肉瘤样癌是一种分化极差的高度侵袭性肿瘤，世界范围内很少见，兼有上皮肿瘤和间叶肿瘤的特征，在皮肤、甲状腺、乳腺、骨和肺等多种器官均可发生。肺肉瘤样癌好发于老年男性及重度吸烟患者，易发生转移，预后较差^[1]。约70%的患者在就诊时即为局部晚期或已发生了远处转移，常见的转移部位是肺、骨、肾上腺、胸膜和脑^[2]。最近，一项Ⅱ期临床研究发现，细胞程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）抗体用于肉瘤样癌患者（≥2线全身治疗）能提高疾病应答率和延长患者总生存期（overall survival，OS）^[3]。笔者回顾性分析2019年6月浙江大学医学院附属第二医院收治的1例肺肉瘤样癌患者的临床资料，并结合文献复习，报道如下。

1 病例资料

患者男性，81岁，因体检行胸部CT检查发现右肺上叶一大小约3.3 cm×4.0 cm占位性病变于2019年6月收入浙江大学医学院附属第二医院。患者吸烟50余年，每年20支，2年前已戒烟，饮酒50余年，每次饮用白酒300 mL，未戒酒。既往原发性高血压病史30余年，长期口服尼群地平片10 mg 1次/d，平素血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。既往慢性支气管肺炎，T12椎体压缩性骨折。患者因7年前脑梗死导致进食偶有呛咳以及肢体活动和言语不利，后逐渐出现痴呆，偶有大小便不知和外出不知回家等。

入院查体：生命体征平稳，一般健康状态（performance status，PS）评分2分。实验室检查：肿瘤标志物无殊，血红蛋白120 g/L（131~172 g/L），碱性磷酸酶127 U/L。2019年6月20日全身PET/CT显像提示：右上肺肿块，右下肺多发结节，糖代谢异常增高（SUV_max为20.43），考虑为右上肺癌伴右下肺内多发转移可能。胸部增强CT检查提示：右上肺癌伴右下肺内转移，其中右肺上叶肿块大小46 mm×38 mm，右肺下叶多发结节径约9~13 mm（图 1A）。头颅MRI检查提示：两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁、基底节区和脑干多发缺血腔隙灶。完善相关检查后患者于2019年6月22日局麻下行右上肺肿块粗针穿刺活检。活检肿物病理检查报告提示：穿刺组织内见多量凝固性坏死及退变组织，并可见显著异型细胞，部分梭形，部分多形态，结合免疫组织化学染色符合低分化非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），考虑为肉瘤样癌（图 2）。免疫组织化学检查结果提示：CK（AE1/AE3）+，CK7个别+，CK5/6-，CK8+，CK34BE12-，CAM5.2+，EMA个别+，p63-，p40-，TTF-1个别弱+，NapsinA-，Vimentin+，CD31-，CD34-，Desmin-，S-100-，SMA-，MyoD1-，ALK-noneLung-，CD21-，Ki-67 60%，Inhibin a-，Melan-A-（图 3）。病理切片经加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California，Los Angeles，UCLA）远程病理会诊报告为：未分化恶性肿瘤，倾向于肉瘤样癌。为了进一步确定治疗方案，该患者加做了免疫组织化学检查，结果提示：程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）（22C3）肿瘤组织坏死明显，肿瘤细胞表达较弱，约60%。组织和血液标本第二代测序（next-generation sequencing，NGS）检测结果显示：组织中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）等基因均野生型，未检测到间质上皮转换因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和v-kit Hardy-Zuckerman4猫科肉瘤病毒致癌基因同源物（v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog，KIT）等突变；循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测未发现靶向治疗敏感突变；血液肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）为13.29 Muts/MB, 为高TMB状态。该NGS检测包括了体细胞基因变异检测、免疫疗效正相关基因、免疫疗效负相关基因、免疫超进展相关基因、TMB、单核苷酸多态性位点检测和遗传易感基因检测等内容。

综合考虑患者年龄、体力状态、病理类型和分子检测结果，患者于2019年7月15日开始行小剂量紫杉醇（白蛋白结合型；100 mg，d1，d8）+信迪利单抗（200 mg，d1）化疗，21 d为1个周期，至2019年11月共完成5个周期。之后停用紫杉醇（白蛋白结合型）化疗，每3周1次进行信迪利单抗200 mg单药维持治疗。治疗期间定期复查胸部CT，肿瘤缩小明显，内部形成明显空洞（图 1B~1C）。维持治疗期间，该患者仅接受信迪利单抗单药治疗1次便自行停止治疗。总体疗效评估为接近完全缓解（complete response，CR；图 1D）。该患者的第1个周期治疗在浙江大学医学院附属第二医院进行，化疗后反应不明显，稍有恶心，无呕吐、腹泻和腹痛等不适。第2~5个周期及信迪利单抗维持治疗均在丽水市中心医院按计划实施，治疗期间仅出现脱发、I度神经毒性和I度骨髓抑制不良反应，经对症支持处理后可继续耐受治疗，未出现免疫相关不良反应如免疫相关性肺炎、肝炎、肠炎、皮炎、脑炎和心肌炎等。截至2020年5月，该患者达到10.5个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。2020年5月22日该患者因意外误吸入重症监护室治疗，抗肿瘤治疗遂停止。

2 讨论

肺肉瘤样癌十分罕见。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其定义为一类含有肉瘤或肉瘤样分化成分的NSCLC，发病率占总NSCLC的2%~3%。根据形态学可分为5个亚型：梭形细胞癌、巨细胞癌、多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。仅细胞角蛋白AE1/AE3足够敏感，可以区分癌肉瘤和梭形细胞癌^[4]。几乎所有肺肉瘤样癌均存在血管浸润现象，导致预后不良^[5]。

肺肉瘤样癌的治疗通常与NSCLC相似。对于早期肺肉瘤样癌患者，目前治疗以手术为主^[6]，尚不清楚辅助治疗或新辅助治疗能否改善早期患者的生存率^[7]。对于晚期肺肉瘤样癌患者，目前治疗以全身化疗为主。常用的治疗方案为顺铂+吉西他滨/紫杉醇，可以达到21.9%的客观缓解率（objective response rate，ORR）及14个月的中位OS^[8]。

PD-1抗体对免疫检查点途径的阻断在涉及多种肿瘤类型（包括NSCLC）的多项临床试验中均显示可喜的效果^[9-12]。约20%~30%的NSCLC为PD-L1表达阳性^[13-15]。有研究显示，69.2%的肺肉瘤样癌表达PD-L1阳性，远高于NSCLC^[13]。多项临床研究表明，肺肉瘤样癌中PD-L1高表达可能是免疫治疗效果好的基础^[16-17]。除了PD-L1外，TMB也被认为是免疫抑制剂疗效的预测因子之一。有学者对32例中国肺肉瘤样癌患者进行基因检测发现，约40.6%的患者为TMB高表达患者^[18]。因此，PD-L1高表达或TMB高的肺肉瘤样癌患者可以尝试PD-L1/PD-1抗体免疫治疗。

现有临床研究数据表明，铂类化疗或帕博利珠单抗单药治疗（仅适用于PD-1肿瘤比例评分≥50%的患者）是驱动基因阴性转移性NSCLC的一线治疗方案^[19-20]。KEYNOTE-189研究表明，对于未经治疗且EGFR/ALK野生型的PD-L1阳性转移性非鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗较单独化疗能延长OS（12个月OS率为69.2% vs 49.4%）和PFS（中位PFS为8.8个月vs 4.9个月）^[19]。KEYNOTE-407研究表明，对于未经治疗的PD-L1阳性的转移性鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗较单独化疗能延长中位OS（15.9个月vs 11.3个月）和PFS（中位PFS为6.4个月vs 4.8个月）^[20]。基于上述临床研究，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议，对于没有靶向突变的PD-L1阳性NSCLC患者，一线治疗应首选帕博利珠单抗联合化疗^[21]。

信迪利单抗是由中国自主研发的一种高度选择性的完全人源单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），靶向免疫细胞上的PD-1受体，从而干扰PD-1介导的抗肿瘤免疫信号传导^[22]。其亲和力是纳武利尤单抗的50倍和帕博利珠单抗的10倍，受体占位率 > 95%且持久稳定，已被中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于治疗二线及以上全身化疗后复发或难治性的经典型霍奇金淋巴瘤。同时，用于各种实体瘤的临床研究正在相继进行中，包括NSCLC和食管癌等^[23]。目前信迪利单抗治疗NSCLC相关的研究已有两项主要研究结果。一项是Ⅰ期临床研究NCT02937116，结果显示，信迪利单抗联合化疗（吉西他滨+顺铂）用于非鳞状NSCLC患者一线治疗的ORR为64.9%^[24]。另一项Ⅰ期临床研究结果显示，信迪利单抗联合安罗替尼用于驱动基因阴性的晚期NSCLC（鳞癌占54.5%）患者一线治疗的ORR高达77.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到100%^[25]。近日，NMPA已正式批准信迪利单抗用于非鳞状NSCLC的一线治疗。

本例患者为高龄男性，确诊晚期肺肉瘤样癌，合并老年痴呆症及脑梗后遗症，PS评分2分，经免疫组织化学检查和NGS检测发现PD-L1（22C3）表达约60%且血液TMB较高，综合患者本身情况及药物可及性后制定了小剂量紫杉醇（白蛋白结合型）联合信迪利单抗的治疗方案，疗效评价接近CR，随访至今PFS已达10.5个月。PD-1/PD-L1免疫抑制剂所致不良事件前5位依次是疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、红斑和恶心^[26]。该患者仅出现了脱发、Ⅰ度神经毒性和Ⅰ度骨髓抑制，未出现不可耐受的不良反应。由于肺肉瘤样癌较为罕见，且常规治疗效果差，故分析供同行参考借鉴。

综上所述，PD-1抗体联合低剂量化疗可以作为PD-L1阳性肺肉瘤样癌患者的一线治疗选择，特别是对于有多重基础疾病的老年患者。当然，仍需要更大规模的前瞻性随机研究来进行深入探索。