2022, Vol. 37文章信息
- 刘建波, 李白羽, 柯善保, 李军涛
- Liu Jianbo, Li Baiyu, Ke Shanbao, Li Juntao
- 基于Wnt通路虎杖苷对乳腺癌细胞放疗增敏的作用机制研究
- Study on mechanism of polydatin for radiosensitization of breast cancer cells based on Wnt pathway
- 实用肿瘤杂志, 2022, 37(2): 117-123
- Journal of Practical Oncology, 2022, 37(2): 117-123
基金项目
- 河南省医学科技攻关计划项目(201702250)
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通信作者
- 刘建波，E-mail：mcf_7ser@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2021-03-12
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乳腺癌具有发病率高、侵袭性强和早期即可发生远处转移等特点，严重危害女性生活质量和生命健康。目前临床上主要通过手术切除辅以放疗及化疗等手段治疗乳腺癌，可提高患者生活质量及远期生存。放疗是乳腺癌的重要治疗手段之一，但由于个体及肿瘤细胞对放射线的敏感性存在差异，部分患者产生放疗抵抗性，导致疗效不佳[1]。因此，增加肿瘤细胞放疗敏感性，对于提高患者生存率具有重要意义。中药在癌症的辅助治疗中发挥重要作用，多种中药提取物与放疗结合可抑制肿瘤细胞增殖，提高放疗敏感性[2-3]。虎杖苷(polydatin，PD)是中药虎杖干燥根中分离的一种芪类化合物，在抗血栓、降血脂和抗脂质过氧化等方面发挥作用。既往研究显示，PD可诱导骨肉瘤细胞和肝癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[4-5]。另外，PD可协同2-脱氧-d-葡萄糖促进乳腺癌细胞凋亡[6]。目前，PD是否可增加乳腺癌细胞的放疗敏感性尚不明确。本研究采用PD干预乳腺癌细胞，观察PD对细胞的放疗增敏作用及可能作用机制，旨在为乳腺癌治疗提供新的治疗方法及实验依据。
1 材料与方法 1.1 细胞株人乳腺癌MCF-7细胞株购自中国科学院上海细胞库。
1.2 药物、主要试剂和仪器PD(> 98%)购自成都瑞芬思生物科技有限公司。Wnt激动剂LiCl购自美国Sigma公司。兔抗人β-catenin单抗、细胞周期素D1(cyclin D1)单抗、B细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2，Bcl-2)单抗、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)单抗及辣根过氧化物酶标记的IgG购自美国Abcam公司。FACSCaliburTM流式细胞仪系统购自美国BD公司。直线加速器购自美国瓦里安医疗系统公司。DYCP-31DN电泳仪购自北京六一仪器厂。
1.3 细胞培养MCF-7细胞37℃水浴复苏，接种于含10%胎牛血清、100 U/mL青霉素及100 μg/mL链霉素的DMEM培养液中，置入5% CO2培养箱中37℃恒温培养，每2~3天传代1次，选取对数增殖期细胞进行后续实验。
1.4 MTT法检测不同浓度PD对细胞增殖的影响取对数增殖期MCF-7细胞，PBS清洗，0.25%胰蛋白酶消化，以1×105个/mL密度接种于96孔板，培养液中分别加入不同浓度PD(5、10、20、40和80 μmol/L)，每个浓度设置5个复孔，另设无PD的空白组，分别培养24、48和72 h后，每孔加入10 μL 5% MTT溶液，继续培养4 h后，每孔加入150 μL DMSO，振荡混匀，酶标仪在450 nm波长处测定各组细胞吸光度(absorbance，A)值。计算细胞增殖抑制率，增殖抑制率=(1-PD组A值/空白组A值)×100%。计算PD的20%抑制浓度(20% inhibitory concentration，IC20)，选取细胞增殖抑制率接近IC20的PD浓度进行后续实验。
1.5 克隆形成实验检测细胞放疗敏感性取对数增殖期MCF-7细胞，调整细胞浓度为1×105个/mL，接种于6孔板，培养液中加入1.4筛选的PD浓度(20 μmol/L)，设为药物组，分别给予不同剂量(0、2、4、6和8 Gy)6 MV-X放射线照射细胞，照射源为直线加速器，照射野为10 cm×10 cm，源皮距100 cm，剂量率为2 Gy/min，另设空白组不照射。每组设置5个复孔。继续培养2周，PBS清洗，甲醇固定15 min，Giemsa染色30 min，干燥后，光学显微镜下观察细胞克隆数(> 50个为1个克隆)，计算细胞克隆形成率(plating efficiency，PE; PE=克隆数/接种数×100%)和细胞存活分数(survival fraction，SF; SF=克隆数/同条件下接种数×PE)。应用GraphPad Prism软件，单击多靶模型拟合细胞存活曲线，根据平均致死剂量(mean lethal dose，D0)和准阈剂量(quasi-threshold，Dq)，计算放射增敏比(sensitization enhancement ratio，SER; SERD0=空白组D0/药物组D0; SERDq=空白组Dq/药物组Dq)。
1.6 细胞分组及干预根据1.4筛选PD浓度(20 μmol/L)及1.5筛选的放射线剂量(2 Gy)，将细胞随机分为对照组、放疗组、LiCl组、PD组和PD+LiCl组。对照组细胞常规培养。放疗组给予2 Gy的放射线照射后常规培养。LiCl组给予2 Gy的放射线照射后，培养液中加入200 μmol/L LiCl。PD组给予2 Gy的放射线照射后，培养液中加入20 μmol/L PD。PD+LiCl组给予2 Gy的放射线照射后，培养液中加入20 μmol/L PD，30 min后加入200 μmol/L LiCl。各组细胞继续培养48 h。
1.7 流式细胞术检测细胞凋亡率收集各组细胞，PBS清洗，胰酶消化，加入500 μL结合缓冲液重悬细胞，加入5 μL Annexin V-FITC 4℃条件下避光孵育15 min，加入5 μL PI染色液染色5 min，流式细胞仪检测细胞凋亡情况，比较各组细胞凋亡率，凋亡率=凋亡细胞数/细胞总数×100%。每组设置5个复孔。
1.8 流式细胞术检测细胞周期变化收集各组细胞，PBS清洗，1 000 r/min离心5 min，弃上清，加入500 μL预冷乙醇固定2 h，PBS清晰，200目筛网过滤，再次离心收集细胞，加入100 μL RNase A，37℃孵育30 min，加入400 μL PI染色液，4℃避光染色60 min，流式细胞仪检测各组细胞周期变化情况。
1.9 Western blot法检测细胞中β-catenin、cyclinD1、Bax和Bcl-2蛋白表达收集各组细胞，PBS清洗，加入RIPA冰上裂解，12 000 r/min离心15 min，收集上清，采用BCA法进行蛋白定量，加入上样缓冲液100℃水浴加热变性蛋白，制胶，进行SDS-PAGE凝胶电泳，之后转至PVDF膜，加入5%脱脂奶粉室温封闭2 h，加入β-catenin(1∶500)、cyclinD1(1∶500)、Bax(1∶500)、Bcl-2(1∶500)和β-actin(1∶800)一抗，4℃摇床孵育过夜，TBST洗膜，加入辣根过氧化物酶标记的二抗(1∶2 000)室温摇床孵育1 h，TBST洗膜，加入ECL发光液显影，使用Image J软件分析，以目的蛋白灰度值/内参灰度值表示目的蛋白相对表达水平。
1.10 统计学分析采用SPSS 24.0统计学软件作数据分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多样本比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 不同浓度PD对细胞增殖的影响MCF-7细胞不同浓度PD处理后培养24、48和72 h，细胞增殖抑制率随PD浓度增高而增加，呈浓度依赖性(均P < 0.05，表 1)。同一浓度PD干预48和72 h后细胞增殖抑制率均大于24 h增殖抑制率(均P < 0.05)。同一浓度PD干预72 h后细胞增殖抑制率与干预48 h比较，差异均无统计学意义(均P > 0.05)。PD对MCF-7细胞的IC20为19.35 μg/mL，后续实验选取接近IC20的PD浓度20 μmol/L，培养48 h。
| PD浓度(μmol/L) | 24 h | 48 h | 72 h |
| 5 | 3.23±1.05 | 7.05±1.21○ | 7.42±1.32○ |
| 10 | 7.13±1.09* | 12.25±1.28*○ | 12.98±1.48*○ |
| 20 | 10.57±1.51*# | 20.97±2.19*#○ | 21.45±1.85*#○ |
| 40 | 15.26±1.92*#△ | 29.52±2.24*#△○ | 31.13±2.13*#△○ |
| 80 | 21.84±2.08*#△▽ | 36.25±2.16*#△▽○ | 37.49±2.27*#△▽○ |
| F值 | 103.981 | 204.794 | 226.418 |
| P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
| 注 *与5 μmol/L比较，P < 0.05;#与10 μmol/L比较，P < 0.05;△与20 μmol/L比较，P < 0.05;▽与40 μmol/L比较，P < 0.05;○与培养24 h后比较，P < 0.05;PD：虎杖苷(polydatin) | |||
以PD浓度20 μmol/L作用48 h作为干预剂量，随着放射剂量增加，空白组与药物组细胞PE逐渐降低，药物组较空白组PE均降低(均P < 0.05，表 2)。SERD0和SERDq分别为1.30和1.81。照射剂量为2 Gy时，MCF-7细胞SF为0.48，接近0.5，后续研究选用放射线剂量为2 Gy(表 3，图 1)。
| 组别 | 0 Gy | 2 Gy | 4 Gy | 6 Gy | 8 Gy |
| 空白组 | 100.00±0.00 | 78.10±2.15* | 38.73±2.06*# | 14.83±1.35*#△ | 5.78±0.56*#△▽ |
| 药物组 | 100.00±0.00 | 69.28±3.23* | 28.28±1.76*# | 10.95±1.28*#△ | 3.87±0.37*#△▽ |
| t值 | - | 5.083 | 8.624 | 4.664 | 6.363 |
| P值 | - | 0.001 | < 0.01 | 0.002 | < 0.01 |
| 注 *与0 Gy比较，P < 0.05;#与2 Gy比较，P < 0.05;△与4 Gy比较，P < 0.05;▽与6 Gy比较，P < 0.05;PE：细胞克隆形成率(plating efficiency) | |||||
| 组别 | D0(Gy) | Dq(Gy) | SERD0 | SERDq |
| 空白组 | 2.31 | 2.59 | - | - |
| 药物组 | 1.78 | 1.43 | 1.30 | 1.81 |
| 注 D0：平均致死剂量(mean lethal dose); Dq：准阈剂量(quasi-threshold); SER：放射增敏比(sensitization enhancement ratio) | ||||
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| 注 SF：细胞存活分数(survival fraction) 图 1 不同剂量放射线照射后空白组和药物组细胞存活分数曲线 Fig.1 Cell survival fraction curve after different doses of radiation in the PD-treated group and control group |
细胞凋亡率各组间比较，差异具有统计学意义(P < 0.01，表 4，图 2)。与对照组比较，放疗组细胞凋亡率升高(P < 0.05)。与放疗组比较，LiCl组细胞凋亡率降低，PD组细胞凋亡升高(均P < 0.05)。PD+LiCl组细胞凋亡率高于LiCl组，低于PD组(均P < 0.05)。
| 组别 | 细胞凋亡率 |
| 对照组 | 3.21±1.12 |
| 放疗组 | 22.54±2.18* |
| LiCl组 | 13.18±1.85# |
| PD组 | 49.14±2.46# |
| PD+LiCl组 | 31.46±2.37 |
| F值 | 367.057 |
| P值 | < 0.01 |
| 注 *与对照组比较，P < 0.05;#与放疗组和PD+LiCl组比较，均P < 0.05;PD：虎杖苷(polydatin) | |
|
| 注 PD：虎杖苷(polydatin) 图 2 对照组、放疗组、LiCl组、PD组和PD+LiCl组流式细胞术检测细胞凋亡结果 Fig.2 Cell apoptosis detected by flow cytometry in the control group, radiotherapy group, LiCl group, PD group and PD+LiCl group |
G0/G1期和G2/M期细胞比例各组间比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.01，表 5，图 3)。与对照组比较，放疗组G0/G1期细胞比例降低，G2/M期细胞比例升高(均P < 0.05)。与放疗组比较，LiCl组G0/G1期细胞比例升高，G2/M期细胞比例降低; PD组G0/G1期细胞比例降低，G2/M期细胞比例升高(均P < 0.05)。PD+LiCl组G0/G1期细胞比例低于LiCl组，G2/M期细胞比例高于LiCl组，G0/G1期细胞比例高于PD组，G2/M期细胞比例低于PD组(均P < 0.05)。
| 组别 | G0/G1期 | S期 | G2/M期 |
| 对照组 | 65.32±2.26 | 23.16±1.38 | 11.52±1.02 |
| 放疗组 | 56.77±2.13* | 24.07±1.28 | 19.16±1.13* |
| LiCl组 | 60.66±2.31# | 24.02±1.46 | 15.32±1.08# |
| PD组 | 47.35±2.01# | 22.98±1.51 | 29.67±1.23# |
| PD+LiCl组 | 52.53±2.27 | 24.35±1.57 | 23.12±1.18 |
| F值 | 50.326 | 0.882 | 193.173 |
| P值 | < 0.01 | 0.492 | < 0.01 |
| 注 *与对照组比较，P < 0.05;#与放疗组和PD+LiCl组比较，均P < 0.05;PD：虎杖苷(polydatin) | |||
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| 注 PD：虎杖苷(polydatin) 图 3 对照组、放疗组、LiCl组、PD组和PD+LiCl组流式细胞术检测细胞周期变化情况 Fig.3 Cell cycle changes detected by flow cytometry in the control group, radiotherapy group, LiCl group, PD group and PD+LiCl group |
细胞中β-catenin、cyclinD1、Bcl-2和Bax蛋白相对表达量组间比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.01，表 6，图 4)。与对照组比较，放疗组β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白相对表达量均降低，Bax蛋白相对表达量升高(均P < 0.05)。与放疗组比较，LiCl组β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白相对表达量均升高，Bax蛋白相对表达量降低，PD组β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白相对表达量均降低，Bax蛋白相对表达量升高(均P < 0.05)。PD+LiCl组β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白相对表达量均低于LiCl组且高于PD组，Bax蛋白相对表达量高于LiCl组且低于PD组(均P < 0.05)。
| 组别 | β-catenin | cyclinD1 | Bcl-2 | Bax |
| 对照组 | 1.12±0.11 | 1.09±0.10 | 1.06±0.10 | 0.21±0.05 |
| 放疗组 | 0.71±0.08* | 0.69±0.07* | 0.70±0.08* | 0.85±0.09* |
| LiCl组 | 0.86±0.09# | 0.83±0.09# | 0.84±0.09# | 0.42±0.07# |
| PD组 | 0.35±0.06# | 0.31±0.05# | 0.33±0.05# | 1.07±0.11# |
| PD+LiCl组 | 0.59±0.06 | 0.56±0.07 | 0.58±0.07 | 0.71±0.08 |
| F值 | 61.635 | 70.049 | 58.871 | 85.750 |
| P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
| 注 *与对照组比较，P < 0.05;#与放疗组和PD+LiCl组比较，均P < 0.05;PD：虎杖苷(polydatin) | ||||
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| 注 PD：虎杖苷(polydatin); Bax：B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白(B cell lymphoma-2 associated X protein); Bcl-2：B细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2) 图 4 Western blot法检测对照组、放疗组、LiCl组、PD组和PD+LiCl组细胞中β-catenin、cyclinD1、Bcl-2和Bax蛋白表达情况 Fig.4 β-catenin, cyclinD1, Bcl-2 and Bax protein expression detected by Western blot in the control group, radiotherapy group, LiCl group, PD group and PD+LiCl group |
放疗是乳腺癌重要治疗手段之一。放射线产生的电离辐射可诱导肿瘤细胞DNA链断裂，影响DNA修复和转录、细胞周期调控以及细胞凋亡等一系列生物学进程，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用[7]。局部晚期乳腺癌患者放疗后可提高无瘤生存期和总生存期，降低局部复发率[8]。但在长期治疗过程中患者会出现放疗抵抗，增加放射敏感性是提高疗效的有效办法之一。肿瘤细胞的放射敏感性与其修复DNA损伤能力有关，放射增敏剂可增加放射敏感性，抑制肿瘤细胞损伤修复，提高治疗效果，并能减少正常组织损伤[9]。鉴于PD的抗肿瘤作用，本研究探讨PD对放疗后乳腺癌MCF-7细胞行为学的调控，观察其放疗增敏作用，并分析其可能作用机制。
本研究采用PD处理MCF-7细胞显示，不同浓度PD均可抑制细胞增殖，提示PD对MCF-7细胞具有增殖抑制作用，与PD在鼻咽癌细胞中的作用一致[10]。研究表明，PD可降低大肠癌荷瘤小鼠肿瘤体积; 体外实验结果显示，PD结合放射线干预可抑制大肠癌细胞增殖，诱导细胞凋亡[11]。本研究在使用不同剂量放射线干预后，随着剂量增加，细胞PE下降，证实放射线可有效抑制MCF-7细胞生长; 联合使用PD后，细胞PE更低，SERD0和SERDq分别为1.30和1.81，提示PD对乳腺癌细胞具有放疗增敏作用。
细胞凋亡在乳腺癌发生和发展过程中具有重要意义，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其发生凋亡是药物发挥抗肿瘤作用的重要机制之一[12]。电离辐射损伤肿瘤细胞DNA后，细胞周期检测位点激活，可发生细胞周期阻滞，进行损伤修复，细胞G2/M期是细胞对辐射最敏感的时期，放疗增敏与G2/M期阻滞有关[13-14]。本研究采用放射线及PD干预MCF-7细胞显示，放疗组细胞凋亡率及G2/M期细胞比例较对照组增加; 在使用PD后，细胞凋亡率及G2/M期细胞比例更多，提示PD可抑制MCF-7细胞增殖，将细胞阻滞在G2/M期，促进其凋亡，具有放疗增敏作用。
Wnt/β-catenin信号通路是肿瘤常见失调途径之一。经典β-catenin依赖性Wnt传导途径在多种肿瘤发生和发展过程中被激活。该途径异常激活与肿瘤细胞侵袭行为以及肿瘤细胞抗性有关。基于Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤发生和发展过程中的重要作用，本研究在放射线干预的基础上，采用Wnt/β-catenin信号通路特异性激活剂LiCl进行处理显示，细胞凋亡率和G2/M期细胞比例较放疗组降低，提示LiCl激活Wnt/β-catenin信号通路，减少MCF-7细胞凋亡，促进细胞分裂。本研究在使用PD处理细胞的同时加入LiCl显示，PD+LiCl组细胞凋亡率和G2/M期细胞比例较PD组降低，提示LiCl激活Wnt/β-catenin信号通路后，PD对MCF-7细胞的抑制作用减弱。
Wnt配体与受体结合，抑制β-catenin降解，继而进入细胞核，结合转录因子的T细胞因子家族成员，促进下游cyclinD1等表达，发挥促癌作用[15-16]。β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路关键分子。β-catenin积累的大肠癌细胞具有更高的放化疗抗性[17]。另有研究显示，子宫颈鳞状细胞癌中β-catenin表达与放射抗性有关，影响患者预后生存[18]。以上研究均表明，Wnt/β-catenin与肿瘤细胞放射抗性密切相关，抑制该通路激活可作为治疗肿瘤放疗抵抗的新靶点。Bcl-2和Bax均为细胞凋亡相关基因，二者通过形成同源/异源二聚体调节细胞凋亡。本研究显示，与对照组比较，放疗组β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白表达下降，Bax蛋白表达升高，联合使用PD后，上述指标变化更显著，推测PD对MCF-7细胞的放疗增敏作用可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路有关。为进一步验证PD与Wnt/β-catenin信号通路的关系，本研究在放疗后使用PD的基础上同时使用Wnt激动剂LiCl干预细胞。结果显示，β-catenin、cyclinD1和Bcl-2蛋白表达较PD组升高，Bax蛋白表达下降，同时细胞凋亡率及G2/M期细胞比例降低，证实PD可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，提高细胞放疗敏感性。
综上所述，PD可将MCF-7细胞阻滞在G2/M期，促进细胞凋亡，提高放疗敏感性，可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路有关，为临床治疗乳腺癌提供新的治疗靶点和理论依据。
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