肺癌的发病率及死亡率极高^[1-2]，我国肺癌的发病率居恶性肿瘤第1位，云南省肺癌的发病率约为我国肺癌发病率的2倍。约60%以上的肺癌患者在首诊时即出现转移，骨转移是肺癌远处转移的常见部位之一^[2-3]。肺癌患者出现骨转移后，容易出现骨相关事件(skeletal related events, SREs)^[4]，如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和疼痛等症状，严重影响患者的生活质量，预后极差。对云南省肿瘤医院169例原发性肺癌初诊时已出现骨转移患者的临床特点包括病理类型、转移部位、骨相关事件的发生、治疗及总生存进行回顾性分析，探讨影响肺癌骨转移的临床预后因素。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2014年1月1日至2014年12月31日收治于云南省肿瘤医院的初诊原发性肺癌骨转移患者169例。其中男性102例，女性67例; 男女比例为1.5:1。年龄36~82岁，中位年龄58岁。病理类型:腺癌117例，鳞癌22例，小细胞肺癌14例，腺鳞癌2例，恶性但病理类型未明确14例。单发骨转移37例，多发骨转移132例。其中首诊时即出现骨相关事件94例，骨相关事件包括疼痛(90例)、病理性骨折(10例)和脊髓压迫(3例)。

1.2 诊断方法

肺癌骨转移的诊断应满足以下2个条件之一：(1)临床或病理诊断为肺癌，骨病变活检符合肺癌转移; (2)肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学(ECT/PET-CT/CT/MRI)表现^[3-4]。

1.3 治疗

肺癌骨转移患者的临床治疗是以化疗为主的综合治疗。其中，接受化疗111例(65.7%)，放疗15例(8.9%)，靶向治疗34例(20.1%)，靶向治疗患者中仅12例进行基因检测，放射性核素治疗22例(13.0%)，双磷酸盐治疗83例(49.1%)，肺部病灶手术切除24例(14.2%); 骨转移灶外科手术治疗13例(13.6%)，未行抗肿瘤治疗仅对症支持治疗37例(21.9%)。其中78例(46.2%)患者接受 > 2种治疗方案的联合治疗。

1.4 随访

采用电话方式随访，最后随访时间为2018年9月30日。截止随访时间3例生存，最长生存时间57个月。生存期自确诊肺癌骨转移的日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期终止。

1.5 统计学分析

应用SPSS20.0软件作统计学分析。采用Kaplan-Meier法计算患者的总体生存情况，采用Log-rank比较生存情况。采用Cox回归对患者预后因素进行多因素分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 肺癌骨转移患者临床特征

针对骨转移部位，SPECT、CT和MRI检查提示，溶骨性骨质破坏149例(88.2%)，成骨性骨质破坏12例(7.1%)，混合性骨质破坏8例(4.7%)。单发骨转移37例(21.9%)，多发骨转移132例(78.1%)。肺癌患者易发生骨转移，肺癌骨转移的发生率及骨转移部位与疾病病理类型有关。腺癌发生率最高占69.2%(117/169)，其次是鳞癌占13.0%(22/169)，小细胞肺癌及其他较少。169例患者中碱性磷酸酶高于参考范围上限52例(30.8%)，其中腺癌36例，鳞癌7例，小细胞肺癌2例，其他病理类型7例。T分期中，1期32例(18.9%)，2期75例(44.4%)，3期18例(10.7%)，4期23例(13.6%)，分期不详21例(12.4%); N分期中，0期8例(4.7%)，1期3例(1.8%)，2期72例(42.6%)，3期63例(37.3%)，分期不详23例(13.6%)。本研究中骨转移最常见的部位是脊椎，其次是胸肋骨，临床症状以骨转移灶处疼痛最常见。不同病理类型肺癌骨转移部位见表 1。

2.2 生存分析

采用Log-rank法比较性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟史、合并其他部位转移、肺癌类型、骨转移灶、血钙、肺部病灶手术治疗、骨相关事件、化疗、靶向治疗、锶89治疗、双磷酸盐治疗和血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)是否升高对患者生存率的影响(表 2)。所有肺癌骨转移患者中位生存期为10个月，最短生存时间 < 1个月，最长生存57个月，2018年9月随访截止时仍带瘤生存(图 1)。原发性肺癌骨转移患者中位总生存期在性别、年龄、原发性肺癌类型、吸烟史、骨相关事件、骨转移多发情况、血钙浓度和血清ALP水平方面比较，差异均无统计学意义(均P < 0.05，表 2)。

原发性肺癌骨转移患者中，中位生存期比较，腺癌患者长于其他病理类型患者，BMI过重及正常的患者长于BMI较轻患者，只出现骨转移患者长于同时合并其他部位转移的患者，经肺部病灶手术治疗、化疗、靶向治疗、锶89治疗或双磷酸盐治疗的患者中位生存期较长，差异均具有统计学意义(均P < 0.01，表 2，图 2)。

2.3 Cox比例风险模型多因素分析

将上述单因素分析中P < 0.05的指标，包括病理类型、BMI、合并其他部位转移、肺部病灶手术治疗、化疗、靶向治疗、锶89治疗及双磷酸盐治疗进行Cox比例风险模型多因素分析显示，化疗和靶向治疗是原发性肺癌骨转移患者预后的独立预后因素(均P < 0.05，表 3)。

3 讨论

肺癌的发病率高居全球癌症首位。美国国立流行病学的数据显示肺癌占所有新发恶性肿瘤的13.3%，而占所有癌症所致患者死亡的26.5%^{[2, 5]}。在我国，肺癌的死亡率增加趋势明显，是死亡率上升最快的癌症，已成为第1位的癌症死因。至2012年，肺癌所致患者死亡占男性恶性肿瘤的29%，占女性的26%^[6]。云南省作为肺癌的高发病率地区，肺癌的发病率约为全国肺癌发病率的2倍。肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，非小细胞肺癌患者在初诊时多为Ⅲ/Ⅳ期，而小细胞肺癌初诊即有66.7%的患者已出现转移^[7-8]。

2016年美国肺癌患者诊断的中位年龄为70岁^[5]。本研究肺癌患者诊断的中位年龄是58岁，其中患者的最小年龄为36岁，可能与肺癌患者年轻化有关。本研究中非小细胞肺癌141例(83.4%)，小细胞肺癌14例(8.3%)，与既往报道的数据一致^{[5, 7-8]}。肺癌患者出现转移后严重影响患者生活质量，导致患者生存期缩短。本研究中肺癌骨转移患者中位生存时间仅为10个月，最短生存时间 < 1个月。

> 50%的肺癌患者会出现转移^{[5, 7]}，肺癌可转移到全身各部位，较常见的转移部位有肺、肝、脑、骨、肾上腺和软组织等^[9-12]。肺癌骨转移的发生率约为30%~40%^[13-15]，好发部位为脊椎、骨盆、胸骨和颅骨等。多数骨转移灶为溶骨性破坏。肺癌骨转移患者骨相关事件发生率高，主要表现为疼痛、脊髓压迫和病理性骨折等^[16]，影响肺癌骨转移患者的生活质量。研究显示，肺腺癌骨转移率最高，其次为鳞状细胞癌和小细胞肺癌等，常表现为多发骨转移^[17]。本研究169例初诊肺癌骨转移患者中，病理学类型主要为腺癌，多数患者表现为多发骨转移。骨转移灶以胸腰椎和骨盆等承重骨为主，骨转移灶以溶骨性骨质破坏为主，半数肺癌骨转移患者存在骨相关事件，主要表现为骨转移灶部位的疼痛，与既往研究结果一致。有研究显示，非小细胞肺癌患者的血钙浓度降低易出现骨转移，是其预后的独立影响因子^[18]。本研究中初诊肺癌骨转移患者其血钙浓度降低也使其生存期缩短，与患者的预后相关，但并不是肺癌骨转移患者的独立预后因素，可能因为患者出现低血钙后，临床常常会干预。

含铂双药化疗是晚期肺癌的标准一线治疗，化疗后患者的生存时间长于非化疗组^[19]。肺癌骨转移患者的治疗以化疗、手术治疗、放疗、靶向治疗及双磷酸盐治疗等综合治疗为主。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，唑来膦酸可减少肺癌骨转移患者骨相关事件的发生^[14]，联合化疗可延长肺癌骨转移患者的总生存期及无进展生存期^[20]。本研究结果提示，化疗和靶向治疗是肺癌骨转移的独立预后因素，双磷酸盐治疗和锶89治疗的肺癌骨转移患者较未行上述治疗的患者生存时间长，与肺癌骨转移患者的预后相关。既往的研究也得出相同的结论^{[16, 21-22]}。这就提示临床医师对于肺癌骨转移患者，如可耐受化疗和靶向治疗，应尽早行化疗和靶向治疗控制病情，同时还需行双磷酸盐治疗和锶89治疗等辅助治疗来提高患者的生存期，如骨转移灶已出现严重的骨相关事件或有出现骨相关事件的风险高，需及时外科干预。

综上所述，肺癌骨转移患者中腺癌及多发骨转移常见，肺癌骨转移患者有无化疗和有无靶向治疗是其独立预后因素。