肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)约占肺癌总数的80%, 恶性程度高, 预后较差^[1]。尽管近几年来在肺癌的诊断及治疗方面取得显著进步, 但是肺癌患者术后生存情况仍然不容乐观。我国城市地区肺癌的发病率及死亡率较前有所上升, 而农村地区肺癌死亡率高于城市地区, 肺癌发病率和死亡率均随着年龄的增加而增加^[2]。肺癌患者预后不良, 与其年龄、临床分期、病理类型、淋巴结转移以及术前、术后辅助治疗等具有密切关系。因此, 发现有效的预后指标以指导临床治疗和术后随访显得格外重要。近年来有研究表明, 以炎性反应为基础的格拉斯哥预后评分(Glasgow prognostic score, GPS), 包括血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和血清白蛋白(albumin, Alb)浓度2项指标以及术前中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)可能作为肿瘤患者预后评估指标之一^[3-4]。但关于GPS与NLR作为肺癌患者预后的评估指标的研究报道甚少, 且以往相关研究只是单独研究其中1种指标, 结果也存在争议^[5-7]。因此, 本研究通过回顾性分析244例行手术治疗的肺癌患者临床资料, 探讨术前GPS联合NLR在肺癌患者术后预后中的临床意义以及其与临床病理特征的关系。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2010年4月至2014年4月于宁波市第二医院胸外科接受治疗的肺癌患者244例进行回顾性研究。纳入标准:(1)经细胞学或组织学证实为肺癌; (2)未接受过术前辅助放化疗治疗; (3)病理检查支气管切缘均为阴性。排除标准:(1)在围手术期死亡或非因肿瘤死亡; (2)急诊手术患者; (3)术前合并自身免疫性疾病或全身感染; (4)接受过术前辅助治疗。纳入的244例患者中, 男性130例, 女性114例; 年龄34~81岁, (50.1±13.9)岁, 中位年龄57岁。收集资料包括术前肿瘤组织学类型、分化程度、淋巴结转移、术后远处转移和复发等临床资料。

1.2 方法

采集患者接受治疗前1~2周内的外周静脉血, 并根据患者GPS评分联合NLR分为4组: GPS & NLR 0(GPS 0, NLR 0)、GPS & NLR 1(GPS 0, NLR 1; GPS 1, NLR 0)、GPS & NLR 2(GPS 1, NLR 1; GPS 2, NLR 0)和GPS & NLR 3(GPS 2, NLR 1)。GPS评分定义:GPS 0为Alb ≥ 35 g/L且CRP < 10 mg/L; GPS 1为Alb < 35 g/L或CRP ≥ 10 mg/L; GPS 2为Alb < 35 g/L且CRP < 10 mg/L。NLR评分定义: NLR 0为NLR < 2.5;NLR 1为NLR ≥ 2.5。

1.3 随访

术后2年内每3~6个月复查1次; 3~5年每6~12个月复查1次; 5年以后每年复查1次。复查时行胸部CT(平扫或增强)和腹部B型超声(包括肾上腺)检查, 必要时辅以其他检查, 如气管镜、骨扫描、头颅MRI成像和PET-CT检查等。随访截止时间至2018年12月, 随访时间56~102个月, 平均75.2个月, 失访4例。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计数资料采用频数(百分比)表示, 组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。正态分布的计量资料采用t检验, 偏态分布的计量资料采用Wilcoxon秩和检验。采用单因素和Cox多因素模型分析GPS & NLR与患者预后的关系, 采用χ²检验分析GPS & NLR与患者临床病理因素的关系。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床病理资料

244例肺癌患者中, GPS & NLR 0、1、2和3组分别为164、50、23和7例。其中单纯接受手术治疗的患者131例, 接受手术和放化疗的患者113例; 鳞癌34例, 腺癌205例, 小细胞癌5例; TNM Ⅰ期122例, Ⅱ期86例, Ⅲ期27例, Ⅳ期9例; 复发73例, 疾病进展19例。

2.2 不同GPS & NLR评分肺癌患者的临床病理特征比较

肺癌患者GPS & NLR评分在肿瘤TNM分期(P < 0.01)及分化程度(P=0.022)方面比较, 差异均具有统计学意义。GPS & NLR评分较高的患者其肿瘤TNM分期较晚, 分化程度较差。GPS & NLR评分在淋巴结转移、年龄和组织类型方面比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 1)。

2.3 影响肺癌患者无瘤生存期(disease free survival, DFS)的单因素和多因素分析

单因素和多因素分析均表明, 肺癌患者DFS与GPS & NLR、TNM分期、术后辅助治疗和淋巴结转移具有相关性(均P < 0.05), 为影响肺癌患者预后的独立危险因素(表 2)。

2.4 影响肺癌患者总生存期(overall survival, OS)的单因素和多因素分析

单因素和多因素分析均表明, 肺癌患者OS与GPS & NLR、TNM分期和淋巴结转移均具有相关性(均P < 0.05), 为影响肺癌患者预后的独立危险因素(表 3)。

3 讨论

肿瘤患者预后与机体炎性反应和免疫状态密切相关^[8]。炎性反应过程中可以释放许多炎性反应介质, 如白介素-10(interleukin-10, IL-10)和转化生长因子(transforming growth factor-β, TGF-β)等具有抑制机体免疫系统, 破坏淋巴细胞的免疫功能, 从而保护肿瘤细胞逃脱免疫细胞的监视、识别和吞噬^[9]。关于食管癌、胰腺癌、胃癌和小细胞肺癌预后的危险因素的研究证实, 血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)为其预后的独立危险因素^[10-11]。

慢性炎性反应或组织损伤可导致持续性炎性反应, 此过程通过DNA损伤或肿瘤细胞产生的促炎性反应因子促进细胞转化, 从而诱发慢性炎性反应以及肿瘤生长。慢性炎性反应的刺激导致肿瘤释放多种直接促进其自身生长的因子, 从而构成炎性微环境, 有利于肿瘤的发生和发展^[12-13]。GPS与NLR是评估恶性肿瘤患者预后的重要指标, 故治疗前肿瘤患者GPS与NLR可以作为预测肿瘤患者总体生存率和肿瘤相关生存率的一项重要指标^[14-16]。

本研究通过对244例肺癌患者的临床资料进行回顾性分析表明, 肺癌患者预后与其GPS联合NLR评分具有相关性, 具有较高GPS & NLR评分的患者, 其临床病理分期较晚, 肿瘤分化程度较差。肿瘤患者的临床病理分期为预后关键评估指标, 肿瘤的分化程度一定程度上表明肿瘤的恶性程度, 因此, GPS & NLR评分与这2项指标具有相关性。肖春红等^[17]通过对219例直肠癌患者的临床资料进行分析表明, 术前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)水平、糖蛋白抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)水平、CA72-4水平、CRP水平、清蛋白水平、肿瘤分化程度、Dukes分期、TNM分期和GPS与术后死亡有关(均P < 0.05), 进一步多因素Logistic回归分析提示, 术前清蛋白水平、分化程度、TNM分期和GPS是术后死亡的独立危险因素(均P < 0.05)。GPS 2、GPS 1和GPS 0的患者术后5年生存率分别为13.8%、59.9%和88.4%, 3组间比较, 差异具有统计学意义(P < 0.01)。本研究中, 单因素和多因素分析显示, 患者DFS与GPS & NLR、TNM分期、淋巴结转移和术后辅助治疗具有相关性(均P < 0.05), 而与患者年龄、分化程度和组织类型无关(均P>0.05); OS与GPS & NLR、TNM分期和淋巴结转移具有相关性(均P < 0.05), 而与患者年龄、分化程度、组织类型和术后辅助治疗无关(均P>0.05)。本研究不足之处在于:(1)本研究分别以患者接受治疗前的血清Alb浓度、CRP和中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值作为GPS和NLR评分指标, 没有检测患者接受治疗后的血清指标变化情况, 因为这些指标容易受手术以及患者术后接受的辅助治疗等因素影响; (2)本研究为回顾性分析, 证据力度较前瞻性研究低。因此, 以后的研究应该以前瞻性研究为主, 进一步明确治疗前肺癌患者GPS & NLR评分与其预后的关系。更重要的是, 以后的研究在设计时, 应该动态观察患者治疗前和治疗后不同时期患者血清Alb浓度、CRP、中性粒细胞绝对值和淋巴细胞绝对值, 并对患者不同时期GPS & NLR评分进行比较, 以更进一步明确GPS & NLR评分与患者病情变化及预后情况的关系。

综上所述, 本研究表明, GPS & NLR较高评分提示肺癌患者生存率低, 预后不良, 且Cox多因素分析表明, GPS & NLR评分为肺癌患者不良预后的独立危险因素。因此, 接受治疗前GPS & NLR评分或可考虑作为预测肺癌患者预后的1项血液学指标。