2022, Vol. 37文章信息
- 高小强, 贾晓东, 左石, 陆荫英
- NLRP6在肿瘤中的研究进展
- 实用肿瘤杂志, 2022, 37(4): 382-387
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通信作者
- 陆荫英，E-mail：luyinying1973@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2021-07-12
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2. 中国人民解放军总医院第五医学中心，北京 100161
Rudolf Virchow首次提出癌症与慢性炎性反应相关[1]；炎性反应微环境中存在许多炎性反应细胞释放的活性氧成分及活性氮中间体，可以损伤细胞内蛋白及DNA成分，增加细胞突变的概率；炎性反应细胞亦可释放生长因子刺激局部干细胞增殖，扩大环境突变所影响的范围[2]。炎性反应与肿瘤间的关联并非单向，许多癌蛋白亦可激活炎性反应通路，促进炎性反应因子产生，形成恶性循环，使得局部炎性反应加剧；进一步探索炎性反应发生机制，可为肿瘤诊疗提供新的方向及靶点[3-4]。
固有免疫应答是炎性反应的起始阶段，亦是适应性免疫应答的基础。固有免疫细胞[如吞噬细胞、树突状细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞等]可通过模式识别受体结合损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）及病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）起始炎性反应。核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NLRs）家族就是其中的一种模式识别受体，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6和NLRP12，存在于细胞质内，其中的一些组分感受到PAMPs和DAMPs后，可与含半胱天冬酶激活和募集结构域（caspase activation and recruitment domain，CARD）的凋亡相关颗粒样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）、caspase-1或caspase-11聚合成炎性小体[5]。炎性小体一旦被激活，caspase可将白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及IL-18前体水解为活性IL-1β及IL-18，介导炎性反应，caspase亦可作用于消皮素D，联合炎性反应因子IL-1β和IL-18诱导细胞焦亡[6]，伴随炎性反应的发生。NLRs家族成员NLRP1[7]、NLRP3[8]、NLRC4[9]、NLRP6[10]及NLRP12[11]在恶性肿瘤的发生和发展中均扮演重要角色。
1 NLRP6介绍NLRP6是NLRs的新成员，其与炎性反应的关系具有双面性，已有研究证实，在不同情况下，NLRP6既可抑制炎性反应[12]，又可促进炎性反应[13]；所以，NLRP6的高表达或低表达在不同条件下，利弊亦不相同。
1.1 NLRP6的结构NLRP6蛋白最初被称为PYPAF5，基因定位于11号染色体，同其他NLRs家族成员相似。NLRP6蛋白由热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）、核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding and oligomerization domain，NACHT/NOD）及富含亮氨酸的重复序列（leucine rich repeat，LRR）组成。其中，PYD区域可以与ASC相互作用，是炎性小体集聚的必需结构，LRR区域可以感受PAMPs及DAMPs刺激[14]。静息状态下，LRR区与NACHT/NOD区相互作用，抑制炎性小体的激活[15]。人类NLRP6与NLRP3的氨基酸序列有32%的相似性，差异主要存在于LRR区。
1.2 NLRP6的功能NLRP6主要分布于上皮细胞、树突状细胞、粒细胞、CD4+和CD8+ T细胞以及成纤维细胞等[16]。其可通过多种途径保护肠上皮细胞[17]：（1）肠道菌群代谢产物可激活NLRP6炎性小体，促进IL-18释放，进而诱导抗菌肽的分泌以清除细菌，并抑制IL-22结合蛋白的表达，促进IL-22参与的肠上皮干细胞DNA损伤修复通路的活化；（2）NLRP6还参与Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的肠黏膜黏液的分泌，并可通过直接抑制杯状细胞中Notch和Wnt信号通路，直接调控黏液分泌；（3）NLRP6可以通过激活肠道局部白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）信号通路，间接促进肠上皮细胞的增殖。NLRP6还是免疫调节因子[18]：（1）NLRP6可抑制TLR介导激活的NK-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，抑制巨噬细胞（骨髓来源）炎性反应因子的释放，从而抑制炎性反应；（2）NLRP6可通过IL-18促进单核细胞肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的释放，促进炎性反应。研究指出，李斯特菌胞质内的脂磷壁酸可以结合并激活NLRP6，并由caspase-11介导caspase-1激活，进而促进IL-18的释放，加剧病原菌感染[19]。在肾脏毒性肾损伤过程中，NLRP6作为一种肾损伤保护因子可以通过抑制MAP激酶抑制局部无菌性炎性反应[12]。NLRP6还可减轻异基因造血干细胞移植后受体肝损伤[20]。NLRP6还可通过调节PPM1A/Smad2/3信号通路，抑制肝星形细胞LX-2的功能，抑制肝纤维化[13]。在酒精性脂肪肝中，NLRP6通过调控Cd36和NF-κB信号通路，抑制其病理发展，可能作为酒精性脂肪肝新的治疗靶点[21]。NLRP6在脑出血组织中高表达，通过形成炎性小体，促进局部炎性反应及细胞自噬，加剧脑损伤[22]。有研究将NLRP6基因敲除的CD4+ T细胞过继到Rag2缺陷小鼠体内后，发现caspase-1激活及细胞死亡均明显增加，证实NLRP6对维持CD4+ T细胞的存活及功能尤为重要[23]。
1.3 NLRP6的激活机制NLRP6主要在富集菌群的肠道中表达，因此，学者们一直致力于研究肠道微生物对NLRP6表达的影响。研究证实，微生物信号（如Ⅰ型干扰素）和代谢信号（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活剂）可能是激活NLRP6炎性小体的Ⅰ类信号；微生物成分（如代谢产物、RNA、脂磷壁酸和脂多糖）可以直接结合NLRP6，作为Ⅱ类信号诱导炎性反应小体的聚集及激活，或者诱导干扰素的表达，抵御微生物[24]。炎性小体通常由传感器组件、适配器组件和效应器组件三部分构成；传感器组件的N末端一般是PYD或CARD结构，适配器组件通常是ASC（由PYD和CARD结构组成），效应器组件的末端有CARD结构。ASC结构依赖炎性小体有相同的组装机制，都包括两步成核过程，首先是通过PYD-PYD相互作用介导ASC与NLR聚合，其次是通过CARD-CARD相互作用引起ASC与caspase-1聚合，从而激活caspase-1，介导进一步炎性反应和细胞焦亡[25-26]。NLRP6的PYD是一种右手螺旋的中空圆柱结构，单个PYD由6个反向平行的α螺旋组成；炎性小体激活时，NLRP6的构象改变往往发生在PYD的第2及第3个α螺旋区域（图 1）[14]。
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| 注 Ⅰ类信号：微生物信号（如Ⅰ型干扰素）和代谢信号（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活剂）；Ⅱ类信号：微生物成分（如代谢产物、RNA、脂磷壁酸和脂多糖）；ASC：含CARD结构域的凋亡相关颗粒样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）；IL-18：白细胞介素-18（interleukin-18）；DDR：DNA损伤修复通路（DNA damage response） 图 1 NLRP6的激活机制及功能 |
有研究通过检测胃癌及癌旁组织中NLRP6的表达情况后证实，相对于癌旁组织，NLRP6在胃癌组织中的表达量降低，且其低表达与幽门螺杆菌感染、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移以及胃癌患者不良预后相关[10]。在细胞实验中，NLRP6过表达胃癌细胞株的细胞功能（如增殖、迁移和侵袭等）均降低，进一步机制分析结果提示，幽门螺杆菌通过AKT/FOXO3调控NLRP6的表达，后者进一步影响信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，STAT3可参与炎性反应调控，促进细胞增殖及新生血管生成[2]，进而促进胃癌进展。GRP78亦称免疫球蛋白重链结合蛋白，可促进蛋白质的正确折叠，维持内质网功能的稳定。胃癌组织中GRP78高表达[27]，可能通过激活未折叠蛋白反应，适应肿瘤细胞内质网应激反应，进而逃避应激诱导的凋亡[28]，促进胃癌的进展。NLRP6可调节热休克蛋白GRP78的泛素化，促进其蛋白酶体途径降解，通过非炎性机制，抑制胃癌的发生和发展[29]。体内外细胞功能实验证实，过表达NLRP6的胃癌细胞株中p21及周期蛋白D1表达上调，使得细胞分裂停滞在G1期，抑制细胞增殖，且可通过P14ARF-Mdm2-p53信号通路促进细胞衰老和凋亡[30]。研究证实，长非编码RNA OIP5-AS1通过结合EZH2结构抑制NLRP6的表达，促进胃癌细胞的增殖与迁移[31]。由此可见，胃癌组织中NLRP6的低表达可能是长非编码RNA OIP5-AS1调控所致，其在胃癌中扮演抑癌角色。所以，NLRP6抑制胃癌进展的可能的机制是：（1）抑制STAT3介导的炎性反应；（2）抑制GRP78介导的内质网未折叠蛋白反应；（3）上调p21和细胞周期蛋白D1的表达，抑制胃癌细胞增殖；（4）通过激活P14ARF-Mdm2-p53信号通路，促进胃癌细胞衰老和凋亡。
2.2 NLRP6与结直肠癌通过喂养葡聚糖硫酸钠制造野生小鼠及NLRP6基因敲除小鼠的肠炎模型的相关研究证实，基因敲除小鼠对肠炎易感，且炎性反应程度比野生小鼠严重；基因敲除小鼠因长期严重的炎性反应刺激以及黏膜修复功能障碍，更易罹患肠癌；NLRP6对维持肠道稳态非常重要，可下调肠道局部异常的炎性反应，抑制肠癌的发生[32]。通过研究104例结直肠癌组织中炎性小体组分的表达情况发现，NLRP6和IL-18低表达组患者预后较差，5年生存率为26%，而且跟癌症分期较晚和结直肠癌组织中淋巴细胞浸润减少相关[33]。国内学者研究证实，NLRP6可抑制结直肠癌细胞增殖和迁移，促进凋亡：可能的机制是NLRP6通过调节NF-κB、Mdm2、p53、p21及细胞周期蛋白B1的表达抑制结直肠癌的发生与发展[34]。因此，NLRP6影响结直肠癌发生和发展的可能机制为：（1）维持肠道菌群稳态，促进损伤肠道黏膜修复，抑制肠道局部异常炎性反应；（2）抑制结直肠癌细胞增殖和迁移，促进凋亡。
2.3 NLRP6与肝癌通过研究肝细胞癌患者、肝硬化患者及正常人外周血单核细胞炎性小体组分表达情况证实，肝细胞癌患者外周血中NLRP6、NLRC4和NLRP7存在高表达；收集肝癌术后1年内复发者与未复发者外周血并检测发现，其外周血单核细胞的NLRP6表达量存在差异，进一步流式细胞仪检测发现，NLRP6主要富集于CD14+细胞；体外实验表明，过表达NLRP6的单核细胞的增殖及极化功能异常；推测NLRP6在肝细胞癌患者外周血单核细胞中高表达，可能通过调控肝细胞癌组织免疫微环境，间接促进肝癌发生与发展[35]。研究发现，anisomycin通过FZD6/Wnt/PPARδ/HSP900信号通路激活NLRP3，同时下调NLRP6，促进炎性反应，促进肝癌细胞凋亡，NLRP6与NLRP3的变化趋势相反[36]。NLRP6影响肝癌进展的可能机制：通过调节肿瘤免疫微环境，营造适合“种子”生长的“土壤”，抑制抗肿瘤免疫，促进肝癌进展。
2.4 NLRP6与其他肿瘤在苯并（a）芘及苯并（a）芘联合脂多糖诱导小鼠肺癌模型的组织中，检测到NLRP3、NLRP6和IL-18表达上调；进一步研究表明，NLRP3可能参与肺癌的形成过程，而NLRP6升高的机制及作用尚待进一步探索[37]。通过癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库及信息学分析得出，NLRP6在雌激素受体（estrogen receptor，ER）+乳腺癌组织中表达量高于正常组织，但在ER-乳腺癌组织中表达量高于正常及ER+乳腺癌组织，肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突变的癌组织中NLRP6表达量下调，且NLRP6的表达量在Ⅰ和Ⅲ期与正常组织间比较，差异具有统计学意义（P < 0.01），而在Ⅱ和Ⅳ期中差异无统计学意义（P > 0.05）[38]。还有学者收集甲状腺乳头状癌及正常人外周血，抽提其中的DNA，测序结果提示，NLRP6、PPM1D及KRAS基因的突变仅见于甲状腺乳头状癌患者，使用逻辑回归分析提示，NLRP6、HABP2、TERT以及GAS8-AS1基因的突变与甲状腺乳头状癌的易患性相关[39]。因此，NLRP6在肺癌、乳腺癌和甲状腺癌中的研究尚且表浅，仅发现异常表达趋势，有待进一步研究。
2.5 NLRP6影响肿瘤进展的主要机制肿瘤微环境是肿瘤细胞所处的组织环境，由细胞外基质以及间质细胞构成，其中异常的炎性反应、血管密度以及细胞外基质成分影响着肿瘤的进展[40]；虽然，NLRP6在不同组织炎性反应中具有双面性[12-13]，但是，不论其在抑制炎性反应的组织中表达量降低[32]，还是在促进炎性反应组织中表达量升高[22]，最终都可能通过影响NLRP6/TLR/NK-κB信号通路、NLRP6/caspase-11/caspase-1/IL-18信号通路以及NLRP6/MAP信号通路促进炎性反应的发生；长期慢性炎性反应，可增加癌变率[2-3]；一旦组织细胞发生癌变，肿瘤微环境内的炎性成分，如肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞等增加[40]，抑制肿瘤免疫；NLRP6可通过调控STAT3和NF-κB等调节肿瘤微环境中的炎性反应，影响肿瘤的进展[10, 34]。其还可以通过调节肿瘤细胞内质网应激反应[29]、细胞周期蛋白表达[30, 34]以及NLRP6/P14ARF/Mdm2/p53信号通路[30]等，调控肿瘤细胞活性，进而影响肿瘤进展。
2.6 NLRP6影响肿瘤进展的其他可能机制肠道菌群失调在肠道肿瘤（如结肠癌）及非肠道肿瘤（如肝癌和乳腺癌等）中均扮演重要的角色。脑肠轴是肠道与大脑神经系统间的双向调节通路[41]，肠道菌群可以通过脑肠轴途径（免疫途径和神经内分泌途径等）影响肿瘤的进展。双歧杆菌等益生菌可以产生γ-氨基丁酸，经由肠黏膜毛细血管吸收入血，经血液循环作用于大脑，通过脑肠轴抑制应激反应，抑制肿瘤的进展[42]。肠上皮细胞表面存在模式识别受体，可以识别肠道细菌成分，释放免疫活性物质，通过脑肠轴调节机体应激反应，改变体内儿茶酚胺和肾上腺素的分泌，进而影响肿瘤的发展[43]。肠肝轴于1998年首次被提出[44]，肝脏一直处于肠道来源的细菌产物及炎性反应介质的环境中，受肠道菌群影响较大。研究证实，肠源性LPS通过诱导肝Kupffer细胞炎性反应损伤肝细胞，并破坏局部微循环，促进肝癌进展，对肠道进行灭菌或抑制TLR4可以控制肝癌的发生与发展[45]。与健康对照组比较，肝癌患者组肠道菌群路德维希肠杆菌增加，而厚壁菌门减少，肝癌患者肠道菌群主要以乳酸菌和杆菌为主[46]，肝癌介入治疗后，通过微生态制剂调整肠道正常菌群，可减少内毒素产生，改善肝功能，促进患者恢复[47]；前文已述及，NLRP6可以保护肠道黏膜，促进损伤黏膜的修复，在维持肠道菌群稳态中扮演重要角色[17]。在制造的动物避水应激模型中，伴随着动物血清中促肾上腺皮质激素水平的升高，动物肠道组织中NLRP6表达下调，肠道菌群改变，肠屏障受损[48]，可见NLRP6对维持肠道菌群及肠屏障的重要作用，也证实应激反应可以影响肠道功能。另有研究证实，正常小鼠与NLRP6基因敲除小鼠同笼饲养后，基因敲除鼠肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加，对结肠炎易感[49]。所以，肠道NLRP6表达异常可能会破坏菌群稳态，进一步通过脑肠轴和肠肝轴等机制影响到肿瘤的进展（图 2）。
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| 图 2 NLRP6影响肿瘤进展的其他可能机制 |
现有证据表明，NLRP6在调节肠道菌群及肠道黏膜屏障方面有重要作用，在组织炎性反应方面具有两面性，并在不同肿瘤中可能扮演不同的角色，主要通过影响肿瘤炎性反应、内质网应激、免疫微环境和肿瘤细胞特性等影响肿瘤进展，可能成为某些肿瘤（如结肠癌和胃癌）的标志物，辅助诊断及治疗。肠道微生态与肿瘤是近年研究的热点，探索调控肠道NLRP6表达的药物并联合肠道微生态制剂调控肠道菌群是一个很有前景的方向，因其是新近发现的蛋白分子，既往研究较少，需要进一步研究其在不同肿瘤组织中的表达情况及作用机制，从而为肿瘤的临床诊治提供新的线索。
| [1] |
Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow?[J]. Lancet, 2001, 357(9255): 539-545. DOI:10.1016/S0140-6736(00)04046-0 |
| [2] |
Grivennikov SI, Karin M. Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer[J]. Cytokine Growth F R, 2010, 21(1): 11-19. DOI:10.1016/j.cytogfr.2009.11.005 |
| [3] |
陈自喜, 张孟哲, 朱兆伟, 等. 结肠癌患者外周血microRNA-21、淋巴细胞亚群及炎性因子的相关性研究[J]. 实用肿瘤杂志, 2021, 36(4): 314-319. |
| [4] |
Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation[J]. Nature, 2008, 454(7203): 436-444. DOI:10.1038/nature07205 |
| [5] |
Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, et al. Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11[J]. Nature, 2011, 479(7371): 117-121. DOI:10.1038/nature10558 |
| [6] |
Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta[J]. Mol Cell, 2002, 10(2): 417-426. DOI:10.1016/S1097-2765(02)00599-3 |
| [7] |
Shen E, Han Y, Cai C, et al. Low expression of NLRP1 is associated with a poor prognosis and immune infiltration in lung adenocarcinoma patients[J]. Aging, 2021, 13(5): 7570-7588. DOI:10.18632/aging.202620 |
| [8] |
Ershaid N, Sharon Y, Doron H, et al. NLRP3 inflammasome in fibroblasts links tissue damage with inflammation in breast cancer progression and metastasis[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 4375. DOI:10.1038/s41467-019-12370-8 |
| [9] |
Jin H, Kim HJ. NLRC4, ASC and Caspase-1 are inflammasome components that are mediated by P2Y2R activation in breast cancer cells[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(9): 3337. DOI:10.3390/ijms21093337 |
| [10] |
Wang Q, Wang C, Chen J. NLRP6, decreased in gastric cancer, suppresses tumorigenicity of gastric cancer cells[J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 6431-6444. DOI:10.2147/CMAR.S182980 |
| [11] |
Udden SN, Kwak YT, Godfrey V, et al. NLRP12 suppresses hepatocellular carcinoma via downregulation of c-Jun N-terminal kinase activation in the hepatocyte[J]. Elife, 2019, 8: e40396. DOI:10.7554/eLife.40396 |
| [12] |
Valino-Rivas L, Cuarental L, Nunez G, et al. Loss of NLRP6 expression increases the severity of acute kidney injury[J]. Nephrol Dial Transpl, 2020, 35(4): 587-598. DOI:10.1093/ndt/gfz169 |
| [13] |
Zhu Y, Ni T, Deng W, et al. Effects of NLRP6 on the proliferation and activation of human hepatic stellate cells[J]. Exp Cell Res, 2018, 370(2): 383-388. DOI:10.1016/j.yexcr.2018.06.040 |
| [14] |
Shen C, Lu A, Xie WJ, et al. Molecular mechanism for NLRP6 inflammasome assembly and activation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116(6): 2052-2057. DOI:10.1073/pnas.1817221116 |
| [15] |
Hu Z, Yan C, Liu P, et al. Crystal structure of NLRC4 reveals its autoinhibitionmechanism[J]. Science, 2013, 341(6142): 172-175. DOI:10.1126/science.1236381 |
| [16] |
Elinav E, Strowig T, Kau AL, et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis[J]. Cell, 2011, 145(5): 745-757. DOI:10.1016/j.cell.2011.04.022 |
| [17] |
Yin J, Sheng B, Yang K, et al. The protective roles of NLRP6 in intestinal epithelial cells[J]. Cell Prolif, 2019, 52(2): e12555. DOI:10.1111/cpr.12555 |
| [18] |
Levy M, Shapiro H, Thaiss CA, et al. NLRP6:Amultifaceted innate immune sensor[J]. Trends Immunol, 2017, 38(4): 248-260. DOI:10.1016/j.it.2017.01.001 |
| [19] |
Hara H, Seregin SS, Yang D, et al. The NLRP6inflammasome recognizes lipoteichoic acid and regulates gram-positive pathogen infection[J]. Cell, 2018, 175(6): 1651-1664. DOI:10.1016/j.cell.2018.09.047 |
| [20] |
Li M, Chen Y, Shi J, et al. NLRP6 deficiency aggravates liver injury after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. IntImmunopharmacol, 2019, 74: 105740. |
| [21] |
Huang C, Liu Q, Tang Q, et al. Hepatocyte-specific deletion of Nlrp6 in mice exacerbates the development of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Free Radic Biol Med, 2021, 169: 110-121. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.04.008 |
| [22] |
Xiao H, Chen H, Jiang R, et al. NLRP6 contributes to inflammation and brain injury following intracerebral haemorrhage by activating autophagy[J]. J Mol Med, 2020, 98(9): 1319-1331. DOI:10.1007/s00109-020-01962-3 |
| [23] |
Radulovic K, Ayata CK, Mak'Anyengo R, et al. NLRP6 deficiency in CD4 T cells decreases T cell survival associated with increased cell death[J]. J Immunol, 2019, 203(2): 544-556. DOI:10.4049/jimmunol.1800938 |
| [24] |
Li R, Zhu S. NLRP6 inflammasome[J]. Mol Aspects Med, 2020, 76: 100859. DOI:10.1016/j.mam.2020.100859 |
| [25] |
Lu A, Magupalli VG, Ruan J, et al. Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes[J]. Cell, 2014, 156(6): 1193-1206. DOI:10.1016/j.cell.2014.02.008 |
| [26] |
Shi J, Zhao Y, Wang K, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J]. Nature, 2015, 526(7575): 660-665. DOI:10.1038/nature15514 |
| [27] |
Philippova M, Ivanov D, Joshi MB, et al. Identification of proteins associating with glycosylphosphatidylinositol- anchored T-cadherin on the surface of vascular endothelial cells: role for Grp78/BiP in T-cadherin-dependent cell survival[J]. Mol Cell Biol, 2008, 28(12): 4004-4017. DOI:10.1128/MCB.00157-08 |
| [28] |
Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancercells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(7): 3983-3988. DOI:10.1073/pnas.0530291100 |
| [29] |
Wang X, Wu X, Wang Q, et al. NLRP6 suppresses gastric cancer growth via GRP78 ubiquitination[J]. Exp Cell Res, 2020, 395(1): 112177. DOI:10.1016/j.yexcr.2020.112177 |
| [30] |
Wang H, Xu G, Huang Z, et al. LRP6 targeting suppresses gastric tumorigenesis via P14ARF-Mdm2-P53-dependent cellular senescence[J]. Oncotarget, 2017, 8(67): 111597-111607. DOI:10.18632/oncotarget.22876 |
| [31] |
Bai Y, Li S. Long noncoding RNA OIP5-AS1 aggravates cell proliferation, migration in gastric cancer by epigenetically silencing NLRP6 expression via binding EZH2[J]. J Cell Biochem, 2020, 121(1): 353-362. DOI:10.1002/jcb.29183 |
| [32] |
Chen GY, Liu M, Wang F, et al. A functional role for Nlrp6 in intestinal inflammation and tumorigenesis[J]. J Immunol, 2011, 186(12): 7187-7194. DOI:10.4049/jimmunol.1100412 |
| [33] |
Domblides C, Soubeyran I, Lartigue L, et al. Prognostic role of inflammasome components in human colorectal cancer[J]. Cancers, 2020, 12(12): 3500. DOI:10.3390/cancers12123500 |
| [34] |
李伟峥. 炎性小体NLRP6调控P53抑制结直肠癌的机制研究[D]. 厦门: 厦门大学医学院, 2018.
|
| [35] |
Zhang T, Chen G, Wang LF, et al. NLRP6 is correlated with the progression and therapeutic outcome of hepatocellular carcinoma and inhibits the function of CD14+ cells[J]. Cancer Biol Med, 2018, 15(S1): 6. |
| [36] |
吕翼. NLRP3/6在anisomycin抗肝细胞肝癌中的作用及其机制[D]. 广州: 暨南大学生命科学技术学院, 2018.
|
| [37] |
Gao M, Zhang P, Huang L, et al. Is NLRP3 or NLRP6 inflammasome activation associated with inflammation-related lung tumorigenesis induced by benzo(a)pyrene and lipopolysaccharide?[J]. Ecotox Environ Safe, 2019, 185: 109687. DOI:10.1016/j.ecoenv.2019.109687 |
| [38] |
石姝珣. 人乳腺癌中天然免疫模式识别受体表达图式的研究[D]. 济南: 山东师范大学生命科学学院, 2016.
|
| [39] |
沈晨天. 乳头状甲状腺癌代谢组学、自身免疫及靶向基因测序研究与相关生物标志物的发现[D]. 上海: 上海交通大学医学院, 2018.
|
| [40] |
曹鹏, 邱萌. 微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗研究进展及热点[J]. 实用肿瘤杂志, 2022, 37(2): 99-106. |
| [41] |
Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, et al. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience[J]. J Neurosci, 2014, 34(46): 15490-15496. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3299-14.2014 |
| [42] |
Barrett E, Ross RP, O'Toole PW, et al. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine[J]. J Appl Microbiol, 2012, 113(2): 411-417. DOI:10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x |
| [43] |
Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response[J]. Nature, 2007, 449(7164): 819-826. DOI:10.1038/nature06246 |
| [44] |
Marshall JC. The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses[J]. Can J Physiol Pharm, 1998, 76(5): 479-484. DOI:10.1139/y98-049 |
| [45] |
Yu LX, Schwabe RF. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation[J]. Nat Rev Gastro Hepat, 2017, 14(9): 527-539. DOI:10.1038/nrgastro.2017.72 |
| [46] |
Zhang L, Wu YN, Chen T, et al. Relationship between intestinal microbial dysbiosis and primary liver cancer[J]. Hepatob Pancreat Dis, 2019, 18(2): 149-157. DOI:10.1016/j.hbpd.2019.01.002 |
| [47] |
皮儒先, 伍强, 徐小玲, 等. 肝癌介入治疗后调整肠道菌群对肝功能及内毒素的影响作用[J]. 实用肿瘤杂志, 2014, 29(5): 454-456. |
| [48] |
Sun Y, Zhang M, Chen CC, et al. Stress-induced corticotropin-releasing hormone-mediated NLRP6 inflammasome inhibition and transmissible enteritis in mice[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1478-1487. DOI:10.1053/j.gastro.2013.02.038 |
| [49] |
Seregin SS, Golovchenko N, Schaf B, et al. NLRP6 protects Il10-/- mice from colitis by limiting colonization of akkermansia muciniphila[J]. Cell Rep, 2017, 19(4): 733-745. DOI:10.1016/j.celrep.2017.03.080 |