肺癌的发病率和死亡率在世界范围内均高居首位。2018年全球约有210万例新发病例和180万死亡病例^[1]。肺癌可根据组织学分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占肺癌总数的85%^[2]。由于肺癌的早期症状并不明显，多数患者被诊断时已发生局部扩散或远处转移，导致其预后较差。据美国国立癌症研究所监测、流行病学及结局项目数据库（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）癌症统计数据显示，2009至2015年间，NSCLC的5年相对总生存率（overall survival，OS）为25%，晚期5年OS < 5%^[3]。

免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitor，ICI）是近年来肿瘤学领域最重要的突破之一，为不同类型的晚期实体瘤治疗提供了新的范式。高表达免疫检查点分子，导致细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的减少和调节性T细胞（regulatory T cell，T_reg）的增加，抑制免疫系统的功能是肿瘤的免疫逃避机制之一^[4-5]，ICI可通过阻断检查点以恢复或增强机体的抗肿瘤免疫^[6]。目前已被批准用于临床的ICI类型主要分为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抗体、程序性死亡因子1（programmed death 1，PD-1）抗体和程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗体，其中可用于晚期NSCLC的前三线治疗的ICI包括纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗^[7-9]。尽管ICI在局部晚期/晚期NSCLC的生存率方面取得令人瞩目的优异成绩，但临床实践过程中仍有许多患者，由于各种原因中断ICI的治疗，包括疾病进展（progressive disease，PD）、免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）、临床试验中完成设计既定的疗程和临床决定等。通常中止ICI后患者将接受常规化疗，但越来越多的研究者认为再次接受ICI治疗也是一种潜在的选择。ICI再挑战是指既往使用ICI治疗并因任何原因终止治疗后，重新接受ICI治疗的用药模式^[9-10]。已有研究发现，与PD比较，因毒性或临床决定（多数情况下是由于长期获益）而中止首次ICI治疗的晚期NSCLC患者再挑战时无进展生存期（progression free survival，PFS）和OS更长，而本文将进一步阐述在既定疗程结束、irAE以及PD这3种不同原因背景下，晚期NSCLC患者进行ICI再挑战的疗效和安全性。

1 既定疗程结束后的再用药 1.1 免疫治疗最佳时长

ICI的临床应用不过数年，其疗程的最佳时长尚无统一的标准。最初大部分研究将ICI疗程设置为持续至PD或患者不耐受，但由于ICI类药物价格昂贵，长期持续用药会造成患者巨大的经济负担，另外长期使用ICI带来的潜在irAE风险也不容忽视，因此相对固定的疗程是较为理想的选择。CheckMate-153研究发现，在既往经治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中，纳武单抗治疗1年后未进展的前提下继续维持治疗较停药比较，患者的PFS（HR=0.42，95%CI：0.25~0.71）和OS（HR=0.63，95%CI：0.33~1.20）改善^[11]。因此为实现更多获益，患者应接受 > 1年的纳武单抗治疗。CheckMate-003研究的Ⅰ期数据显示，约2年的纳武单抗单药治疗足以使既往经治的NSCLC患者长期获益，中位OS为9.9个月（95%CI：7.8~12.4），5年生存率为16%^[12]。Keynote-010证实，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性NSCLC患者具有明显临床获益，其中完成35个周期/2年治疗的患者获得持续缓解，1年OS率和PFS率分别为98.7%（95%CI：91.1%~99.8%）和72.5%（95%CI：59.9%~81.8%）^[13]。这2项结果支持2年疗程足够使患者达到持久获益，可能是较为理想的选择。

1.2 既定疗程后再挑战的疗效

能够完成既定疗程，意味着这些患者在首次ICI治疗过程中表现出良好的反应。当其发生PD时能否再现对ICI的敏感性是考虑ICI再挑战策略必要性的核心问题。CheckMate-153研究中，接受1年纳武单抗治疗后停药的患者，有34例发生PD后重新接受纳武单抗治疗，靶病灶和新发病灶的PD分别达到35%和41%，即约1/3的患者无法从中获益^[11]。一项1/2期德瓦鲁单抗治疗晚期实体瘤的研究（NCT01693562）中，160例患者治疗1年后未出现PD即停止用药，70例（43.8%）后续出现PD并接受德瓦鲁单抗的再挑战治疗，其中NSCLC亚组包含21例患者，疾病控制率（disease control rate，DCR）为52.4%，1年PFS率31%^[14]。以上2项研究的疗程均为1年，与此同时，也有研究报道2年疗程后再挑战的数据。Keynote-010研究中完成2年帕博利珠单抗治疗的患者，有14例发生PD并接受帕博利珠单抗再治疗，DCR达到79%^[13]。Keynote-024研究针对帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥50%，未携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变或淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排的晚期NSCLC患者，有10例完成2年帕博利珠单抗治疗后发生PD，并接受再次的帕博利珠单抗治疗，DCR为70%，2019年2月数据截止时仍有8例生存^[15]。综上所述，无论首次PD-1/PD-L1抗体疗程为1年还是2年，疗程结束后发生进展时接受相同ICI的再挑战，仍有较高比例的NSCLC患者可再次激发机体抗肿瘤反应，从而实现疾病控制，甚至长期获益。

2 不良反应恢复后的再治疗 2.1 irAE恢复后再挑战的安全性

irAE是由于ICI改变了机体的免疫状态、自身免疫系统活性增强而产生的毒性，影响全身各个器官系统^[16-17]。多数指南建议，3级irAE需接受大剂量静脉类固醇治疗，暂时中断或永久终止使用ICI；若发生≥4级irAE，患者将永久终止，但该建议源自专家共识和零星经验^{[7, 16-17]}。irAE是造成ICI治疗中断的主要原因之一，约有3%~12%的患者由于irAE停止PD-1单抗治疗，16%停止CTLA-4单抗治疗^[18-19]。患者的irAE缓解之后能否重新进行ICI治疗及其安全性是否可被接受是不可避免的问题。

目前关于ICI再挑战安全性的临床数据正在积累（表 1），由于仅纳入NSCLC患者的研究相对较少，此处涵盖多个癌种的数据^[20-28]。总的来说，再挑战后irAE的复发/新发率普遍较高，在25%~55%之间，其中≥3级为5%~40%。多数复发/新发irAE是轻度的，且能够通过停药或使用免疫抑制剂治疗后缓解，并未呈现出比初始irAE更严重的趋势。尽管如此，仍然可能出现致命的irAE。一项回顾性研究分析80例初始接受PD-1和CTLA-4抗体联合治疗的转移性黑色素瘤患者，因irAE中断用药后接受PD-1抗体再挑战，其中1例初始irAE表现为皮疹2级，再挑战时复发并发展为3级，后进一步恶化为致命的Steven-Johnson综合征^[24]。Santini等^[20]报道2例于再挑战过程中发生的治疗相关死亡案例，其中1例死于结肠炎和肝功能衰竭，另1例死于肺炎。

2.2 复发/新发irAE的风险识别

识别与再挑战过程中irAE复发/新发相关的危险因素是预测ICI再挑战安全性的重要途径。初始ICI治疗过程中发生的irAE是否与再挑战时复发/新发irAE存在潜在的联系尚未达成共识。研究发现，初始irAE的严重程度较高、症状持续时间较长、需接受糖皮质激素治疗或免疫抑制治疗以及类型为结肠炎/肝炎/肺炎时，再挑战中irAE的复发/新发率趋于更高^{[21-22, 28]}。但也有数据显示，初始irAE的类型和严重程度、类固醇逐渐减量的持续时间、是否使用其他免疫抑制剂以及初始irAE发生至再挑战的时间间隔等因素均无法对再挑战时irAE的复发或新发率进行预测，例如初始irAE≤2级与≥3级的患者，再挑战时复发/新发irAE发生率比较，差异无统计学意义（48% vs 61%，P=0.5）^{[20, 24]}。若未来有更多的数据支持初始irAE的某些特征可预测再挑战时irAE的发生风险或严重程度，将为临床医师的决策提供非常重要的参考价值。

此外，已有大量研究表明，CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体诱发的irAE的毒性谱及严重程度并不相同^[29]。这种差异是否会通过ICI治疗时对初始和再挑战药物类型及顺序的选择而影响再挑战的安全性，也是临床非常关注的问题。研究发现，14例初始接受PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体联合治疗的患者再挑战时，8例继续使用2种药物，6例转为PD-1/PD-L1单药治疗，两组的irAE复发/新发率相似（50% vs 54%，P=1.0）^[20]。相反，另一项研究纳入167例由ICI治疗引发免疫介导腹泻和结肠炎（immune-mediated diarrhea and colitis，IMDC）从而中止治疗的患者，初始治疗和再挑战均分别接受抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗，结果显示无论采用何种初始治疗，与CTLA-4抗体比较，恢复PD-1/PD-L1抗体的IMDC复发风险均较低（P=0.019）^[22]。该结论与Pollack等^[24]的研究一致，初始接受联合治疗，而再挑战时为PD-1抑制剂，其中结肠炎的复发率低于其他irAE类型。以上证据提示，初始和再挑战的药物选择和顺序安排可能影响特定类型的irAE复发率，成为未来制定再挑战治疗策略时降低严重irAE风险的潜在考虑之一。

2.3 irAE恢复后再挑战的疗效

如前所述，因irAE中断治疗的患者重新进行ICI治疗的安全性在严密监测的前提下可被接受。但另一个核心问题是有没有必要进行再挑战，即再挑战能否使患者在延长疾病控制、提高生活质量和（或）提高生存率方面获得额外益处。Santini等^[20]开展的回顾性研究中，68例接受PD-1/PD-L1抗体治疗的晚期NSCLC患者因irAE中断治疗，其中38例随后接受再治疗。结果表明，初始irAE发生前未达到客观缓解的患者，再治疗后PFS（HR=0.56；95%CI：0.3~1.03，P=0.064）和OS（HR=0.45；95%CI：0.21~1.0，P=0.049）较停药组延长。相反，对于初始irAE发生前已达到客观缓解的患者，再治疗组的PFS和OS与停药组相似。该结果提示，irAE发生前未达到客观缓解的患者有希望从再挑战中额外获益，而已达到者不鼓励再次挑战。Simonaggio等^[21]研究纳入93例接受ICI治疗并出现≥2级irAE的患者，其中40例接受再挑战，再挑战组和停药组在中位PFS方面差异无统计学意义（19.1个月 vs 23.6个月，P=0.58），且中位OS均未达到（P=0.85），该结论与两项分别关注NSCLC和转移性肾细胞癌的研究结果一致^[26-27]。这些结果说明，对于因irAE中断ICI治疗的患者而言，重新接受ICI治疗并不会带来比停药更多的生存获益，可能与免疫治疗的特性有关，即使停药后患者仍可产生持续的应答或持久控制疾病。但由于这些研究的样本量较小，有必要进行较大样本量的研究探究再挑战的临床意义以及潜在获益群体的筛选。

3 疾病进展后的再挑战 3.1 进展后再挑战的疗效

ICI在晚期NSCLC延长生存期方面成绩斐然，纳武单抗二线治疗的5年OS率达到13.4%^[30]，帕博利珠单抗一线治疗和二线治疗的5年OS率分别达到23.3%和15.5%^[31]，即在部分患者中能够持久起效。但对于多数患者而言，面临始终未能产生响应或在响应后进展的问题。ICI治疗进展后，患者可能会接受化疗、放疗或靶向治疗等^[32-33]。最近重新挑战ICI也成为一种备受期待的选择，研究者们最先在黑色素瘤中进行尝试，结果发现再挑战可以重建疾病控制^[34-35]。目前已有一些在NSCLC中进行的临床试验（表 2），其中多数患者接受PD-1/PD-L1单药治疗，仅少数患者接受化疗或抗血管生成药物或抗CTLA4抗体的联合方案^{[9-10, 36-39]}。虽然与首次ICI治疗的疗效比较，再挑战患者的客观缓解率大幅下降，但仍有接近50%的患者可以重新控制疾病，且中位PFS在1.6~4.4个月之间，中位OS在6.5~31.0个月之间，和晚期NSCLC三线标准化疗以及ICI治疗进展后单药化疗的生存数据有可比性^[40-41]。值得注意的是，Gobbini等^[9]发现再挑战过程中的最佳响应和初始治疗中获得的响应无关，与Betof Warner等^[42]在黑色素瘤中的发现一致，暗示患者在发生进展停药后，免疫微环境可能发生重塑，使得再挑战时ICI可独立于初次而发挥作用。再挑战时维持初始方案还是选择新的药物，目前尚未有研究提供充足的证据。PD-L1具有2个已知的受体PD-1和CD80，因此如果CD80在活化CD8⁺ T细胞上表达时能发挥和PD-1相似的抗肿瘤免疫作用，则PD-L1抑制剂在PD-1抑制剂给药后可能有效，作为一种猜想还需要更多的研究去验证。另外，再挑战的安全性似乎可被接受，发生的不良事件多数为轻度，且与初始治疗无明显差异^{[9, 33]}。

3.2 插层治疗对再挑战疗效的影响

虽然再挑战时客观缓解率普遍较低，但存在特定的群体能够从中获益，筛选再挑战策略的潜在获益人群特征至关重要。如前文所述，很多患者在初次ICI治疗因进展而中断后，会接受化疗、放疗或其他治疗，由于其发生在初次ICI和再挑战之间，也称为插层治疗。插层治疗对再挑战疗效的影响存在争议。Gobbini等^[9]的研究认为，未接受插层化疗的患者再挑战时PFS和OS更长，而Giaj Levra等^[37]的法国队列研究中接受插层化疗的患者再挑战启动后中位OS（18.1个月，95%CI：14.6~21.6）似乎比未接受插层治疗的患者更长一些（14.8个月，95%CI：13.4~16.5）。虽然这两项研究中导致首次免疫治疗中断的原因混杂，但接受插层化疗的主要原因均为PD。排除其他中断原因，仅纳入因PD中断治疗的患者，研究结论也不一致；一项包含12例晚期NSCLC患者的研究发现，插层治疗（包括化疗或放疗）与再挑战疗效无关^[36]；但另一项研究发现，再挑战时达到疾病控制的患者中2/3接受插层放疗，暗示再挑战前接受放疗可能是一种积极因素^[33]。

除了插层治疗可能对再挑战疗效存在不确定的影响外，PD-L1高表达（TPS≥80%）、再挑战时美国东部肿瘤协作组绩效评分（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG-PS）评分较高（≥2）、体质量指数（body mass index，BMI） > 20和首次ICI治疗持续时间更长的患者更可能从再挑战中获益^{[9, 37, 39]}。

3.3 ICI非典型应答模式对再挑战的影响

假性进展是由于炎性反应导致肿瘤在影像学上表现为肿瘤增大，但继续治疗时患者仍可长期获益。Watanabe等^[33]回顾性分析14例因PD中断首次ICI治疗并接受再挑战的患者，有趣的是，再挑战时达到疾病控制状态（CR/PR/SD）的3例患者在首次治疗中均为PD，且给药时间很短，极有可能是假性进展。假性进展是ICI治疗的非典型应答模式，此外非典型应答模式还包括应答分离和超进展等^[43-44]，为ICI的治疗提出新的难题，在未来再挑战的更多尝试中也值得思考。

4 总结与展望

再挑战被认为是晚期NSCLC患者接受ICI治疗后，后续治疗的备选方案之一。基于目前已报道的数据，再挑战时发生的irAE多数为轻度且易控制，但考虑到严重事件发生率虽低却可致命，再挑战的安全性管理必须贯穿始终，建立多学科、长期持续、及时完备和密切联系的监护模式。从疗效的角度考虑，如何精准识别ICI再挑战潜在获益人群的特征、细化再挑战的准入标准和提高其治疗效率也是未来研究需要努力的方向。目前多数关于再挑战的研究均为小样本的回顾性研究，受其特定局限性的影响，证据等级较低，未来还需要更多大型前瞻性研究对再挑战的可行性和安全性进行探索。