乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据统计2019年全球新发乳腺癌208.8万例，中国乳腺癌的年发病例数为392万例^[1]。尽管乳腺癌发病率高，但早期检测和乳腺癌治疗的进展使5年生存率达到90%^[2]。其中，在被诊断患有乳腺癌的老年妇女中，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是导致死亡的主要原因^[3]。一项系统性研究说明，2%~10%的乳腺癌患者死于CVD^[4]，特别是如果患者本身就有CVD的危险因素，其CVD死亡风险会更高^[5]。美国心脏病协会曾报道乳腺癌和CVD存在着一些相互重叠的危险因素，如肥胖和糖尿病等^[6]。乳腺癌患者CVD死亡的风险还可能通过治疗所带来的心脏毒性作用而增加，比如接受放疗和化疗等^[7]。乳腺癌治疗期间的心脏毒性作用最常见的是左心室功能障碍伴或不伴有心力衰竭^[8]。所以了解乳腺癌患者的CVD风险是非常重要的，特别是在考虑心脏毒性的情况下。目前基于乳腺癌后CVD死亡风险开展的相关研究尚不全面，且缺乏整体医学和精准化个体医学的概念，更具临床意义的报道应当围绕患者及其诊疗模式为中心探讨如何监测和预防。

本文综合现有研究认为，乳腺癌患者发生CVD死亡事件的突出特点主要为高龄、肥胖、乳腺癌位置、放疗和靶向治疗等方式。故本文重点从患者特点、肿瘤和治疗特点方面系统阐述乳腺癌患者发生CVD死亡的相关因素，从而辅助指导临床医师对已有乳腺癌病史并有高CVD危险因素的患者早期及时作出心脏功能的监测，达到早期干预，提高乳腺癌患者的生活质量，延长生存时间。

1 乳腺癌患者的CVD死亡危险因素 1.1 患者特点

乳腺癌患者诊断为乳腺癌的年龄越大，诊断日期越久远，则发生CVD事件的风险更高。研究发现，老年早期乳腺癌女性患者26%~40%死于CVD，表明CVD的风险在特定的亚组中是很高的，特别是在老年女性患者中^[9]。除年龄以外，肥胖也是CVD的一个重要的独立预测因素^[10]。肥胖与乳腺癌后CVD的发生率也呈正相关（HR=1.28，95%CI：1.05~1.57）^[11]。有研究纳入1997年至2013年美国凯撒医院诊断的生存年限18~80年的无CVD病史的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者，平均体质量指数（body mass index，BMI）为28 kg/m^{2 [12]}。在 > 8.28年的中位随访时间里，915例女性患有CVD。和BMI < 25 kg/m²比较，BMI为25~30 kg/m²与CVD无相关性（HR=1.14，95%CI：0.94~1.38），而当BMI≥35 kg/m²，CVD风险可增加33%（HR=1.33，95%CI：1.08~1.65)，且与生活方式、肿瘤特点和治疗方式无关，所以研究认为乳腺癌患者的肥胖增加CVD的风险。综合各研究，肥胖是乳腺癌患者发生CVD风险的高危因素，并且肥胖所导致的脂肪堆积和内分泌紊乱等即使是在无癌症患者中也可以促进CVD的发生。

1.2 肿瘤特点

有研究指出，与右侧乳腺癌比较，左侧乳腺癌的心脏辐射暴露更大^[13]。13项临床观察性研究共纳入289 109例患者，接受左侧乳腺癌放疗的女性比接受右侧乳腺癌放疗的女性有更高的CVD死亡风险（RR=1.12，95%CI：1.07~1.18，P < 0.01）。随访15年后，左侧和右侧乳腺放疗的CVD死亡率差异更为明显（RR=1.23，95%CI：1.08~1.41，P < 0.01）^[14]。有研究纳入美国140 914例患有乳腺导管原位癌的各年龄段女性患者，中位随访时间为11.5年，在1973年至1982年间确诊的女性中，左侧肿瘤比右侧肿瘤患者死亡风险高1.30倍（HR=1.30，95%CI：1.18~1.42），且与临床、肿瘤和治疗特征无关^[15]。综合各研究结果可认为，乳腺癌左侧放疗的CVD死亡率高于右侧放疗。

1.3 治疗方式 1.3.1 放疗

研究表明，早期的放疗方案会对心脏产生大剂量辐射，这可能会增加患者CVD死亡的风险^[16]。尽管放疗技术不断升级，临床上乳腺癌患者在进行局部放疗时，其心脏仍然接受1~5 Gy剂量的辐射^[17]。一项瑞典和丹麦1958年至2001年接受放疗的乳腺癌患者的病例对照研究中，主要冠状动脉事件的发生率与平均心脏放射剂量呈线性相关，每1 Gy放疗，冠状动脉事件的风险增加7.4%（P < 0.01），从而增加乳腺癌长期生存者的心血管死亡风险^[18]。尽管现代放疗降低心脏死亡率的风险，但即使平均剂量降低，风险仍然存在^[19]，所以更重要的是对经放疗治疗的邻近器官的健康组织的辐射防护方面作努力。

1.3.2 药物治疗

乳腺癌患者主要以化学药物、内分泌及靶向治疗为主。作为早期乳腺癌辅助化疗的基石，蒽环类药物抗肿瘤作用强，疗效确切，但是其不良反应尤其是心脏毒性不容忽视，毒性机制可能是由于自由基的产生，导致氧化应激和心肌细胞死亡。其心脏毒性可分为3种形式：急性（在输注期间或输注后不久出现，可逆且呈剂量依赖性）、亚急性（几周后出现心肌炎或舒张功能异常，病死率为60%）和慢性（涉及心室功能的进行性衰退，甚至可导致心力衰竭）^[20]。有研究纳入8个以表柔比星为基础进行辅助化疗的试验，共3 577例患者接受治疗，中位随访7年后，表柔比星治疗的患者发生充血性心力衰竭的风险为1.4%（95%CI：0.85~1.87），而接受激素治疗或未接受全身治疗的患者为0.2%（95%CI：0.00~0.52，P=0.004）^[21]。近年来，乳腺癌的靶向治疗也越来越受到临床医师的重视^[22]。但由于部分细胞表达的抗原相同，靶向治疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，亦对患者的心血管系统造成损伤^[23]。在HERA试验中，5 102例患者随机分配到观察组或用曲妥珠单抗治疗1年或2年，经过8年的中位随访，观察组、1年和2年曲妥珠单抗组的左室射血分数下降（left ventricular ejection fraction, LVEF）的发生率分别为0.9%、4.1%和7.2%^[24]。NSABP B-31研究中，纳入符合曲妥珠单抗治疗指征的1 830例患者，在7年的随访中，944例接受曲妥珠单抗治疗的患者中有37例（4.0%）出现心脏不良事件，而对照组743例中有10例（1.3%）发生心脏事件^[25]。故医师和患者共同制定治疗方案时应仔细评估患者受益和风险比，在保证最大限度地控制肿瘤的同时减少CVD的发生和死亡^[26]。

2 乳腺癌患者CVD长期预防 2.1 健康生活方式预防

健康的生活方式包括有规律的体力活动、健康的饮食、控制体质量、减轻压力以及不吸烟。据报道，乳腺癌患者的心肺功能随着运动的进行而改善，定期运动可提高生活质量^[27]。研究发现，更大的体力活动以剂量反应的方式与更低的CVD风险相关^[28]。Kirkham等^[29]2019年提出的“复合风险和保护模型”是一种对评估早期乳腺癌妇女CVD风险的全新手段。该模型分别对诊断前和治疗后阶段进行风险评估，进而制定相应阶段的保护方案。任何一条方案均首先强调生活方式的干预，维持或提高健康生活方式行为是乳腺癌患者预防心血管疾病最关键的措施。

2.2 药物预防

尽管化疗药物如蒽环类药物的心脏毒性作用已发现≥40年，在临床上对于乳腺癌患者的CVD预防仍没有明确的指导方针。有关乳腺癌辅助治疗中预防心功能不全的PRADA试验纳入130例接受含蒽环类药物治疗的早期乳腺癌患者，22%的患者同时服用曲妥珠单抗，患者平均分为4个治疗组：单用β受体阻滞剂美托洛尔、单用血管紧张素转换酶抑制药坎地沙坦、美托洛尔联合坎地沙坦和安慰剂，结局指标是10~64周心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成像测量的LVEF变化。研究结果发现，单用坎地沙坦治疗组LVEF变化为0.8%，而安慰剂组LVEF变化为2.6%（P=0.026），坎地沙坦或对心功能不全有保护意义^[30]。另外一项心脏肿瘤研究中新疗法的多学科方法MANTI-CORE 101-乳腺试验是一项随机、安慰剂对照、双盲的试验，对象是接受曲妥珠单抗辅助治疗的人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性早期乳腺癌患者。在整个辅助治疗期间，患者还接受血管紧张素转换酶抑制药（培哚普利）、β受体阻滞剂（比索洛尔）或安慰剂（1:1:1）的治疗。安慰剂组LVEF有轻微下降（5%），而培哚普利组LVEF下降至3%，比索洛尔组下降至1%^[31]。尽管MANTI-CORE和PRADA的研究结果显示，部分药物可以预防乳腺癌患者心功能不全，但这2项研究的规模都很小，因此其结果目前还不是临床决策的坚实基础，应在更大的研究中进一步探讨。

2.3 心脏功能监测

目前对于心脏毒性的监测方法包括心脏标志物、超声心动图、CMR和CT等。许多经典的生物标志物已被证明是放疗后心脏损害的潜在生物标志物。有研究纳入121例女性早期乳腺癌患者，测定治疗前和治疗后的蒽环类药物循环水平，在蒽环类药物治疗期间，心肌肌钙蛋白I和T/B型利钠肽、N末端前B型利钠肽、C反应蛋白和半乳糖凝集素3均升高（均P < 0.05），提示现代蒽环类药物治疗早期乳腺癌与循环心血管生物标志物的增加有关^[32]。所以及时早期监测患者心脏标志物的水平可以为早期发现潜在的CVD提供线索。影像学检查最常用的是二维超声心动图测量LVEF。LVEF提示心脏毒性的常用标准是: 低于阈值（50%~55%）、蒽环类药物治疗期间LVEF的无症状下降 > 10%或者在有心力衰竭症状的情况下下降 > 5%。但超声心动图受到声窗充分性和图像质量的限制，在敏感度方面不如CMR。CMR显示，心脏毒性的早期迹象是心包积液显著以及剂量依赖性增加和T2比值的临界显著增加^[33]。2018年的一项研究纳入41例已接受化疗（曲妥珠单抗）12个月的乳腺癌患者，采用CMR测量LVEF和左室应变测量值（基线以及6、12和18个月）^[34]。结果显示，与基线（60.4%，95%CI：59.2%~61.7%）比较，6个月和12个月时LVEF有轻微的下降，但差异具有统计学意义（58.4%，95%CI：56.7%~60.0%，P=0.034），同样，与基线比较，随着左室舒张末期容积的增加，6个月和12个月时左室应变测量值均降低（P=0.024，P=0.002），表明CMR监测LVEF和左室应变可能是监测乳腺癌化疗患者亚临床心肌功能障碍的一种前景可观的方法。此外，多数乳腺癌患者（> 60%）术后接受放疗，并接受包括心脏在内的胸部非增强CT扫描，以制定个体化放疗计划。CT扫描上测量的冠状动脉钙化是CVD事件和死亡率的独立预测因子，关于冠状动脉钙化的信息可用于评估乳腺癌患者个体的心血管疾病风险，从而预测患者在心脏监测和降低心脏毒性的癌症治疗中的获益情况^[35]。并且CT扫描还可早期预测亚临床靶器官损伤，常规诊断性胸部CT扫描的偶然发现可预测心血管疾病事件，这种基于影像学的预测可将个体准确分层为临床相关风险类别^[35]。

结合患者症状、体格检查以及辅助手段比如心脏标志物或超声、CT和CMR的手段可以帮助临床医师识别高风险CVD的乳腺癌患者。乳腺癌高风险心血管病患者的识别对优化心血管病的预防（不可逆）心脏损害、相应调整乳腺癌的治疗方法和提高心血管病的预防治疗水平具有重要意义^[36]。

3 结语

当患者诊断乳腺癌时年龄大、诊断年份较早、BMI大、运动量少、乳腺肿物位置在左侧以及接受一定的放疗和靶向治疗，其发生CVD死亡事件的风险会不同程度地增加。本文首次系统总结乳腺癌后CVD死亡风险和危险因素，帮助临床医师早期发现和识别高风险CVD乳腺癌患者，减少CVD病死率，提高患者整体生活质量和生存率。本文的局限性有: （1）由于文中所分析的研究的异质设计，无法进行meta分析，这限制了证据的强度；（2）本文基于已发表的报告数据的研究，而不是基于单个患者级别的数据，多数数据来自观察性研究，没有任何随机化或倾向性匹配；（3）由于篇幅限制，本文未纳入吸烟和饮酒等其他和乳腺癌关系不密切的传统CVD危险因素，作者将会继续追踪相关文献。

本文重点讨论乳腺癌患者CVD死亡的危险因素，但不否认任何对患者有利且符合循证医学证据的治疗手段，无论是放疗射线所带来的心脏辐射问题，还是化疗或靶向药物带来的心脏毒性反应，都是临床上不可避免的问题，临床医师应该依据指南和个体精准治疗方案，和患者沟通后为患者提供最合适的方式。本文可提供乳腺癌患者发生CVD死亡的危险因素的相关研究证据，临床医师应筛选并有效管理所有接受潜在心脏毒性治疗的患者可改变的心血管危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖），当患者既往有乳腺癌病史并可能具备≥1个CVD危险因素，应对患者进行相应的预防监测手段。