术后放疗作为成熟的乳腺癌多学科治疗手段，通过长期随访被证实能够降低乳腺癌复发率及相关死亡率^[1]。乳腺癌新辅助全身治疗的作用日益受到重视，其目的初期为将不可手术的局部进展期乳腺癌（locally advanced breast cancer, LABC）转化为可手术，后逐步发展为提高保乳比例，或依据患者对新辅助治疗的敏感程度预测疗效并调整辅助治疗策略。20世纪70年代起对于乳腺癌术前放疗的探索同样致力于提高LABC可手术率^[2]，但后续并未成为诊疗常规的优先推荐，一方面在于急性毒性反应及术后并发症发生率的增高，另一方面基于乳腺癌分子分型的个体化治疗为术前全身治疗提供了更多选择。近年来随着放疗技术精准性的长足提高，乳腺癌术前放疗的优势及其拓展适应证得到重新审视。本文归纳乳腺癌术前放疗的相关研究，包括术前放疗在LABC、乳房重建和早期乳腺癌患者中的应用以及对转化性研究的意义，从中探讨术前放疗在面对差异化人群时达成差异化目标的潜在优势。

1 术前放疗在LABC患者中的应用

LABC通常指不可手术的ⅡB~ⅢC期乳腺癌。对这部分患者而言，新辅助治疗的目标在于通过肿瘤降期给患者带来手术乃至保乳手术的机会，并改善远期生存。CTNeoBC研究显示，13%的乳腺癌患者在新辅助化疗后达到病理完全缓解（pathological complete remission, pCR），且pCR与无事件生存（events free survival, EFS）和总生存（overall survival, OS）的获益相关^[3]。为进一步提高pCR率，使更多乳腺癌患者从新辅助治疗中获益，放疗是术前治疗的可选项。

1.1 新辅助放化疗结合在LABC治疗中的应用

在LABC患者中，全乳加区域淋巴结放疗联合化疗与术前单用化疗或放疗比较，能够提升pCR率，为更多患者争取保乳机会。一项Ⅱ期前瞻性研究中，32例T3~4或N2~3期乳腺癌患者接受5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛方案化疗同步（45 Gy/25 F±5.4 Gy/3 F）全乳加区域淋巴结±残留病灶局部加量放疗，其术后pCR率高于术前化疗组（22.6% vs 14.9%，P < 0.01）；其3年无瘤生存率（disease free survival, DFS）和总生存率（overall survival, OS）分别为81%和89%，与术前化疗组的69%和74%比较，差异均无统计学意义（P=0.19；P=0.16）^[4]。一项Ⅲ期随机研究显示，Ⅱb~Ⅲa期乳腺癌患者术前放化疗组pCR率和5年DFS均高于术前放疗组（29.1% vs 19.4%，81.0% vs 71.6%，均P < 0.05）^[5]。

有回顾性研究首次比较新辅助和辅助放化疗在LABC中的远期效果。新辅助治疗组采用以表柔比星+环磷酰胺方案为主的化疗序贯50 Gy/25 F的全乳加区域淋巴结放疗及10 Gy局部加量，315例LABC患者中保乳率达50.8%，pCR率达29.2%，10年无复发生存率（relapse free survival, RFS）和OS分别为67.0%和68.6%，辅助放化疗组329例患者的10年RFS和OS则分别为66.3%和65.0%。虽然两组的10年RFS和OS比较，差异均无统计学意义（P=0.24；P=0.10），但其中新辅助放化疗组cT1~2期患者可见生存获益（P=0.002）^[6]。

制约新辅助放化疗应用的一个重要因素是急性毒性反应及术后并发症。Skinner等^[7]的研究中41%的患者出现术后并发症；Brackstone等^[4]的研究中患者放射性肺炎发生率达25%；上述不良反应可能与放疗同期紫杉类的联合模式以及研究年限内放疗技术限制有关。因此，精准放疗时代的术前放疗在LABC患者中的价值以及其与全身化疗的联合模式可能值得重新审视和研究。

1.2 新辅助放疗联合内分泌治疗的初步探索

Luminal型乳腺癌新辅助化疗后pCR率低于HER2阳性及三阴性乳腺癌^[3]，而新辅助内分泌治疗在这部分患者中有更大的潜力，但与术前放疗联合的资料相对缺乏。Ishitobi等^[8]在25例绝经后、雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性、肿块≥3 cm、N0~2和M0的乳腺癌患者中开展Ⅱ期研究，在3个月的阿那曲唑治疗同步全乳±区域淋巴结放疗50 Gy/25 F后，临床缓解率为92%。放疗结束8周后所有患者均接受保乳术，8%出现3级术后并发症。但该研究中无1例患者达到pCR，这可能与放疗后手术时间过早，肿瘤组织对内分泌治疗和放疗的反应并未达到最大有关。在更早的对绝经后、ER阳性和无法行保乳术的乳腺癌患者主要采用他莫昔芬联合放疗作为新辅助策略的回顾性研究中，保乳率为74%，pCR率为17%，5年局部控制率达97%^[9]。

综上所述，术前放疗的加入可能使LABC患者达到更理想的保乳率及pCR率。但是既往研究中使用的治疗方案不同，新辅助治疗与手术的间隔时间在4~8周不等，且多为小样本、单中心和回顾性研究。随着技术的进步，放疗相关不良反应的发生风险有望逐渐减少。精准放疗时代的术前放疗在LABC患者中的价值、其与全身治疗的联合模式以及术前放疗后的手术时机等问题均有待进一步的研究。

2 术前放疗在需行乳房重建患者中的应用探索

虽然新辅助治疗能实现部分肿瘤降期，但仍有一些乳腺癌患者受病情限制或出于个人意愿选择了乳房切除。为追求更高的生活质量，乳房重建现已成为乳腺癌治疗中重要的一环^[10]。长久以来，放疗对乳房重建手术的美容效果和术后并发症的影响一直是关注的焦点。对于切除乳房且有放疗适应证的患者，术前放疗为兼顾更理想的疗效和乳房重建后美容效果提供了新的机会。

2.1 辅助放疗对重建手术的影响

与乳房切除同时进行的即刻重建在手术次数、患者心理和费用等方面的优势使其成为多数医师与患者的首选^[11]。然而大型回顾性研究显示，辅助放疗的加入使假体重建术后的并发症发生率由21.8%上升至38.9%（P < 0.01），其中包膜挛缩是代表性不良反应；自体组织重建术伴或不伴辅助放疗的术后并发症发生率则分别为25.6%和28.3%，差异无统计学意义（P=0.67），但术后放疗仍与脂肪坏死以及纤维化等并发症相关^[12]。另一方面，即刻重建乳房的解剖和正常乳腺的差异亦会影响放疗计划对高危区域的覆盖及对正常组织的保护^[13]。

2.2 术前放疗后行即刻乳房重建的探索

术前放疗有望规避上述重建术后美容效果及放疗计划制定方面的难题。多数研究选择了全乳±区域淋巴结放疗后行即刻自体组织重建的治疗方式。以Hughes等^[14]的回顾性研究为例，2013至2017年间40例LABC患者在新辅助化疗及全乳加区域淋巴结放疗50.4 Gy/28 F后行以腹壁下穿支皮瓣（deep inferior epigastric perforator, DIEP）为主的即刻自体组织重建，术后并发症发生率为27.5%，其中主要包括血肿、皮瓣丢失及皮肤坏死，平均随访时间为19.7个月，无患者出现局部复发。

放疗对假体重建术后包膜挛缩等并发症发生率的影响有望通过术前放疗序贯背阔肌±假体即刻重建来改善。在Paillocher等^[15]的回顾性研究中，1997至2012年111例乳腺癌患者接受化疗及全乳±区域淋巴结放疗50 Gy/25 F后行乳房切除加即刻重建，其中54%行背阔肌重建，46%行背阔肌加假体重建，早期并发症（除血清肿外）发生率为10.8%，远期并发症中包膜挛缩发生率仅为2.7%，且2种重建术式的并发症发生率和再次手术率相近，5年DFS和OS为93.2%和98.3%。Zinzindohoué等^[16]的多中心前瞻性研究亦得出相似结论，94例乳腺癌患者放疗后接受背阔肌即刻重建，其中38.5%在重建时加入假体，术后皮肤坏死率为6%，且与是否加入假体无关。

综上所述，术前放疗后行即刻乳房重建在放疗技术及肿瘤控制方面的安全可行性得到初步验证。目前已有专家共识提及，术前放疗可在某些情况下应用于LABC患者以行即刻重建^[17]。正在进行中的一些前瞻性研究，如英国PRADA研究（NCT02771938）和MD Anderson肿瘤中心的NCT02912312都将聚焦于放疗后行即刻DIEP的术后并发症。

3 术前放疗在早期乳腺癌患者中的应用

在过去的十余年中，加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation, APBI）是早期低危乳腺癌放疗的研究焦点。随着多个大型临床研究证实APBI具有与全乳放疗相近的局部控制率及远期生存率，指南已将APBI作为早期低危乳腺癌的治疗方法之一，并逐步放宽其适用条件^[18-19]。然而，RAPID研究发现，APBI组的美容评价劣于全乳放疗组^[20]，其原因可能在于保乳术后多种因素导致难以精确定位瘤床，进而扩大照射体积^[21]。因此，基于术前APBI在靶区勾画方面的优势，研究者们开始为早期低危乳腺癌患者寻找更简便理想的放疗方案，除不同分割次数的APBI模式外，还探索了单次立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）的可行性。

3.1 术前APBI的应用

术前APBI的优势在于能够更精准地定位肿瘤位置，缩小治疗体积，且后续手术将切除高剂量照射区，不再有纤维化的顾虑，从而可能取得更好的美容效果。首个术前APBI研究中，Van der leij等^[22]采用三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT）、调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）或弧形调强（volumetric modulated arc therapy, VMAT）技术开展了40 Gy/10 F/2周的APBI治疗，放疗结束6周后行保乳术。初步结果显示，70例肿块≤3 cm，N0乳腺癌患者中，术后并发症发生率为16%，6个月后77%的患者达到良或优的美容评价，3年后升至100%，仅2例局部复发。有研究使用3D-CRT技术38.5 Gy/10 F（每天2次共5 d完成）治疗27例T1~2N0乳腺癌患者，放疗结束≥3周后行保乳术，1年后78%的患者美容评价达良或优，中位3.6年的随访期间无患者复发^[23]。

3.2 术前单次SBRT的探索

受术中单次放疗巨大便利性的启发，部分研究进行术前单次SBRT的初步尝试。Horton等^[24]在早期低危乳腺癌患者中进行基于IMRT技术的首个剂量爬坡Ⅰ期研究，分别有8、8和16例患者接受15、18和21 Gy的单次放疗，范围为肿块及周围1.5 cm区域，并于10 d内行保乳术，无≥3级急性放射性毒性反应出现，美容评价均为良或优，中位随访时间为23个月且无患者复发。在2020年Vasmel等^[25]发表的单臂前瞻性研究中，36例低危早期乳腺癌患者接受20 Gy或15 Gy的单次VMAT放疗，范围为肿块及周围2 cm区域，6~8个月后行保乳术发现pCR率高达42%，中位随访时间为21个月，3%的患者发生3级毒性反应，无患者复发，且美容评价与治疗前基线相当。术前单次SBRT的pCR率不断提高亦带来减免后续手术的希望，但是如何通过非手术方法准确识别达到pCR的患者成为制约SBRT替代手术治疗的关键技术瓶颈。

3.3 新型乳房SBRT设备的研究进展

和头颈部肿瘤相对刚性的结构不同，乳腺腺体的柔性对需要高精度摆位的SBRT是一项挑战。GammaPod是一种新型乳房SBRT设备，通过双层杯状结构加轻度负压的方式进行患侧乳房固定，随后以多个钴60束的旋转及治疗床的平移完成治疗。与传统的部分乳腺照射模式比较，GammaPod能减少正常组织的受照剂量^[26-27]。术前APBI研究也因此有了更多技术选择，如正在进行中的NCT04040569研究拟使用GammaPod进行术前单次SBRT剂量爬坡Ⅰ期研究。

术后APBI经历20余年的发展，在患者选择、放射技术和剂量分割方式等问题上仍存诸多争议，有关术前APBI的研究也仅处于起步阶段。随着新技术的诞生，术前APBI尚有许多发展空间。在目前注册的有关乳腺癌术前放疗的临床研究中，有三十余个研究聚焦于术前APBI/单次SBRT，足见全世界研究者们对此的关注（表 1）。

4 术前放疗对乳腺癌转化性研究的意义

随着乳腺癌新辅助治疗疗效评价体系的不断发展，乳腺癌的新辅助治疗展现出了可及时评估疗效并指导后续辅助治疗的优势，对转化性研究具有重要的意义^[28]。术前放疗使研究者们能够直接比较放疗前后的肿瘤及瘤旁正常组织的变化，从而得以研究电离辐射下个体生物效应的差异，进一步在不同分子分型的乳腺癌细胞及肿瘤微环境中寻找与放射敏感性有关的生物标志物，从源头上规避长期以来乳腺癌放疗相对缺乏个体化疗效和不良反应预测指标的不足。在低危乳腺癌患者中进行相关研究发现，放射诱导的基因表达变化主要涉及p53信号、细胞周期调控、DNA修复及炎性反应；在放疗后发生缓解及无缓解的患者中，25种基因表达出现差异，但在后续基因富集分析中未发现与其相关联的信号通路^[29]。

放疗可诱导免疫原性细胞死亡，将受照组织转化为原位疫苗，从而激发患者的抗肿瘤免疫应答，这一过程在破坏靶区内肿瘤的基础上还可引发远隔效应打击其他亚临床病灶或远处转移灶，因此放疗被赋予在肿瘤全身治疗中全新的意义^[30]。研究显示，接受术前放疗的早期ER阳性乳腺癌患者第二原发肿瘤发生率低于接受辅助放疗者（P < 0.01），其原因可能在于术前放疗能够直接照射肿瘤，与术后放疗靶区内无大体肿瘤比较，产生更强的原位免疫效应，并形成免疫记忆^[31]。为进一步探索新辅助放疗诱导的免疫效应，目前已有部分注册研究将乳腺癌新辅助放疗前后肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）的变化作为主要研究目标，TILs作为体现免疫原性的生物标志物将更直观地反应放疗对肿瘤免疫的激活作用^[32]。

术前放疗亦有助于研究者以pCR为参考快速判断放疗与新型抗肿瘤药物在乳腺癌治疗中是否能产生协同作用，这尤其对乳腺癌的免疫治疗有着重大意义。乳腺癌通常被认为是一种弱免疫原性肿瘤，免疫疗法对其作用有限，目前仅有部分小型研究显示免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）和细胞程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂可使转移性三阴性乳腺癌发生缓解，未来的研究方向在于通过联合免疫疗法和其他治疗手段将免疫治疗不敏感的患者转化为免疫治疗的受益者，其中放疗的加入有望帮助纠正肿瘤形成后的免疫抑制^[33]。目前已有多个注册临床试验拟采用术前放疗联合聚ADP核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor, PARPi）、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂等作为治疗方案。以转化性研究作为术前放疗主要研究目的的研究汇总于表 2。

5 结语

作为对传统的乳腺癌放疗模式的挑战，术前放疗成为一个研究热点。面对差异化人群，乳腺癌的术前放疗亦有对应的差异化目标。对于LABC患者，精准放疗技术下的术前放疗与全身治疗的联合有望进一步安全地提高pCR率；术后放疗适应证明确的患者，术前放疗后行即刻重建可能是顾全疗效和美容效果的理想放疗模式；术前APBI则有望为早期乳腺癌患者提供更优质的美容效果；同时，术前放疗在转化性研究中的应用有助于进一步探索放射敏感性的个体化预测指标及放疗的免疫效应。期待正在进行中的前瞻性临床试验提供更高级别的证据，进一步明确乳腺癌术前放疗在不同人群中的优势。