肺癌在全球范围内高居肿瘤死亡率的首位。在所有肺癌患者中，80%~85%为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。三分之一的NSCLC患者在确诊时已处于Ⅲ期，且多数肿瘤不可切除。Ⅲ期不可切除NSCLC患者治疗选择非常有限，我国指南主要推荐根治性放化疗，包括同步放化疗和序贯放化疗。同步放化疗的临床获益略优于序贯放化疗^[1]。这两种策略较单纯的放疗均有显著临床获益，但整体均不理想，虽然客观缓解率（objective response rate，ORR）为40%~70%，但疾病进展较快，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8~10个月，中位总生存期（overall survival，OS）在22个月左右^[2-7]。在过去30年间，同步放化疗是不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗方案，5年OS率仅约30%^[8]。2017年，国际多中心临床试验PACIFIC研究出炉，首次证实同步放化疗后加入免疫巩固治疗可改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为Ⅲ期NSCLC治疗的一场“海啸”^[9]。随着PACIFIC研究结果的公布，同步放化疗后度伐利尤单抗免疫治疗提升这一人群的生存预后，标志着不可手术Ⅲ期NSCLC正式开启免疫治疗时代。近期，GEMSTONE-301研究显示，程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）单抗舒格利单抗作为巩固治疗可以改善同步放化疗后未发生疾病进展的Ⅲ期NSCLC患者的PFS，同时将可获益人群从同步放化疗扩展到序贯放化疗。该研究结果由吴一龙教授在2021年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）大会上口头报道，并于近期刊登于《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）^[10]。本文对该项研究数据作一评述。

1 Ⅲ期不可切除NSCLC患者治疗尚存亟待解决的问题

肺癌在全球范围内高居肿瘤死亡率的首位。全国肿瘤登记中心发布的数据显示，2015年，我国新发肺癌病例73.33万例（男性50.93万例，女性22.4万例），居恶性肿瘤首位（男性第1位，女性第2位），占恶性肿瘤新发病例的17.0%（男性20.3%，女性12.6%）。同期，我国肺癌死亡例数为61.02万例（男性43.24万例，女性17.78万例），占恶性肿瘤死因的21.7%（男性23.9%，女性17.7%）^[11]。80%~85%的肺癌患者为NSCLC，约三分之一的NSCLC患者初诊为Ⅲ期^[12-13]，除少数Ⅲ期患者可以行手术治疗外，放化疗是Ⅲ期NSCLC患者的主要治疗手段^[14]。约有三分之一的NSCLC患者在确诊时已处于Ⅲ期，且多数肿瘤不可切除（无法通过手术清除）^[15]。

不可手术的Ⅲ期NSCLC也称为不可手术局部晚期NSCLC，是一组异质性较强且预后较差的疾病。约有30%的NSCLC患者在初诊时即处于局部晚期^[16]。该人群患者治疗选择非常有限，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）NSCLC诊疗指南主要推荐根治性放化疗，包括同步放化疗和序贯放化疗^[17]。临床实践中通常选择体力状况（performance status，PS）评分好、肺功能良好和无明显体质量下降（体质量减轻≤5%）的NSCLC患者接受同步放化疗^[18-19]，但是由于同步放化疗会增加患者放射性肺炎和3级或4级急性食管毒性等不良反应发生的概率，很多患者无法耐受同步放化疗^{[12, 20]}。此外，多数Ⅲ期NSCLC患者为高龄患者，考虑到耐受问题，部分高龄患者会选择序贯放化疗或单纯的放疗^[21]。另一方面，同步放化疗通常需要医疗机构的多学科会诊（内科和放疗科等）。医疗机构需要具备丰富的放疗引起的不良反应的救治经验。对于某些放疗科不是很完善的医院，实施同步放化疗会比较困难^[22]。对于不能耐受同步放化疗或者由于医疗水平限制不能实施同步放化疗的Ⅲ期NSCLC患者，序贯放化疗是一种公认的治疗选择。

虽然同步放化疗和序贯放化疗两种策略较单纯的放疗均有临床获益^[23]，但整体均不理想，自放化疗开始计，中位OS在22个月左右。近30年来，人们一直致力于放化疗后巩固治疗的手段，收效甚微。

近年来，以程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）和PD-L1作为肿瘤免疫治疗靶点的抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体在多种晚期恶性肿瘤中取得重大进展。机制研究和临床结果提示，放疗之后使用抗PD-1/PD-L1治疗可能会产生抗肿瘤协同效应。PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究^[24]。结果显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的中位PFS优于安慰剂组（16.8个月 vs 5.6个月，HR=0.52，P < 0.01）。最新5年随访数据显示，度伐利尤单抗治疗将中位OS提高18.4个月，42.9%的患者OS > 5年^{[9, 25]}。调查显示，尽管在PACIFIC研究公布结果后，真实世界中接受同步放化疗的比例较既往有所提高，但是在中国和欧洲一些国家和地区的临床实践中，接受放化疗的患者中有40%~70%的患者接受序贯放化疗^{[21, 26]}。PACIFIC研究证明，免疫治疗作为巩固治疗可以使同步放化疗后未进展的患者获得生存获益，但是这一疗效是否同样适用于既往接受序贯放化疗的患者，仍有待临床试验的进一步验证。

2 舒格利单抗为同步或序贯放化疗后不可切除的Ⅲ期NSCLC患者提供新的有效的巩固治疗选择

GEMSTONE-301研究是一项舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除（Ⅲ期）的NSCLC患者中的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究^{[10, 27]}。舒格利单抗是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，也是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（immunoglobulin G4，IgG4）单抗药物。GEMSTONE-301研究同时纳入接受同步和序贯放化疗后无进展、无已知表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）敏感性突变的不可手术Ⅲ期NSCLC患者，给予PD-L1单抗舒格利单抗或安慰剂巩固治疗2年，主要终点为PFS。研究结果显示，舒格利单抗较安慰剂组改善中位PFS（9.0个月 vs 5.8个月，HR=0.64，95%CI：0.48~0.85，P=0.002 6)；无论同步放化疗或序贯放化疗亚组，舒格利单抗治疗均显示一致的PFS获益，舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4%和25.6%，18个月PFS率为38.8%和23.3%。OS数据目前尚不成熟，没有达到方案预设的正式的OS分析的事件数，但舒格利单抗巩固治疗相较于安慰剂巩固治疗已经可以观察到OS获益的趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI：0.27~0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的24个月OS率为70.8%和50.7%，随访仍在进行中。

PACIFIC研究如海啸般彻底改变不可手术Ⅲ期NSCLC治疗格局，证明了放化疗之后使用抗PD-L1治疗可以产生抗肿瘤协同效应^[24]。但是自从2017年ESMO上PACIFIC研究公布其临床研究结果后，至今尚无任何PD-1或PD-L1抑制剂在Ⅲ期临床研究中重复PACIFIC研究的结果，不同基线人群组成和不同治疗时间等因素会不会影响疗效，都有待进一步证明。GEMSTONE-301研究结果显示，在既往接受同步放化疗的亚组中，舒格利单抗的巩固治疗可以改善患者PFS（中位PFS 10.5个月 vs 6.4个月，HR=0.66，95%CI：0.44~0.99）^{[10, 27]}。此外，GEMSTONE-301研究开拓性地将免疫治疗拓展到序贯放化疗人群中，并观察到舒格利单抗的巩固治疗亦可延长患者的PFS（中位PFS 8.1个月 vs 4.1个月，HR=0.59，95%CI：0.39~0.91）^{[10, 27]}。这一结果为既往接受序贯放化疗的患者提供了免疫抑制剂作为巩固治疗的实践依据。

GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）突变人群的作用极为有限，该研究排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响^{[10, 27]}。今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益^[28]，从侧面证明了GEMSTONE-301对人群的选择更加精准。由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者2年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的1年。整个研究设计贴近中国患者需求并最终取得成功，为同步放化疗和序贯放化疗后的免疫巩固治疗均提供了治疗依据，基于此研究结果，舒格利单抗用于不可手术Ⅲ期NSCLC放化疗后免疫巩固治疗的适应证有望于2022年中旬获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市。

GEMSTONE-301与PACIFIC研究在患者基线特征上存在较大差别：GEMSTONE-301中ⅢA期患者仅占27.8%，多数是ⅢB和ⅢC期患者，而PACIFIC研究中ⅢA期占比52.9%，GEMSTONE-301研究中鳞癌占比69.0%，而PACIFIC研究中鳞癌占比45.7%，GEMSTONE-301研究中ECOG体力状况评分为1分的患者占69.6%，而PACIFIC研究为50.8%^{[10, 24]}。由此可见，GEMSTONE-301研究中包含更多难治和预后较差的患者，尽管如此，两项研究中免疫巩固治疗的获益程度却非常相似。在GEMSTONE-301研究中，舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4%和25.6%，18个月PFS率为38.8%和23.3%；而PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为55.9%和35.3%，18个月PFS率为44.2%和27.0%；GEMSTONE-301和PACIFIC研究均降低了疾病进展风险。两项研究中PD-L1单抗作为巩固治疗均使患者的12个月PFS率提高约20%，18个月PFS率提高约16%。这两项大型Ⅲ期随机对照临床研究，确立了同步和序贯放化疗后免疫巩固治疗的地位。

PACIFIC研究虽然可以延长患者的PFS, 并且这一疗效在PD-L1不同表达水平的患者中均可观察到，但是后续OS分析发现，度伐利尤单抗的巩固治疗并不能改善PD-L1表达≤1%的患者的OS^[29]。OS的获益仍然局限在PD-L1表达阳性的患者人群。GEMSTONE-301研究仍在继续随访中，笔者期待在后续分析中可以更多观察到能够对研究治疗有参考作用的生物标志物的分析，比如PD-L1的表达水平以及肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）的水平等。

3 局部晚期NSCLC免疫治疗寻求新突破

在PACIFIC和GEMSTONE-301研究中，放化疗后免疫巩固治疗已取得成功^{[10, 24]}。为了进一步改善不可手术Ⅲ期NSCLC的预后，近年来，人们仍在不停地探索新的联合治疗手段。PD-1/PD-L1联合T细胞免疫球蛋白ITIM结构域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）、细胞毒T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）、抗血管、自然杀伤细胞受体家族2A（natural killer cell lectin-like receptor subfamily C member 1，NKG2A）和胞外-5′-核苷酸酶（ecto-5'-nucleotidase，CD73）靶点的临床试验均正在开展中。2021年ESMO报道的COAST研究比较度伐利尤单抗单药巩固治疗和分别联合两种新型免疫治疗药物[oleclumab（anti-CD73）和monalizumab（anti-CD73）]巩固治疗的疗效和安全性^[30]。研究结果显示，联合治疗的ORR和中位PFS均优于度伐利尤单抗单药巩固治疗。度伐利尤单抗组、度伐利尤单抗联合oleclumab组和度伐利尤单抗联合monalizumab组ORR分别为18.0%、38.3%和37.1%，10个月PFS率分别为72.7%、64.8%和39.2%，且未发现新的安全性信号。

除尝试PD-1/PD-L1抗体联合其他靶点药物作为新的巩固治疗探索外，将免疫治疗提前与放化疗同步进行，也是人们努力尝试的一个方向。但是因为放化疗本身已经有很多患者不能耐受，在放化疗的基础上同步免疫治疗，安全性耐受性仍是大家首要关心的问题。KEYNOTE-799这项Ⅱ期非对照临床研究纳入初治不可手术Ⅲ期NSCLC，给予帕博利珠单抗+化疗诱导治疗1个周期，帕博利珠单抗联合同步放化疗，然后帕博利珠单抗巩固治疗^[31]。结果显示，12个月PFS率为67.1%~71.6%，12个月OS率为81.3%~87.0%，初步展现出较好的临床疗效。然而KEYNOTE-799研究报道≥3级肺炎发生率为6.9%~8.0%，毒性较PACIFIC研究更高，提示帕博利珠单抗联合同步放化疗这一治疗模式仍需要Ⅲ期临床研究数据，免疫联合同步放化疗与免疫巩固治疗比较，将可能使更多Ⅲ期不可切NSCLC患者更早接受免疫治疗。这一治疗模式能否减少放疗期间的疾病进展和提高局部控制率以及毒性能否耐受还有待Ⅲ期临床数据验证。

免疫治疗的出现打破了Ⅲ期NSCLC尘封了三十多年的传统治疗模式，使Ⅲ期NSCLC患者的生存预后改善。PACIFIC研究首次证明免疫巩固治疗可以为患者带来生存获益^[24]。GEMSTONE-301研究进一步证明了PACIFIC研究的发现并拓展了PACIFIC研究的获益人群^[10]，确立了放化疗后免疫巩固治疗模式，证明了放化疗后免疫治疗可以为患者带来生存获益，未来随着免疫新靶点的发现，免疫联合治疗的新突破，放化疗后的巩固治疗手段有望进一步的提高，从而进一步改善患者OS。探索更安全的免疫治疗手段，将免疫巩固治疗提前至免疫同步放化疗治疗，将有可能使更多患者有机会获益于免疫治疗。