血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）常见的亚型之一，约占PTCL的15%~20%^[1]。AITL临床多呈现高度侵袭性的成熟T细胞肿瘤，欧洲发病率较高，老年人相对高发，AITL具有独特的临床病理特点和生物学行为。AITL临床预后差，常规CHOP（样）方案有效率低，复发率高。近年来，随着对其发病机制的了解，各种新型治疗方案和药物不断涌现。本文就近年来AITL的诊断和治疗进展展开综述。

1 发病机制

AITL是一种全身系统性疾病，> 80%的患者在诊断时即为晚期病变。平均发病年龄为63岁，男性发病率略高。实验室多表现为异常多克隆丙种球蛋白血症，部分患者可出现Coombs试验阳性、冷球蛋白血症和冷凝集素等^[2]。AITL主要由具有滤泡辅助T细胞（follicular T helper cell，TFH）表型的肿瘤细胞以及周围肿瘤微环境（tumor micro-environment，TME）组成。TFH是CD4⁺ T细胞群体，高水平表达CXC趋化因子受体5（C-X-C motif chemokine receptor type 5，CXCR5）。这些TFH可促进浆细胞和记忆B细胞产生，其功能失调可能导致生发中心紊乱以及随后AITL的发生和发展^[1]。AITL反应性细胞成分包括嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、肥大细胞、反应性T淋巴细胞和B细胞等，如此丰富的微环境成分甚至可能掩盖相对少数的肿瘤细胞群体。此外血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在AITL中过表达，可能是疾病中血管形成的关键因素^[3]。AITL已被证明与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）存在关联，85%~95%的AITL患者中可检测到EBV^[4]。TME中部分大B细胞经原位杂交后表现为EBV编码的RNA（EBV-encoded RNA，EBER）阳性，而恶性TFH则无EBV活性。在TME中一些B免疫母细胞也是EBER阳性，可以发展为EBV阳性B细胞淋巴瘤^[5]。EB病毒与AITL预后相关，循环血EBV-DNA阴性或EBER阳性患者的预后相对较好^[5-6]。目前尚不清楚EBV阳性B细胞是否直接参与AITL的发生和发展。Nakhoul等^[7]认为EBV直接介导的免疫调节是AITL发病的一个重要特征。近期，Bayda等^[4]利用二代测序技术比较14例AITL患者及其他淋巴瘤样本的EBV转录组，提出AITL中相关基因的共表达有助于免疫逃逸或感染细胞的存活，从而认为EBV参与形成AITL的病理过程。

2 肿瘤生物学特征

AITL恶性细胞通常是中等大小胞质透明的淋巴细胞，存在于多形性炎性反应细胞背景中，夹杂着高内皮小静脉和滤泡树突状细胞。根据滤泡增生、退化及消失程度可将AITL分为3种亚型，在Ⅰ型中，淋巴结结构被部分保留，可见许多增生的淋巴滤泡，其套区发育不良，皮质区分界不清；在Ⅱ型和Ⅲ型中，分别有淋巴结结构的逐渐或完全消失，以及小而萎缩的生发中心存在^[1]；在Ⅲ型中，正常结构完全消失，没有滤泡存在，滤泡树突状细胞明显不规则增殖，并伴有广泛的血管增生及多形性浸润。AITL恶性细胞表达泛T细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）2、CD3和CD5, 主要的增殖细胞呈CD4⁺，有时也呈CD8^{+ [8]}。TFH是AITL的起源细胞，其相关免疫表型为程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、CD10、B细胞淋巴瘤-6（B-cell lymphoma 6，BCL6）、CXC趋化因子配体13（C-X-C motif chemokine ligand 13，CXCL13）、可诱导共刺激因子（inducible co-stimulator，ICOS）、淋巴细胞活化分子相关蛋白[signaling lymphocyte activation molecule（SLAM）-associated protein，SAP]和CXCR5，也有CD30表达^{[1, 8-9]}。此外，CD84、CD200和白介素21（interleukin-21，IL-21）等也与TFH细胞密切相关^[10]。CD10和PD-1免疫表型有助于AITL与不典型皮质旁增生和其他PTCL相鉴别，也有助于AITL结外病变的诊断^[8]。在组织学确诊困难情况下，流式细胞术检测外周血可溶性CD3^- CD4⁺ T细胞是AILT的典型免疫学特征^[11]。AITL典型染色体异常是3、5、11q13、18、19、22q和X染色体的增益和扩增以及13q的丢失^[12]。Ig基因单克隆性重排在相当比例的AITL中存在，提示同时存在克隆性B细胞成分。近期一项回顾性研究用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测19例累及皮肤的AITL患者，T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排比例为82%^[13]。高通量测序研究发现，AITL存在多种表观遗传修饰因子、TCR信号通路中间产物或Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family，member A，RHOA）的重现性异常，最常见的是RHOA G17V突变，高达70%的AITL患者可观察到RHOA基因第17位甘氨酸突变为缬氨酸。G17V RHOA-VAV1轴在AITL中被激活，增强TCR信号转导，磷脂酶C-γ1（phospholipase C gamma 1，PLCG1；14.1%）、CD28（9.4%~11.3%）、Vav1鸟嘌呤核苷酸交换因子（4.7%）和酪氨酸激酶Fyn（2.9%~3.5%）是编码TCR信号分子的基因中最常见的突变^[14]。表观遗传因子DNA甲基胞嘧啶双加氧酶-2（ten-eleven translocation 2，TET2；70%~80%）、DNA甲基转移酶3A（DNA methyltransferases 3A，DNMT3A；10%~25%）和异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2；30%~40%）也常发生突变。IDH2突变几乎仅限于R172位点，导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2HG）的产生和积累^[1]。TET2和DNMT3A突变不仅存在于肿瘤T细胞，也存在于AITL的CD34阳性细胞和B细胞中，并且TET2和DNMT3A的突变等位基因频率高于RHOA和IDH2，该现象提示这2种突变可能在造血祖细胞阶段已经发生。相反RHOA和IDH2突变仅限于肿瘤细胞，可能是肿瘤发生和发展中的第2次打击^{[6, 15]}。

3 临床预后因素

国际预后指数（international prognostic index，IPI）是目前常用的预后评分系统。PTCL预后指标（prognostic index for PTCL，PIT）主要用于PTCL非特指型的预后判断。以上2个临床评分系统对于AITL的应用仍然存在争议。AITL预后指标（prognostic index for AITL，PIAI）包括年龄 > 60岁、体能状态≥2分、结外受累部位 > 1个、B症状和血小板计数 < 150×10⁹/L。其中，低危组（0~1个因素）5年总生存及无失败生存分别为44%及28%；高危组（2~5个因素）5年总生存及无失败生存分别为24%及15%^[16]。

4 治疗 4.1 一线治疗 4.1.1 化疗

目前以蒽环类为基础的CHOP（样）方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是AITL一线治疗方案，然而5年总生存（overall survival，OS）率仅32%~36%。美国一项前瞻性队列研究通过比较多种PTCL首次治疗方案（分别为含有多柔比星、依托泊苷、吉西他滨和多柔比星联合依托泊苷方案以及其他单药或联合用药方案）发现，接受多柔比星治疗的患者生存时间延长，所以蒽环类药物仍然是初始治疗的重要组成部分。改进一线治疗方法包括在CHOP基础上增加其他潜在有效药物以及一线自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）巩固治疗^[17]。Schmitz等^[18]分析德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究小组（DSHNHL）试验中的343例结外成熟T细胞或自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）淋巴瘤患者发现，乳酸脱氢酶正常的年轻PTCL患者（< 60岁）接受CHOP联合依托泊苷治疗可改善3年无事件生存期（event-free survival，EFS），高达75.4%，而OS无明显影响。

4.1.2 联合治疗

美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）与CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）联合治疗初治CD30阳性PTCL。该批准是基于一项开放性、多中心、随机Ⅲ期临床试验ECHELON-2，在452例新诊断的CD30阳性细胞≥10%的PTCL患者中比较BV+CHP与CHOP的疗效，结果发现BV+CHP组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为48.2个月，较对照组（CHOP组）疾病复发率降低29%，死亡率降低34%。AITL免疫组织化学检查中CD30表达为63%~75%，为该方案的实施提供病理基础^[19]。一项多中心前瞻性2期研究将来那度胺与CHOP联合治疗60~80岁初诊AITL患者，该方案并未改善完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR）率；进一步分析表明，DNMT3A突变与CMR率降低和PFS缩短相关^[20]。依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，Kim等^[21]开展依维莫司联合CHOP作为PTCL患者一线治疗的Ⅱ期研究。客观缓解率（objective response rate，ORR）为90%，3例AITL患者均获得完全缓解（complete response，CR），但该方案应答持续时间相对较短，2年PFS率仅为33%。我国一项重组人内皮抑素（Endostar）联合CHOP的前瞻性Ⅱ期临床试验纳入了15例PTCL患者。该试验中3例AITL患者均获得CR，5年OS率为100%。其中2例AITL患者过表达血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2），提示该方案可能对VEGFR2过表达AITL患者有潜在益处，值得进一步研究以证实这一假设^[22]。

4.1.3 ASCT

巩固治疗方面，Park等^[23]直接对于一线治疗敏感并获得CR的PTCL患者，比较一线进行或不进行ASCT巩固治疗的生存结果，中位随访2.8年显示对于CR1的AITL患者，ASCT组中位PFS和OS均未达到，而非ASCT组的中位PFS和OS分别为18.6个月和24.3个月。福冈血液和骨髓移植组分析干细胞移植（stem cell transplantation，SCT）治疗PTCL-非特指型和AITL患者的临床疗效。对于AITL患者，自体或异基因SCT的3年OS率分别为68.6%和100%，而非干细胞移植的3年OS率为57.2%（P=0.018）^[24]。德国高危淋巴瘤协作组的前瞻性随机试验表明，PTCL患者一线接受ASCT或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-SCT）巩固治疗的3年EFS率和OS率相当^[25]。因此目前对于符合移植条件的年轻PTCL患者，如果对化疗敏感者可优先考虑采用ASCT作为一线巩固治疗。

4.2 复发难治 4.2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

（histone deacetylase inhibitor，HDACi）组蛋白去乙酰化修饰是一类重要的表观遗传学调控手段，受到组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）调控。研究显示，通过小分子抑制剂靶向HDACs，可发挥抗骨髓瘤和骨保护的双重作用^[26]。同样，HDACi在AITL中也具有活性作用，可能与这种疾病中出现的表观遗传修饰基因的高频率突变有关。罗米地辛作为一种HDACi，其单药治疗复发难治PTCL患者的单臂、2期前瞻性研究纳入131例患者（AITL 27例），ORR为25%，中位缓解持续时间为28个月。AITL患者中最长的缓解持续时间为56个月^[27]。西达本胺可选择性抑制HDAC1、2、3和10的活性，已被国家食品药品监督管理局（China State Food and Drug Administration，CFDA）批准用于治疗复发难治性PTCL。单药治疗组含256例PTCL患者，其中AITL患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为49.2%和75.4%。另外，在单药组和联合组中，AITL患者的中位PFS分别为144.5 d和176 d^[28]。Ghione等^[29]回顾性分析HDACi单药或联合治疗6个中心的127例复发难治PTCL患者的疗效。TFH表型淋巴瘤患者可获得更好的疗效，单药和联合治疗的ORR分别为54.2%和61.1%；且TFH表型的PFS略长，18%的TFH患者可以使用HDACi作为异基因移植的桥梁。

4.2.2 DNA甲基转移酶抑制剂

（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTi）抑癌基因和DNA修复基因等的启动子区域高甲基化会导致基因表达下调，造成正常细胞分化失调以及DNA损伤不能修复，继而引起肿瘤发生，目前越来越多的临床试验关注于阿扎胞苷或其他DNMTi^[30]。Lemonnier等^[31]回顾性分析12例接受含阿扎胞苷方案AITL患者的疗效，ORR为75%，CR率为41%。随后，O’Connor等^[32]开展阿扎胞苷联合罗米地辛治疗复发难治性淋巴瘤的多中心Ⅰ期临床试验，11例T细胞淋巴瘤（T cell lymphoma，TCL）患者中8例有反应，其中3例AITL患者获得CR。进一步Ⅱ期试验证明，对于TFH表型的PTCL患者，双表观遗传学抑制剂联合治疗具有更高的反应率和更长的缓解时间，ORR达80%，CR率为60%，中位PFS为8.9个月^[33]。

4.2.3 抗体-药物偶联物

CD30靶向的抗体-药物偶联物BV在复发难治性AITL患者中显示出抗肿瘤活性。Horwitz等^[34]评估BV治疗复发难治CD30阳性NHL的有效性和安全性。AITL组ORR为54%[5例CR，2例部分缓解（partial response，PR）]，中位PFS为6.7个月。Oberic等^[35]回顾性分析BV单药或联合化疗方案治疗复发难治CD30阳性TCL患者的疗效。CR率达40.7%，中位PFS及OS分别为5.2个月和12.5个月，可作为化疗敏感的年轻复发难治TCL患者移植的桥梁。

4.2.4 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B

（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）通路抑制剂PI3K/AKT通路抑制剂在PTCL患者中具有活性和良好的安全性。Duvelisib是一种口服PI3K-δ/γ亚型抑制剂。Horwitz等^[36]在35例复发难治TCL患者中开展duvelisib剂量递增试验，PTCL组ORR为50.0%，3例AITL患者中1例CR，1例PR。Copanlisib作为PI3K-α/δ抑制剂，其与吉西他滨联合治疗复发难治PTCL患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，AITL患者的CR率达到55.6%，PFS延长（13.0个月）^[37]。

4.2.5 法尼基转移酶抑制剂

Tipifarnib是一种选择性的法尼基转移酶抑制剂，可以调节CXCL12的表达。单药治疗复发难治性AITL患者具有良好的疗效。一项多机构、单臂、开放性Ⅱ期研究使用tipifarnib治疗复发难治性AITL和CXCL12阳性PTCL患者^[38]。先导研究中3例获得PR，其中2例为AITL。后续11例AITL患者中，ORR为45%，DCR为73%。FDA授予tipifarnib快速通道认证，治疗包括AITL在内的复发难治性TCL患者。

4.2.6 免疫抑制剂

NCCN指南关于PTCL治疗部分提到，环孢素A（cyclosporin A，CyA）是二线或更高线的一种治疗选择，特别是对于不能进行SCT的AITL患者^[39]。Ohmoto等^[39]回顾性总结接受CyA治疗的26例AITL患者, ORR显著（二线及以上的有效率为86%）。考虑到免疫抑制剂CyA在接受allo-SCT的病例中的常规使用，在AITL队列中，可能有利于allo-SCT后的维持治疗。

4.2.7 allo-SCT

对于首次治疗达PR或接受二线及以上治疗方案的难治性AITL患者，ASCT尽管降低了移植相关死亡率，但移植后复发的风险较高。Epperla等^[40]分析国际血液和骨髓移植研究中心收录的249例接受allo-SCT的AITL患者。4年PFS率为47%，复发风险在异基因移植后2年趋于平稳。所以，即使是ASCT失败的患者或同种异体移植时复发难治的患者采取allo-SCT都能得到持久的疾病控制。

4.2.8 其他

如广谱多激酶抑制剂达沙替尼，可有效抑制AITL中RHOA G17V和VAV1突变引起的VAV1异常激活和随后的TCR信号转导，可作为AITL治疗新策略^[41]。Mogamulizumab是一种细胞表面趋化因子受体4（CC-chemokine receptor 4，CCR4）的单克隆抗体, 可作为TCL药物治疗的一个重要补充。EB病毒特异性抗原肽激活的细胞毒性T细胞治疗复发难治AITL具有良好的疗效和较高的临床安全性^[42]。更多具有针对性的靶向药物正在临床研究中。

5 结语

目前一线治疗方案与其他PTCL类似，仍然是以CHOP（样）方案为基础，治疗有效患者可以考虑一线ASCT巩固，在此基础上的新药联合方案正在探索。对于复发难治患者，更多研究正在评估AITL新的潜在靶点，包括维布妥昔单抗、表观遗传学药物和PI3K抑制剂等新型靶向药物在AITL中已经显示明显临床疗效，未来可能成为复发难治甚至初诊AITL患者的重要选择。