局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）当前的标准治疗模式是术前同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）或短程术前放疗（short course preoperative radiotherapy，SCRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）+辅助化疗。该模式显著改善直肠癌的局部控制，将5年局部复发率降至5%~10%^[1]；但远处转移率并未明显下降，仍高达35%^[1]，是这类患者疾病进展和死亡的主要原因；并且CRT联合TME手术为患者带来的器官功能（包括排便、排尿和性功能等方面）障碍^[2]以及腹会阴联合切除手术（abdominal pelvic resection，APR）带来的器官毁损，严重降低患者生活质量。在“夹心饼”标准治疗模式的基础上作“加减法”，可能为LARC患者提供更为个体化的治疗方案。

在术前同步CRT的基础上“作加法”，将部分或全部的术后全身性化疗前移到新辅助化疗或间歇期化疗形成了全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）模式的理念雏形，包括类TNT（TNT-like）模式和TNT模式。在术前化疗强度增加和手术等待时间延长的双重作用下，肿瘤退缩更为显著，部分患者得以从APR手术转变为能保留括约肌的手术，甚至达到临床完全缓解(clinical complete remission，cCR)避免手术；同时避免手术并发症或者患者依从性等原因造成的术后辅助化疗不足，全身化疗剂量的保障可能降低远处转移风险，提高长期生存率。在TNT/TNT-like治疗模式的基础上，进一步联合经典靶向药物、非经典靶向药物或者免疫治疗，笔者将其称为“TNT-plus”模式。CRT的减法是在标准治疗模式的基础上，根据患者疾病的需求，降低治疗强度，去除部分治疗，包括去新辅助放疗、去辅助化疗和去根治性手术等，在不降低疗效的前提下，避免部分治疗相关的急性毒性和晚期损伤，提高患者生存质量。笔者对上述治疗模型的演变和相关临床研究进展进行综述。

1 标准模式基础上的加法模式 1.1 TNT-like模式

TNT-like模式由来已久，早年已有小样本单臂前瞻性临床研究（EXPERT^[3]、EXPERT-C^[4]和SYSUCC研究^[5]）开展。尽管研究结果显示，病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）率有提升（20%~40%），然而这些研究样本量偏小，pCR率跨度较大。

第1次显示TNT-like模式能给LARC患者带来生存获益的是Polish Ⅱ研究，共纳入cT4期或固定的cT3期515例患者，TNT-like组和CRT组分别入组261例和254例，两组pCR率分别为16%和12%，3年总生存率（overall survival，OS）分别为73%和65%（P=0.038）^[6]。该研究首次显示出TNT-like模式可能给高危LARC患者带来长期生存获益。

事实上类似的研究阴性结果居多，如西班牙学者完成的GCR3研究，TNT-like组和标准的CRT组pCR率分别为14.3%和13.5%，差异无统计学意义（P=0.94）^[7]。上述Polish Ⅱ研究近期更新了7年随访数据，TNT-like组在治疗后3年呈现出的生存获益后期并未持续存在，两组7年的生存结局比较，差异无统计学意义（P=0.38）^[8]。目前仍有这类别的研究尚在进行^[9]，哪些患者可以从类似治疗模式中获益，还需等待更多临床研究结果的披露。

1.2 TNT模式

经典的Timing研究将cⅡ~Ⅲ期直肠癌患者非随机分入四组，A组在CRT后6~8周接受TME手术，B、C和D组分别在CRT后TME术前接受2、4和6个周期mFOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸）新辅助化疗，在TME术后建议继续完成共8个周期围手术期mFOLFOX方案的化疗。主要研究终点包括pCR率和不同手术间隔时长对pCR率、手术难度以及术后并发症的影响。四组pCR率分别为18%、25%、30%和38%（P=0.003 6）。B、C和D组急性毒性增加，但手术难度和术后并发症情况相当^[10]。但该研究是一项非随机性研究，分期越晚的患者更多进入TNT组，所以D组疗效并不是最好的。A组疗效最差，无瘤生存率（disease-free survival，DFS）与其他三组比较，差异具有统计学意义（50% vs 81%、86%、76%，P=0.004）。多因素分析显示，分组仍然是影响生存的因素，提示TNT模式可能给LARC患者带来长期生存获益^[11]。

RAPIDO研究以短程放疗后6个周期CAPEOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗为TNT组的治疗模式，对比标准长程同步CRT。该研究纳入920例高危的LARC患者，入组标准中的高危因素包括cT4期、肿瘤距离直肠系膜筋膜（mesorectal fasciae，MRF） < 1 mm、N2期、侧方淋巴结阳性和肠壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）阳性，入组患者须符合上述任一标准^[12]。在2017年的欧洲放射治疗与肿瘤学会（European Society for Radiotherapy & Oncology，ESTRO）年会上，研究者公布结果如下：全组pCR率为19%，ypT0~2期患者为49%，ypT0期患者为72%，另有3%的患者因为达到cCR接受等待观察（watch and wait，W & W），总体化疗完成率研究组更高（78% vs 35%）^[13]。目前该研究尚未有两组结果报道，预计2020年有更多结果披露。

除上述前瞻性研究以外，纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）回顾性分析628例LARC患者接受NeoCT-CRT/SCPRT-TME对比CRT-TME-ACT模式的治疗结果^[14]。TNT组308例患者接受8个周期FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸）或5个周期CAPEOX化疗（奥沙利铂+卡培他滨）或FLOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸）化疗，2~3周后再行长程同步CRT；常规CRT组320例患者接受标准治疗，即CRT-TME-ACT。TNT组CR率（pCR率+cCR率）为35.7%，常规CRT组为21.8%，达到1.6倍。cCR率的提升更加明显，TNT组21.8%的患者达到cCR从而没有进行手术治疗得以保肛，而常规CRT组的cCR率仅为5.9%，非手术保肛率增加15.9%。此外，该研究还发现，TNT组患者全身化疗的依从性提高，包括治疗方案中氟尿嘧啶完成率从75.2%增至94.4%，奥沙利铂完成率从41.6%增至78.3%。这项研究存在一些局限性：（1）TNT组患者分期更晚，cT4和cN+比例较高，即使在这种情况下，两组的DFS比较，差异也无统计学意义（P > 0.05)，提示TNT模式可能会给高危患者带来生存获益；（2）该研究入组的是肿瘤距肛缘 < 15 cm的直肠癌患者，并不局限于低位直肠癌。但总体来说，该研究的重要发现是TNT模式较标准模式提高全身治疗的依从性，cCR率提高，可以使更多患者避免手术从而保全器官功能。

2019年，Petrelli等^[15]对现有的TNT相关临床研究进行meta分析，共纳入28项研究，包括3项回顾性和25项前瞻性研究，2 688例患者接受不同模式的TNT治疗，891例患者接受标准CRT治疗，TNT治疗患者的pCR率为22.4%（95%CI：19.4%~25.7%）。其中10项有对照数据的临床研究结果显示，TNT模式使患者pCR率增加39%（OR=1.40，95%CI：1.08~1.81，P=0.01）。其中7项研究有长期生存结果数据，分析显示TNT模式可以使患者获得更好的DFS（HR=0.75，95%CI：0.52~1.07，P=0.1）和OS（HR=0.73，95%CI：0.59~0.90，P=0.004），有长期的生存获益。

CAO/ARO/AIO-12研究首次比较NeoCT-CRT/SCRT-TME和CRT/SCRT-NeoCT-TME这2种TNT模式，NeoCT-CRT-TME组和CRT-NeoCT-TME组的pCR率分别为19%和27%，后一组达到预期的研究终点（pCR率为25%）^[16]；结果还显示TNT模式中首先使用的治疗方式具有更好的依从性和更低的毒性。

综上所述，TNT模式已有的证据如下：（1）随机对照临床研究和meta分析显示，TNT模式能提高pCR率；（2）单中心大宗病例回顾性研究（MSKCC）提示，TNT治疗模式可以提高保肛率，主要来自于cCR病例增多接受W & W策略；（3）单中心非随机前瞻性研究数据和多中心数据meta分析显示，TNT模式可能为部分LARC患者带来生存获益，结论仍需更多数据及统计分析；（4）新辅助治疗阶段的急性毒性增加，但可耐受，临床医师有必要加强对急性毒性的管理。

1.3 “TNT-plus”模式

在TNT模式的基础上进一步“作加法”，笔者将其称为“TNT-plus”模式，包括在TNT或TNT-like的基础上联合经典靶向药物、非经典靶向药物或者免疫治疗等。

多项研究显示，新辅助放化疗联合贝伐珠单抗可以提高pCR率，但手术并发症发生率的增加不容忽视，难以在临床实践中广泛推广应用^[17]。新辅助放化疗联合西妥昔单抗研究^{[4, 18-19]}或帕尼单抗^[20-22]并未显示出更好的疗效。

在新辅助放化疗的基础上联合非经典靶向药物也未见曙光。NRG GI-002研究的试验组臂一是在TNT的基础上联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂维拉帕米（Veliparib），在8个周期FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸）诱导化疗后再行同步CRT，CRT期间加入维拉帕米，将TNT视为对照组，期待直肠癌新辅助治疗评分（neoadjuvant regression score，NAR）可以进一步下降4.7分^[23]。NAR为近期疗效的指标^[24]，0分为pCR，ypT4N2为100分，NAR下降的幅度和近期疗效呈正相关（HR=1.04，95%CI：1.03~1.05，P < 0.01）。但2019年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的研究结果为阴性^[25]。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂等在该领域中尚停留在早期研究阶段^[26]。

错配修复蛋白（mismatch repair，MMR）的表达和微卫星不稳定性（microsatallite instability，MSI）是决定肠癌免疫治疗疗效的首要因素^[27]，PD-1/PD-L1药物治疗只对错配修复基因缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）人群效果显著，MMR基因正常（proficient mismatch repair，pMMR）/低度微卫星不稳定（microsatellite instability-low，MSI-L）/微卫星稳定（microsatelite stable，MSS）人群疗效甚微。本院回顾性分析显示，dMMR直肠癌的比例约为5.2%^[28]，对于高达94.8%的pMMR/MSI-L/MSS患者，采用CRT联合免疫治疗也许能突破这一人群治疗的困境。笔者归纳目前在直肠癌新辅助放化疗的基础上联合免疫治疗的临床研究（表 1）；这些研究设计无一相同，除NRG GI-002以外，所有研究均为单臂设计^[29-35]。

2019年ASCO会议上Voltage研究公布了近期疗效数据，研究纳入肿瘤距离肛缘≤12 cm的cT3~4期LARC患者，先行标准长程CRT，2周后进行评估，肿瘤未进展的患者给予5个周期nivolumab免疫治疗，其中3个周期nivolumab免疫治疗后再次进行评估，对肿瘤未进展的患者再行后续2个周期的nivolumab治疗^[29]。末次免疫治疗结束后评估患者状况，行根治性手术，术后给予FOLFOX方案或XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）辅助化疗。该研究主要研究终点是pCR率，设有2个队列，队列1纳入MSS的LARC患者，研究假设pCR率提高至30%，需要纳入37例患者；队列2为探索性研究设计，最多纳入5例MSI-H的LARC患者。队列1中11例术后评估为pCR（30%），达到主要研究终点，另有1例因cCR未进行外科手术，3例（8%）为肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）1级，共14例（38%）达到重大病理缓解状态。队列2纳入2例，均达到pCR。研究者以初诊直肠肿瘤PD-L1表达量分组，PD-L1≥1%为9例（39%，9/23），该组pCR率达67%（6/9）；PD-L1 < 1%为14例（61%，14/23），该组pCR率为21%（3/14）。以肿瘤浸润CD8阳性淋巴细胞与T_reg细胞的比值分组，CD8/T_reg≥2为13例（57%），该组pCR率达到62%（8/13），CD8/T_reg < 2为10例（43%），该组pCR率为10%（1/10）。将PD-L1表达与CD8/T_reg比值联合作为分层因素，PD-L1≥1%且CD8/T_reg≥2的患者有6例，5例达到pCR（83%），另1例达到cCR未进行外科手术，已随访1年未复发，因此这一亚组的新辅助治疗CR率达到100%。

2 标准模式基础上的减法模式 2.1 去新辅助放疗

2015年和2018年2次登上ASCO舞台的FOWARC研究备受业界关注，该研究是由中山大学第六附属医院牵头在中国15个中心进行的多中心开放性Ⅲ期临床研究^[36-37]。共入组495例cⅡ/Ⅲ期LARC患者，随机分成三组，分别为氟尿嘧啶联合放疗（46~50.4 Gy）组、mFOLFOX6联合放疗（46~50.4 Gy）组和单纯mFOLFOX6组。三组后续均接受根治性手术治疗，术后接受不同周期的辅助化疗。结果显示，三组DFS、OS和局部复发率（local recurrence rate，LRR）比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05)，研究者提出部分LARC患者可去新辅助放疗的临床实践建议。

美国正在进行的PROSPECT研究是针对T2N1、T3N0和T3N1期LARC患者的新辅助治疗中去放疗的研究^[38]。对照组为氟尿嘧啶联合长程放疗；研究组在6个周期FOLFOX方案化疗后接受MRI或直肠内超声评估，如果肿瘤退缩 > 20%，则直接接受手术，如果肿瘤退缩 < 20%，则给予氟尿嘧啶联合长程放疗，后续再进行TME手术。中山大学附属肿瘤医院的2项去放疗研究（NCT02288195^[39]和NCT03671252^[40]）也同样值得期待。

以上几项去放疗研究的设计并不完全一致，将患者根据欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南的分组标准进行细分对比不同去放疗治疗模式的优劣也是后续研究应当深入探讨的问题，加入更多细致的临床因素，如风险分级、MDT团队现有的诊治条件和患者对功能的诉求等多种因素进行选择和治疗，从而为临床带来更大的指导意义。

2.2 去辅助化疗

新辅助治疗响应最好的术后病理完全缓解（yield pathological complete response，ypCR）患者能否术后不再接受辅助化疗在业界也有不同的看法。支持去辅助化疗的理由是这部分患者预后好，生存率高，去辅助化疗可以避免不必要的毒性；支持ypCR患者接受辅助化疗的理由是这类患者对新辅助治疗更加敏感，更可能从进一步的辅助化疗中获益，且多数患者毒性可耐受。

2018年意大利的回顾性数据纳入566例术前CRT后ypCR患者，22%的患者接受辅助化疗，与78%未接受辅助化疗的患者比较，DFS的HR为1.52（95%CI：0.90~2.57），肿瘤特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）的HR为1.39（95%CI：0.58~3.37），其结果显示辅助化疗是不利因素^[41]。

与之相对，2019年的一项荟萃分析纳入基于18个中心或数据库的6项研究数据，2 948例CRT和TME术后pCR患者，其中辅助化疗组1 324例，未辅助化疗组1 624例，分析显示，接受辅助化疗的患者OS有提高（HR=0.65，95%CI：0.46~0.90，P=0.01）^[42]。

2018年一项基于美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）的回顾性研究纳入辅助化疗组和无辅助化疗组各741例ypCR病例，两组1、3和5年OS分别为99.7%、97.1%、94.7%和99.2%、93.6%、88.4%（P=0.005）^[43]，辅助化疗组有微弱的生存优势；进一步的分析显示，其中从辅助化疗中获益的人群主要是cT3/T4期合并淋巴结阳性疾病的患者（HR=0.47，95%CI：0.25~0.91)。这项研究结果提示，并非所有ypCR患者都适合去辅助化疗。

基于新辅助治疗的强度，新辅助治疗的疗效以及患者的预期转归，在个体化治疗更加多样的背景下，甄别适合去辅助化疗的人群是需要基于大宗病例进一步探索的新问题。

2.3 去手术治疗

随着新辅助治疗疗效的提升和外科技术的发展，LARC的诊疗策略逐渐尽可能把肛门括约肌毁损的“大”手术变为保留肛门括约肌的“小”手术，或者不手术。对于新辅助放化疗后达到cCR的患者，W & W策略已经成为治疗选择之一。

去手术治疗的探索至今已有20年的历史。迄今为止，最大样本量的报道来自于2018年Lancet刊出的国际等待观察数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）的病例分析结果。880例新辅助治疗后达到cCR并接受W & W的直肠癌患者，2年肿瘤局部再生率为25.2%，其中88%的患者是在治疗结束后2年内发生局部肿瘤再生长，主要好发部位在肠壁（97%）。有或没有发生局部再生长的患者3年远处转移率分别为15%和8%，差异似乎并不大。全组5年OS和DFS分别为88%和94%^[44]，数据可喜。这项研究为W & W策略提供了更加可靠的依据。

然而，2019年MSKCC报道的一项回顾性研究结果却让人担忧^[45]。该研究对比新辅助放化疗后113例cCR后接受W & W的患者和136例pCR患者的结局，尽管W & W组在肛门括约肌的保留和盆腔肿瘤控制方面良好，保肛率为82%；但肿瘤局部再生会伴随更多的远处转移，W & W组发生肿瘤局部再生患者的远处转移率远高于无局部再生长的患者（36% vs 1%）。这项研究再度引发业内对W & W策略的质疑和担忧。

笔者认为对于cCR后的W & W策略确实仍存在些许挑战，目前需要解决的问题有：（1）尽管cCR的判别标准已经明晰，cCR的评估仍相对主观；（2）去手术治疗后原本的术后辅助化疗是否应该继续完成，并无定论；（3）临床实践中如何保障患者对密切随访的依从性。

2.4 单纯免疫治疗

针对部分直肠癌患者，我们期待能够最大可能的“化繁为简”——去新辅助放疗，去辅助化疗，再去根治性手术，仅用单一治疗方式达到良好的治疗效果。2018年ESMO会议上报道的荷兰NICHE研究报道是针对早期结肠癌采用双抗联合（ipilimumab+nivolumab）新辅助治疗的结果^[46]，dMMR结肠癌患者仅接受1个周期的治疗即显现出令人惊喜的疗效：7例dMMR患者均有病理缓解，其中4例达到pCR，另外3例肿瘤残留1%~2%。dMMR/MSI-H的LARC患者能否仅通过单纯的免疫治疗实现显著的肿瘤退缩和非常高的pCR率从而去除其他治疗，回顾性数据和前瞻性数据都值得期待。

3 结语

TNT/TNT-like是LARC综合治疗模式发展方向之一，虽然TNT为LARC患者带来长期生存获益的证据尚不充分，但其确实提高pCR率，增加肿瘤退缩，有望提高保肛率；对于可能功能严重受损甚至器官丧失的低位直肠癌患者来说，不失为一个良好的治疗选择。本中心也有前瞻性临床研究在开展（TESS研究-NCT03840239）；ESMO指南和NCCN指南也在逐渐细化对患者的危险分级，给予不同分级患者异质性的TNT治疗推荐，肯定了TNT治疗模式的价值^[47]。“TNT-plus”模式虽然目前尚未看到革命性的突破，笔者仍期待免疫治疗能够在微弱曙光中拨霾散雾换新天。笔者认为不论是去新辅助放疗、去辅助化疗还是去根治性手术治疗，均当合理谨慎采用。临床研究设计应有更加科学细致的分级和客观真实的数据作为支撑，应在有经验的肿瘤中心和完善的多学科团队的框架下进行探索，积累多中心的临床数据和治疗经验，积极融入国际研究。

LARC是多样化的群体，包括不同的肿瘤位置、T分期、N分期、MRF状态、EMVI状态、分子分型以及患者对于包括排便、排尿、生育和性功能等方面不同的功能诉求。随着有效治疗手段的多样化，LARC的治疗逐步从规范化走向个体化，该如何在传统治疗方案的基础上合理运用“加减法”，将各种治疗手段取舍得当，合理排兵布阵，用更加敏感的临床指标辨别出化疗敏感患者、放疗敏感患者和免疫治疗敏感患者进行精准医疗，是需要临床研究者共同探索的问题。LARC的治疗应该是一部多学科协奏曲，需要MDT团队共同努力为患者带来最佳疗效和生活质量。