鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方地区特别是广东省高发的一种恶性肿瘤。NPC的病理特性决定其对放射线较敏感，放疗已成为治疗NPC的首选方法。放射线在杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免地会损害肿瘤周围各种正常组织，从而导致照射区域及邻近重要器官的急、慢性放射性损伤。其中，放射性神经损伤尤其是放射性脑损伤（radiation- induced brain injury，RIBI）已成为放疗后最严重的并发症之一，是放疗后并发症导致死亡的主要原因。RIBI又称为放射性脑病（radiation encephalopathy，REP），是鼻咽癌放疗后的一种严重并发症，放疗后精神障碍属于RIBI，此病发生后影响患者的生活质量, 严重者会危及生命。现就本院2018年7月至2019年2月诊治的2例鼻咽癌放疗后精神异常病例作一报道，并复习相关文献。

1 病例资料 1.1 病例1

患者男性，23岁，因诊断右鼻咽癌3个月余于2018年7月22日入本院。2018年7月23日鼻咽镜检查示：鼻咽部新生物。取鼻咽部病理组织活检示：右侧鼻咽部恶性肿瘤，考虑低分化鳞状细胞癌。鼻咽部MRI增强提示：鼻咽后壁及右侧壁占位性病变（大小约2.4 cm×1.5 cm），考虑鼻咽癌伴双侧多发淋巴结转移，建议行PET-CT检查; 右侧上颌窦和蝶窦囊肿。据2008年福州鼻咽癌分期标准^[1]，入院时诊断及分期为鼻咽低分化鳞癌伴双侧颈部淋巴结转移（cT2N2M0，Ⅲ期）。2018年7月27日行多西他赛联合顺铂方案化疗1个周期：多西他赛（100 mg，d1）+顺铂（40 mg，d1;30 mg/d，d2~3），21 d为1个周期。2018年8月18日及2018年9月12日行多西他赛（80 mg，d1）+5-氟尿嘧啶（800 mg/d，d1~5）+奈达铂（80 mg，d1），21 d为1个周期，化疗2个周期，化疗后颈部肿块消失。2018年10月18日开始予6 MV-X三维适形放疗，2.0 Gy/F，5 F/周，照射野的上界为颅底基准线上1.0 cm，后界面颈联合野为斜方肌前缘，耳前野为外耳孔前缘，计划照射总剂量70 Gy。放疗同时予洛铂单药15 mg，每周1次同步化疗共3个周期。患者放疗至42 Gy/（21 F·4周）时，出现恶心、呕吐和食欲减退，予肠外营养支持，并暂停放化疗。期间复查头颅MRI示：脑内未见明确转移征象，建议MRI增强随访观察; 双侧筛窦、上颌窦炎，两侧乳突炎。胸部+上腹部CT平扫及增强示：未见明确病变。后渐出现精神情绪异常，胡言乱语，时哭时笑，呼之不应答，每次发作持续数分钟至半小时不等，经镇静等治疗后能恢复正常。此后上述症状间断发作，呈躁狂抑郁交替状态，躁狂发作时易怒，肌肉紧张，肢体抽搐，喃喃自语，呼之不应，不能配合检查，小便失禁。抑郁时情绪低落，呻吟，叹气，意志和行为减退，有自杀倾向，生活需要人照料，无自知力。经本院神经内科及湖北省人民医院精神卫生中心专家会诊后考虑鼻咽癌放化疗后身心反应，癫痫样发作，先后予米氮平、奥氮平和丙戊酸镁抗抑郁、抗癫痫治疗，症状未见好转。上述症状持续1周后，患者意识由清醒渐至嗜睡，最后昏迷，出现高热，咳嗽，咳痰，痰不能咳出，后死于肺部感染所致呼吸衰竭，从出现精神症状至死亡约半个月时间。

1.2 病例2

患者女性，45岁，因发现左颈包块4个月于2018年10月22日入本院。2018年10月23日鼻咽镜提示：鼻咽部新生物。全身PET-CT检查示：（1）右侧咽隐窝较对侧稍浅，右侧鼻咽代谢增高，双侧咽旁和左颈Ⅱ/Ⅲ区肿大淋巴结、代谢活性增高，右侧颈部Ⅱ区小淋巴结代谢轻度增高，以上考虑鼻咽部恶性肿瘤伴多发淋巴结肿大，建议鼻咽镜及活检; （2）右肺中叶胸膜下小结节，代谢不高，考虑炎性肉芽肿可能，建议观察; （3）余探测部位未见明显恶性肿瘤病变征象。鼻咽部病理组织活检示非角化鳞状细胞癌。入院时诊断及分期为鼻咽非角化性鳞癌双侧颈部淋巴结转移（cT2N2M0，Ⅲ期）。2018年10月26日及2018年11月16日行多西他赛联合顺铂方案化疗2个周期：多西他赛（100 mg，d1）+顺铂（35 mg/d，d1~3)21 d为1个周期。2018年12月12日始行6 MV-X三维适形放疗，2.0 Gy/F，5次/周，照射总剂量70 Gy/（35 F·7周），照射野的上界为颅底基准线上1.0 cm，后界面颈联合野为斜方肌前缘，耳前野为外耳孔前缘。患者放疗44 Gy/22 F时出现咽痛、咽干、反复恶心和呕吐，不能进食，间断有幻觉，记忆力下降，存在错构及虚妄，情绪淡漠，喃喃自语，活动减少。2019年2月4日复查脑部MRI平扫示：鼻咽侧后壁黏膜略增厚; 延髓、脑桥后缘、双侧颞叶深部和双侧丘脑近中线处异常信号，放疗后改变可能，建议随访观察; 鼻窦炎并左上颌窦囊肿，鼻背部磁敏感伪影; 垂体萎缩。脑干听觉诱发电位左右耳均正常。本院神经内科会诊行汉密尔顿焦虑评分总分14分，抑郁评分总分12分，肯定有焦虑症状，可能有抑郁症状，予米氮平抗抑郁治疗，并予抑酸、止吐、肠外营养及留置鼻饲管肠内营养支持后，患者恶心和呕吐渐好转，精神情绪好转，整个放疗顺利完成，随诊至今未再出现上述症状。

2 讨论

放射性脑病发生率为5%~10%, 放疗后精神障碍是其中的一种，症状表现为意识障碍、遗忘综合征、人格改变、智力下降和精神异常等^[2]。脑放疗后精神障碍进一步发展至精神异常有精神衰弱和精神亢进, 甚至出现精神病的表现, 如情感障碍、幻觉和妄想等, 严重的发展为痴呆、昏迷以至死亡。本案例中2例鼻咽癌患者在放疗过程中发病，均表现为抑郁或焦虑情感障碍、幻觉和妄想等，其中1例患者很快出现昏迷并死于肺部感染所致呼吸衰竭，另1例患者经及时干预后症状得以缓解并顺利完成鼻咽癌放疗，后期随访至今未见精神异常。

RIBI根据症状出现的时间通常分为急性RIBI、亚急性RIBI和晚期RIBI。急性RIBI通常发生在放疗期间或放疗结束时; 亚急性RIBI一般在照射后数周或6个月内出现; 晚期RIBI一般在放疗后6个月或数年内出现。目前放疗条件下^[3]，1次剂量2.0 Gy且总剂量≤60 Gy，或1周≤10 Gy，急性RIBI一般不会发生。RIBI的临床表现主要与损伤部位有关。鼻咽癌放疗后的RIBI的发生以颞叶最为常见，占所有病灶的90.7%^[4]。颞叶受损后精神障碍表现为人格改变、记忆力下降、注意力减退、思维贫乏、智力下降、理解困难、反应迟钝、感情淡漠和定向力障碍等。本案例中2例患者的症状与上述相符，2例患者发病时回顾复习放疗计划，两者颞叶平均剂量分别为20.3 Gy和21.4 Gy。RIBI的发生与放疗总剂量、分割剂量、个体放射敏感性和照射容积等多种因素有关，以前两者最重要, 总剂量越高, 分割剂量越大, 放射性脑病发生率越高。而个体敏感性在RIBI的发生中亦起重要的作用, 合并化疗(大剂量氨甲蝶呤或阿糖胞苷、顺铂等)、高血压、糖尿病、颈/脑动脉硬化、患者年龄、临床分期和疗程等因素均会降低脑组织的耐受性，从而增加脑组织对放射的敏感性而出现损伤^[5]。本文2例患者均在放疗进行过程中发病，放疗剂量均＜60 Gy，发病初期表现为恶心和呕吐，后出现精神障碍，从症状出现时间上来看，属于急性RIBI。患者出现精神障碍后均复查头颅MRI或CT未见明显脑转移及电解质紊乱等因素所致器质性精神症状，经精神专科会诊后考虑放疗后精神异常，结合第2例女性患者头颅MRI结果，考虑系颞叶放射性损伤所致。患者放疗剂量在正常范围，但出现急性RIBI，推测可能与患者前期多次化疗及放疗过程中同步化疗药物（铂类）导致脑组织耐受性降低，从而增加脑组织对放射线的敏感性而出现损伤。

RIBI的发病机制尚不完全清楚，目前主要有血管损伤学说、神经胶质细胞损伤学说和免疫介导损伤学说^[6]。但任何单一因素均不能完全解释RIBI的全部表现，因此多数学者认为是多因素综合作用的结果。RIBI诊断较困难, 目前主要结合肿瘤放射病史、中枢神经系统症状、体征、治疗计划和高剂量区域以及影像学表现等，最终确诊需要依赖脑组织病理学检查。RIBI的CT检查阳性率较低，主要表现为不规则水肿，增强后呈环形增强，晚期表现为囊性病变伴中心液化坏死。MRI近期表现最常见为水肿，晚期表现包括脑萎缩、白质坏死、脑软化、含铁血黄素沉积和血-脑脊液屏障破坏等。MRI表现与放射部位一致, 均应疑诊此病, 对于临床及影像学检查很难与肿瘤复发及转移鉴别的病例, 可行PET检查^[7]。

RIBI一旦发生，治疗较为困难，目前无特殊药物治疗。常规治疗多采用糖皮质激素、肝素、华法林、阿司匹林和甘露醇，辅以神经营养药、大剂量维生素及活血化瘀等对症治疗药物。神经营养药物单唾液酸四己糖神经节苷脂对放疗引起的脑损伤具有修复作用, 可以改善放疗后脑损伤所致的记忆力减退、情感障碍、提高认知及生活自理能力, 从而提高患者生活质量。依达拉奉能清除各种脑损伤后增加的有害自由基, 从而起到抑制血管内皮细胞损害, 抑制脑组织损伤后脑水肿及抑制迟发性神经细胞坏死的作用。贝伐珠单抗能够与VEGF结合，防止后者与内皮细胞表面受体结合，减少新生血管形成和血管通透性，保护血-脑脊液屏障的完整性，从而能改善RIBI患者的神经功能和减少对激素的依赖，减轻患者的放射性脑坏死和改善临床症状^[8]。高压氧治疗能提高组织细胞的氧分压，提高血管内皮生长因子和其他生长因子的表达水平，降低血管的渗透性，激发血管的修复机制^[9]。中医药及针灸对RIBI也具有较好的疗效。通过针刺百会、水沟、曲池、环跳和足三里等穴位，可以改善脑损伤后的行为认知功能，促进RIBI颅神经元分化和增生，有效抑制神经干细胞的凋亡，调节脑内微环境平衡，促进脑损伤恢复^[10]。对于晚期重症RIBI，经常规药物治疗无效的患者可考虑手术治疗。合并出血及继发脑脓肿病例也可考虑手术治疗。脑疝则需急诊手术减压^[11]。

总体而言，对RIBI来说，发病机制不明、早期诊断困难和缺乏特异性治疗方法等诸多问题限制其治疗，因此，有效预防重于治疗。