结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均较高^[1-2]。结直肠癌分期是基于肿瘤浸润层次、淋巴结转移和远处转移3个方面，但在临床实践中发现，即使分期相同的患者，预后仍不尽相同，推测原因可能与伴有分期指标之外的复发转移高危因素和肿瘤细胞分子表型差异而对放化疗敏感性不同等因素有关。目前有报道显示，脉管瘤栓是结直肠癌术后复发转移的高危因素，而Ⅱ期结直肠癌术后辅助治疗尚存争议^[3-5]。基于此，本研究探讨脉管瘤栓在Ⅱ期结直肠癌中的临床意义，从而为Ⅱ期结直肠癌术后辅助治疗提供思路。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究经辽阳市中心医院及国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会批准同意，所有患者及家属知情并签署同意书。系统性搜集2010年1月1日至2016年12月31日于辽阳市中心医院（242例）和国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院（63例）行手术治疗的305例结直肠癌患者资料。分期采用美国癌症联合会（America Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版分期^[6]。病理阅片由2位高年资病理医师共同完成。

纳入标准：（1）结直肠原发癌；（2）术后病理为Ⅱ期（若为双原发或多原发癌，最高分期为Ⅱ期）；（3）伴有脉管瘤栓（若为双原发或多原发癌，需Ⅱ期病灶伴有脉管瘤栓）；（4）未行术后辅助化疗或放化疗治疗。

排除标准：（1）非根治性切除，如切缘阳性等。（2）结直肠非原发癌，如子宫颈癌侵犯直肠等；（3）接受新辅助化疗或放化疗治疗。

1.2 随访

定义术后第1天为随访开始，术后2年内每3个月复查1次，2~5年每6个月复查1次，5年后每1年复查1次。通过查阅病例资料和电话随访等方式进行，随访截止时间为2019年5月31日。定义从术后第1天至疾病复发时间为无瘤生存期（disease-free survival，DFS），从术后第1天至因结直肠癌死亡时间为总生存期（overall survival，OS）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。正态分布且方差齐性的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。其他计量资料采用中位数表示，并采用Mann-Whiteny U秩和检验。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验；等级资料采用Mann-Whiteny U秩和检验。生存曲线采用Kaplan-Meier法，生存分析采用Log-rank方法检验，采用Cox回归法行多因素分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 脉管瘤栓与临床病理指标的关系

共纳入305例Ⅱ期结直肠癌病例，其中男性131例（43.0%），女性174例（57%）；年龄25~86岁，中位年龄61岁。伴有脉管瘤栓者67例（22.0%）。有无脉管瘤栓在年龄、分化程度、pT分期和有无神经侵犯方面比较，差异均具有统计学意义（均P < 0.05），而在性别、术前癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平、肿瘤大小和肿瘤位置方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 1）。

2.2 影响Ⅱ期结直肠癌预后的单因素分析

有脉管瘤栓组随访时间为（59.3±21.7）个月，无脉管瘤栓组随访时间为（61.3±21.0）个月，差异无统计学意义（t=0.654，P=0.513）。单因素分析发现，脉管瘤栓（P=0.005）、肿瘤 > 4.6 cm（P=0.04）和神经侵犯（P=0.004）为影响Ⅱ期结直肠癌DFS的危险因素；脉管瘤栓（P=0.011）、性别（女性，P=0.047）和神经侵犯（P=0.003）为Ⅱ期结直肠癌OS的危险因素（表 2）。生存分析表明，伴有脉管瘤栓的患者5年预估DFS为80.8%，OS为81.2%，低于无脉管瘤栓患者的90.4%和95.2%，差异均具有统计学意义（均P < 0.05，图 1）。

2.3 影响Ⅱ期结直肠癌预后的多因素分析

将单因素分析中影响Ⅱ期结直肠癌预后的因素行多因素分析。结果表明，脉管瘤栓及神经侵犯均为影响Ⅱ期结直肠癌DFS及OS的独立危险因素（均P < 0.05，表 3）。

3 讨论

虽然放化疗等辅助治疗在一定程度上改善结直肠癌患者的预后^{[5, 7]}，但是对于Ⅱ期结直肠癌术后的辅助治疗，尚无统一共识。目前推荐对伴有高危因素的Ⅱ期结直肠癌患者予以辅助治疗方案，脉管瘤栓为Ⅱ期结直肠癌患者的高危因素之一^[8-9]。

肿瘤细胞或其与白细胞和血小板聚集于黏膜下层的小动脉、小静脉和小淋巴管等脉管结构中称之为脉管瘤栓。结直肠癌脉管瘤栓最早于1938年报道^[10]。本研究所纳入的Ⅱ期结直肠癌中脉管瘤栓发生率为22.0%，与目前所报道的结果类似^[11]。

肿瘤分化程度差，则肿瘤恶性程度高；肿瘤侵袭度大，肿瘤则更容易深处浸润、周围浸润及远处转移。本研究发现，伴有脉管瘤栓者，肿瘤分化程度较低，肿瘤浸润更深，且常伴有神经侵犯。张新校等^[12]研究也发现，脉管瘤栓与肿瘤T分期、肿瘤分化程度和伴有神经侵犯相关（均P < 0.05），且脉管瘤栓与伴有肠梗阻也相关（P < 0.01），分析原因可能与肠腔内高压导致肿瘤内高压^[13]、肠梗阻患者病程较长以及粪便通过梗阻部位对肿瘤反复摩擦导致肿瘤细胞脱落等因素有关。肠壁交感神经伴随肠道小脉管进入肠壁内，分布于血管壁平滑肌及肠壁腺体，推测这种伴随关系及分布特点可能是脉管瘤栓与伴有神经侵犯相关的原因。

肠黏膜下有较多的小血管及淋巴管，随着肿瘤细胞不断浸润，肿瘤细胞侵犯肠壁内或肠壁外的血管及淋巴管，肿瘤细胞便可通过脉管内皮细胞间隙进入脉管，形成脉管瘤栓，进而可能发生淋巴结转移或远处器官的转移。有研究显示，脉管瘤栓与伴有淋巴结转移密切相关（P < 0.01）^[14]。本研究发现，伴有脉管瘤栓患者5年预估DFS及OS均短于不伴有脉管瘤栓者，这与顾向森等^[14]报道的脉管瘤栓影响食管癌预后结果相一致。多因素分析发现，脉管瘤栓为Ⅱ期结直肠癌独立危险因素（P < 0.05），与Huh等^[15]报道结果类似。因此基于此结果，笔者推荐对于伴有脉管瘤栓的Ⅱ期结直肠癌患者应行术后辅助治疗，以降低复发转移概率。

本研究为回顾性研究，伴有脉管瘤栓者较少，偏倚不可避免，但所纳入患者有较好的随访信息，患者临床资料完整，希望将来有更大样本的随机对照研究去证实此结果。