硒是人体必需的微量元素，具有广泛的生物学功能，在抗氧化、抗感染、解毒和增强机体免疫等发面发挥着重要作用^[1]。硒对恶性肿瘤具有良好的预防、治疗和辅助治疗的作用^[2]。补硒可减轻头颈部肿瘤放疗患者吞咽困难和味觉丧失的症状^[3]，对减少放疗后涎腺损害是有效的^[4]。放疗过程中补硒可增强头颈部肿瘤患者的免疫力，增强细胞介导的免疫应答以及细胞毒性效应细胞的增殖和分化^[5]。硒能降低化疗引起的3~4级口腔黏膜炎的发生率以及2~4级口腔黏膜炎的持续时间^[6]。鼻咽癌是我国南方地区较常见的头颈部恶性肿瘤，70%的患者确诊时已属于局部晚期^[7]。适形调强放疗联合铂类为基础的同步放化疗是局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗方案^[8]。大宗病例的meta分析及本院的临床经验均证实，同步放化疗在生存率方面的优势，但同步放化疗带来的不良反应也明显增加^[9]。口腔黏膜炎是鼻咽癌患者同步放化疗期间常见的不良反应，常伴有口干、疼痛、味觉障碍、吞咽困难和营养不良等症状，严重影响患者的生活质量、治疗耐受性和治疗效果。因此，对鼻咽癌患者同步放化疗引起口腔黏膜炎的早期干预显得至关重要。目前涉及口腔黏膜炎防治的报道较多，但是缺乏统一的治疗标准^[10]。康复新液是从美洲大蠊中提取的纯中药制剂。近年来，很多学者将康复新液用于预防和治疗口腔黏膜炎，取得一定效果^[11]。硒酵母防治鼻咽癌同步放化疗所致口腔黏膜炎的前瞻性临床研究，国内外未见报道。本研究旨在探讨硒酵母联合康复新液防治鼻咽癌同步放化疗所致口腔黏膜炎的价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2017年10月至2018年10月在湖南师范大学第二附属医院肿瘤科住院的初治鼻咽癌患者60例，均为鼻咽部鳞癌，治疗前口腔黏膜完好，无口干和疼痛等不适，均签署知情同意书。将60例患者按随机数字表法分为硒酵母组和常规治疗组各30例。硒酵母组男性16例，女性14例；年龄38~68岁，（55.3±10.4）岁；临床分期Ⅱ期8例，Ⅲ期16例，ⅣA期6例。常规治疗组男性17例，女性13例；年龄37~70岁，（52.3±10.5）岁；临床分期Ⅱ期8例，Ⅲ期15例，ⅣA期7例。两组患者的性别、年龄和临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。该研究已通过医院伦理委员会的审批。

纳入标准：（1）确诊的鼻咽癌初诊患者；（2）鼻咽癌2008分期^[12]为Ⅱ期(T1~2N1a~1bM0)、Ⅲ期和ⅣA期；（3）卡氏行为状态（Karnofsky performance status, KPS）评分≥70分；（4）血常规和肝、肾功能正常，无合并严重内科疾病；（5）年龄18~70岁。排除标准：（1）患者伴有严重不可控制的感染；（2）严重的心、肝或肾功能损害者；（3）患有严重的内科疾病（如高血压和糖尿病等）不能耐受化疗者；（4）患者依从性差；（5）怀孕或合并其他未治愈肿瘤患者。

1.2 治疗方法 1.2.1 同步放化疗

两组患者均采用适形调强放疗联合铂类同步化疗，放疗肿瘤靶区命名与勾画参照2010专家共识执行^[13]。处方剂量：肿瘤靶区70.4 Gy/32 F，颈部淋巴结靶区70.4 Gy/32 F，高危区64 Gy/32 F，中危区57.6 Gy/32 F。放疗同步顺铂100 mg/m²，d1，化疗同时进行止吐、护胃、保肝、水化和营养支持等处理，每3周为1个化疗周期，完成2个周期^[14]。4级口腔黏膜炎时停止放化疗，予以抗感染等对症处理，好转后继续治疗。

1.2.2 常规治疗组

从同步放化疗第1天开始，含服康复新液，3次/d（早、中和晚餐后），先用清水漱口清洁口腔，再用鼓颊和吮吸交替方式含漱康复新液10 mL，3 min后缓慢吞服，直到同步放化疗治疗结束。

1.2.3 硒酵母组

从同步放化疗第1天开始，在常规治疗基础上，口服硒酵母片200 μg，1次/d，直到同步放化疗治疗结束。

1.3 观察指标

观察硒酵母组和常规治疗组防治口腔黏膜炎的疗效，采用口腔实验室检查，主要观察指标为口腔黏膜炎出现时间、各级口腔黏膜炎发生率、疼痛程度和疼痛缓解时间。

观察硒酵母组和常规治疗组鼻咽癌患者同步放化疗的近期疗效，采用头颈部MRI检查，主要观察指标为肿块大小。

1.4 口腔黏膜炎反应评定标准

按照美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射损伤分级标准^[15]，口腔黏膜损伤分为5级：0级为口腔黏膜无变化；1级为口腔黏膜红斑，可有轻度疼痛，无需止痛药；2级为口腔黏膜片状黏膜炎、有炎性血性分泌物或有中度疼痛，需止痛药；3级为口腔黏膜融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉药；4级为口腔黏膜溃疡、出血和坏死。从放疗第2周开始每天由1名主治医师及主任医师评定，记录最严重的程度。

1.5 疼痛等级评价标准

采用描述性疼痛分级评价标准：0级为无痛；1级为轻度疼痛，有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受影响；2级为中度疼痛，疼痛明显，不能忍受，要求用止痛药，睡眠受干扰；3级为重度疼痛，疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受严重干扰，可伴有自主神经紊乱或被动体位。从放疗第1天开始每天由1名主治医师及主任医师评定，记录最严重的程度。疼痛缓解时间从疼痛程度最严重时开始计算到疼痛程度降1级所需要的时间。

1.6 肿瘤疗效评价标准

采用WHO实体瘤疗效评价标准^[16]：完全缓解(complete remission, CR)为肿块完全消失，时间持续≥4周；部分缓解（partial remission, PR）为肿块缩小≥50%，时间维持≥4周；疾病进展（progressive disease, PD）为≥1个病变增大≥25%，或出现新的病变；疾病稳定（stable disease, SD）为肿块缩小 < 50%，或增大≤25%，时间维持≥4周。近期有效率＝（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.7 统计学分析

采用SPSS19.0统计学软件分析数据。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验，等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 口腔黏膜炎发生情况

硒酵母组口腔黏膜炎出现时间晚于常规治疗组，差异具有统计学意义[（13.1±3.2）d vs（11.7±3.1）d，t=1.721，P=0.045）。硒酵母组≤2级口腔黏膜炎发生率高于常规治疗组，≥3级口腔黏膜炎发生率低于常规治疗组。硒酵母组口腔黏膜炎总体严重程度低于常规治疗组，差异具有统计学意义（P=0.048，表 1）。

2.2 疼痛情况

治疗期间硒酵母组疼痛程度≤1级发生率高于常规治疗组，≥2级疼痛程度发生率低于常规治疗组。硒酵母组口腔黏膜损伤引起的总体疼痛程度低于常规治疗组，差异具有统计学意义（P=0.041，表 2）。硒酵母组疼痛缓解时间短于常规治疗组，差异具有统计学意义[（8.4±3.9）d vs（10.3±4.3）d，t=1.793，P=0.039]。

2.3 鼻咽癌同步放化疗近期疗效

同步放化疗结束后3个月行头颈部MRI检查评价近期疗效。硒酵母组中CR 20例（66.7%），PR 9例（30.0%），SD 1例（3.3%）。常规治疗组中CR 17例（56.7%），PR 11例（40.0%），SD 2例（6.7%）。两组有效率均为96.7%，硒酵母组与常规治疗组CR率比较，差异无统计学意义（Z=0.831，P=0.406）。

3 讨论

鼻咽癌同步放化疗所致口腔黏膜炎发生机制复杂，可能与以下几个方面有关：（1）同步放化疗直接破坏口腔黏膜细胞的DNA；（2）体内活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）生成增多，脂质过氧化作用增强，间接破坏口腔黏膜细胞的DNA；（3）涎腺破坏，口腔菌群失调；（4）核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号转导增强，促炎因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等产生增多；（5）同步放化疗后中性粒细胞减少和机体免疫力下降等^[17]。本研究结果显示，硒酵母联合康复新液防治鼻咽癌同步放化疗所致口腔黏膜炎较单用康复新液疗效更佳。

谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）是人体内重要的抗氧化酶之一。硒通过调节GSH-Px的活性，清除体内的ROS，减轻ROS对正常细胞的损伤，抑制氧化应激^[18]。补硒可提高GSH-Px的活性，还能提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶等酶类以及谷胱甘肽、维生素C和维生素E等非酶类的抗氧化活性，对保护正常细胞抗氧化应激有很大的作用^[19]。硒对体外培养的人鼻咽癌细胞有放射防护作用^[20]。硒能延缓小鼠放射性口腔黏膜炎的发生时间^[21]。本研究显示，硒酵母组口腔黏膜炎出现时间晚于常规治疗组，表明硒酵母联合康复新液较单用康复新液对鼻咽癌同步放化疗引起的口腔黏膜炎有一定的防护作用，能延缓口腔黏膜炎的发生。

研究发现，鼻咽癌患者口腔黏膜炎的严重程度与白细胞计数下降相关；白细胞计数下降是促进口腔黏膜炎发生和发展的危险因素之一^[22]。补硒能减轻同步放化疗后骨髓抑制的不良反应^[23]。鼻咽癌患者同步放化疗期间补硒有利于降低口腔黏膜炎的严重程度。本研究中，硒酵母组≤2级口腔黏膜炎的发生率高于常规治疗组，≥3级口腔黏膜炎的发生率低于常规治疗组，表明硒酵母联合康复新液较单用康复新液能减轻口腔黏膜炎的严重程度，对口腔黏膜炎有进一步的防治作用，能提高患者治疗的耐受性，该结论与既往研究结论类似^[6]。

在炎性反应中，NF-κB和MAPK是重要的转录因子，其活化常伴随促炎因子如TNF-α和IL-6的产生增多，硒通过下调NF-κB和MAPK等信号转导途径抑制炎性反应^[24]。

本研究结果显示，硒酵母组疼痛程度低于常规治疗组，可能与硒减轻炎性反应和降低口腔黏膜炎严重程度有关，提示硒酵母联合康复新液较单用康复新液能减轻患者痛苦，提高生活质量。

研究表明，血清乏氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）增高可加速组织的炎性损伤，促进黏膜炎性反应的发展^[25]。硒能下调VEGF与HIF-1α的表达^[26]。本研究显示，硒酵母组口腔黏膜炎疼痛持续时间短于常规治疗组，提示硒能改善口腔黏膜组织的乏氧状态，减轻炎性水肿，促进黏膜组织的修复再生，降低口腔黏膜炎的严重程度，从而降低口腔黏膜炎的疼痛持续时间，该结论与相关研究结论类似^[6]。

硒的生物效应存在两面性，硒在低浓度范围内的生物效应表现为抗氧化和提高免疫力，在高浓度范围内的生物效应表现为促氧化和细胞毒性作用^[27]。多数硒减轻放化疗毒性的临床试验硒选择的剂量是200~500 μg/d^[28]。中国营养学会制定的成人膳食硒推荐摄入量和可耐受最高摄入量分别为60 μg/d和400 μg/d^[29]。本研究主要探讨硒的抗氧化和提高免疫力的作用，故硒的剂量选择200 μg/d。硒分为无机硒和有机硒，与无机硒比较，有机硒具有高效低毒的优点，硒酵母属于有机硒，在临床应用较广泛^[30]，故本研究选择硒酵母安全性更高。

本研究两组患者同步放化疗后3个月近期有效率均为96.7%，该有效率与研究报道的疗效相似^[7]。硒酵母组CR率有高于常规治疗组的趋势，但差异无统计学意义（P>0.05），提示硒酵母200 μg/d对鼻咽癌患者同步放化疗的近期疗效无明显影响。

综上所述，硒酵母联合康复新液对鼻咽癌患者同步放化疗所致的口腔黏膜炎有一定的防治作用，能减轻患者的痛苦和提高患者治疗的耐受性及生活质量，不影响患者放化疗的近期疗效，有临床辅助治疗价值。本研究样本量较少，期待能有多中心大样本量前瞻性随机临床试验的结果。