肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，2020年全球估计约有180万例死于肺癌，占癌症总死亡的18%^[1]。2016年我国癌症统计的最新数据显示，肺癌死亡在男性和女性中的占比均居首位，分别为29.7%和22.9%^[2]。根据生物学特性、治疗及预后，将肺癌分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC约占80%，包括非鳞癌和鳞癌^[3]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南就NSCLC和SCLC分别论述，2022年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》目前更新至第3版^[4]，较2021年第7版指南^[5]主要在临床评估、分子标志物检测、围手术期治疗、放疗、晚期NSCLC靶向治疗和免疫治疗等方面进行更新，本文就新版指南更新内容进行逐一解读。

1 临床评估 1.1 诊断评估

临床上应用超声支气管镜（endobronchial ultrasound，EBUS）和超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）等活检方法诊断高度怀疑NSCLC的患者，新版指南新增“机器人辅助支气管镜检查”。有研究显示，与传统支气管镜检查比较，机器人辅助支气管镜检查不仅具有较好的可行性和安全性，且在对传统技术有挑战性的肺部病变中展现出更大的优势^[6-7]。新版指南对首次诊断推荐的检查新增了快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）。ROSE属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评估标本质量和提高诊断率。

1.2 病理学评估

有研究表明，胰岛素瘤相关蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）对肺神经内分泌肿瘤的诊断具有高敏感度和高特异度，特别在识别SCLC中要优于传统标志物^[8]。新版指南在免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测中将INSM1列入评估神经内分泌肿瘤的标志物，保留神经细胞黏附分子、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白作为对神经内分泌肿瘤评估的标志物。

1.3 分子检测评估 1.3.1 组织标本采集和管理

新版指南将原先的“分子检测”修改为“组织分子检测”。当组织标本较小时，实验室应最大限度地利用组织进行分子辅助检测，包括设定小活检组织取样流程及用于诊断和预测性检测的预切片。新版指南新增了外周血（血浆循环肿瘤DNA）可以作为组织替代样本^[9]。

1.3.2 检测方法

新版指南强烈推荐利用一种或多种方法联合进行广谱分子检测[包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19（exon19）缺失、EGFR L858R突变、EGFR S768I突变、EGFR G719X突变、EGFR exon20插入突变、V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）G12C突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合、肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合、V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）V600E突变、神经营养受体络氨酸激酶1/2/3（neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3，NTRK1/2/3）融合、间质-上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）exon14跳跃突变、转导重排基因（rearranged during transfection，RET）融合、MET扩增和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变等]，以便发现更多的少见驱动基因突变，使患者有机会接受更多有效的靶向药物治疗。此外，广谱分子检测也能发现不确定有意义的基因变异（variants of uncertain significance，VUS）。VUS定义为能驱动疾病发生和发展、可以预测预后但临床上没有靶向药物可选择的基因变异。

1.3.3 检测分析

新版指南指出基于组织或血浆的广谱分子检测是探索靶向药物潜在耐药机制的最佳方法，两者相辅相成，在个体患者的治疗过程中需要多次动态监测。对于数量有限的肺结节，新版指南新增基于二代测序（next-generation sequencing，NGS）的广谱分子检测用于辨别不同肺结节之间的克隆相关性，从而明确原发灶抑或转移灶。研究提示，NGS可能优于组织病理学评估^[10]。若组织病理学相似，但基因检测提示完全不重叠、唯一基因突变的2个结节，可以认为是克隆无关的独立原发性病灶；相反，具有多个（≥2）相同的、无论驱动或非驱动基因变异的结节则更有可能是克隆相关的转移灶；无突变或仅有1种突变对于这类评估没有价值。

EGFR基因S768I、L861Q和（或）G719X突变占总体突变约10%，此类少见突变对某些EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗有反应，因此，新版指南推荐对此类突变进行检测。EGFR p.Thr790Met（T790M）是一代和二代EGFR-TKI治疗获得性耐药最常见的继发突变，据报道，吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼耐药后60%的患者出现p.T790M^[11-12]。而对于胚系的p.T790M，不同吸烟状态的患者都具有肺癌的高风险^[13]，因此，指南建议如果在治疗前即有p.T790M则建议行遗传咨询。从NSCLC向SCLC的组织学转化以及上皮间质转化也是EGFR-TKI获得性耐药机制之一^[14-15]，因此新版指南建议在疾病进展时应该行组织活检以排除SCLC转化。如果基于血浆的基因检测结果为阴性，强烈建议再活检使用组织学检测，可考虑组织活检与血浆检测同时进行。EGFR exon 20插入突变是第三常见的EGFR变异，约发生在2%的NSCLC患者和4%~12% 的EGFR突变NSCLC患者中，通常对EGFR-TKI治疗缺乏反应，但有部分突变例外，因此新版指南更新了对某些EGFR-TKI敏感的2个插入突变p.A763_Y764 insFQEA和p.A763_Y764 insLQEA推荐检测，临床研究中最常见的EGFR exon 20插入/重复是insASV、insSVD和insNPH^[16]，尽管尚无证据证明这类突变对激酶抑制剂有反应，也推荐检测。基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）的检测方法可能会降低上述突变的检出率，因此优先推荐基于NGS的检测方法。

KRAS是一种具有GTP酶活性的G蛋白，是丝裂原激活蛋白/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase，MAP/ERK）通路的一部分，新版指南新增了检测KRAS的方法，包括NGS、实时PCR和Sanger测序。高水平MET扩增的定义在不断更新，因检测方法不同而有所差异，新版指南新增了基于NGS的检测，拷贝数 > 10即定义高水平MET扩增。

目前已经研发了各种单克隆抗体用于IHC检测程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达，检测结果取决于不同的抗体、克隆及平台。目前已经有多种不同的PD-L1检测方法获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，如果使用已获得批准用于特定适应证的PD-L1 IHC克隆抗体，则无需行多个IHC检测。

研究表明，游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）检测通常具有非常高的特异度，但敏感度较低，假阴性率高达30%；然而研究证实，cfDNA可作为补充以提高靶点变异的检测率^[17-18]。新版指南建议，在初始检测中，若基于组织标本的质量或检测方法而无法评估推荐的生物标志物，可考虑重复活检或cfDNA/循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测，但目前尚无cfDNA检测相关指南。

2 肿瘤分期评估

第7版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌症分期手册中的肿瘤分期基于肿瘤大小（浸润性和贴壁/非浸润性），而在第8版AJCC癌症分期手册中，非黏液性腺癌的分期仅基于侵袭部分，而黏液性腺癌仍采用肿瘤大小，新版指南采用更新后的第8版AJCC癌症分期手册^[19-20]。

3 治疗（前）评估

新版指南对于ⅡB期（T3浸润和N0）和ⅢA期（T4扩散N0~1、T3N1和T4N0~1）患者在治疗前评估行脊椎+胸腔入口增强MRI适用范围增加了臂丛神经的上沟病变，也同样适用于肺上沟瘤（T4扩散N0~1）患者再次手术评估。

新版指南对初始治疗期间的监测作了更新：在2个周期后进行疗效评估，然后每2~4个周期对已知或高危疾病部位进行CT检查。当靶向治疗后疾病进展时，广谱分子检测可能是探索潜在耐药机制最佳的方法，而且需要在治疗过程中动态监测分子改变。

4 治疗 4.1 手术治疗

新版指南对手术治疗原则做了更新。目前对于NSCLC N2患者的治疗模式仍存在争议，2021年NCCN的一份调查问卷结果显示：（1）所有NCCN机构治疗特定的N2患者均采用包括手术在内的多学科综合治疗；（2）多数NCCN机构首选EBUS进行初次纵隔分期，保留纵隔镜用于再分期；（3）在诱导治疗后手术前，多数机构不会对纵隔淋巴结进行重新病理分期；（4）所有NCCN机构都考虑对单站非大块的N2患者行手术治疗；（5）约一半的机构考虑对单站大块的N2患者行手术治疗，而只有39%及21%的机构考虑对多站非大块及多站大块行手术治疗；（6）三分之二的机构选择诱导化疗，三分之一的机构选择新辅助放化疗；（7）多数机构认为在诱导治疗后只要病情稳定即可行手术，并非需要在影像学或病理学上的缓解；（8）约一半的机构会考虑在诱导化疗后行全肺切除术，但不到四分之一会考虑在诱导放化疗后进行全肺切除术；（9）约四分之三的机构会对切缘阳性的N2患者提供辅助放疗，但只有约四分之一的机构对病理完全切除的N2患者行放疗。

4.2 围手术期治疗

新版指南推荐，在病理分期为Ⅱ期及以上或伴有高危因素的患者应转诊至肿瘤内科进行评估确立辅助治疗。NCCN成员机构使用新辅助放化疗和新辅助化疗的比例分别占三分之一和三分之二，而旧版指南中则各占一半。

新版指南新增了新辅助免疫联合化疗：纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗每3周1次，最多3个周期后行手术治疗，含铂双药方案包括卡铂+紫杉醇（任何组织学）、顺铂+培美曲塞（非鳞）或顺铂+吉西他滨（鳞癌）。此项更新是基于CheckMate-816研究^[21]。CheckMate-816研究是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究。该研究显示，ⅠB期至ⅢA期可手术的NSCLC患者在术前使用纳武利尤单抗联合含铂双药化疗较单用化疗提升病理完全缓解（pathological complete response，pCR；24.0% vs 2.2%，OR=13.94，99%CI: 3.49~55.75；P < 0.01）和无事件生存，次要研究终点主要病理缓解为36.9%和8.9%（OR=5.70，99%CI: 3.16~10.26）。可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC患者新辅助治疗可应用上述方案，如果在术前已经使用免疫检查点抑制剂，则不应在辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂。

ADAURA研究显示，在ⅠB至ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC术后患者中，接受奥希替尼治疗者无瘤生存期长于接受安慰剂治疗者^[22]。新版指南更新对于EGFR 19del/L858R的NSCLC术后患者，无论接受辅助化疗与否均可使用奥希替尼作为辅助治疗。

对于完全切除（R0）的ⅢA期（T1~2和N2）NSCLC，术后是否加用放疗一直存在争议。近期Lung-ART和PORT-C研究均发现，尽管术后放疗降低了ⅢA期N2患者的局部复发风险，但并未带来生存的获益^[23-24]。因此，新版指南将辅助治疗中序贯化疗+放疗中“仅N2放疗”改为“可考虑放疗”。新版指南对于ⅢA期（T4和N0~1）在行同步放化疗或化疗后进行手术治疗，若切缘阳性增加“放疗推量”这一辅助治疗。对于T1~2和T3（非浸润性）N2M0患者，在行诱导化疗和（或）放疗后，若无明显进展，将治疗方式从“手术±放疗（如未行）”改成“术后考虑放疗”；若出现局部进展，则将“放疗（如未行）±化疗”改为“放疗（如合适）±化疗”。

4.3 驱动基因阳性晚期NSCLC治疗 4.3.1 EGFR靶点

EGFR基因最常见的两类突变是exon19缺失和exon21 L858R，分别占45%和40%，对一代、二代和三代EGFR-TKI均敏感。新版指南新增了少见突变S768I、L861Q和（或）G719X突变的治疗，此类突变的一线治疗优先推荐阿法替尼和奥希替尼，其他推荐厄洛替尼、吉非替尼及达克替尼，当靶向治疗进展后仍参照EGFR常见突变进展后的治疗方案。一项多中心、单臂、开放、Ⅱ期研究纳入36例EGFR少见突变NSCLC患者使用奥希替尼作为一线治疗，客观缓解率（objective response rate，ORR）为50%（95%CI: 33%~67%）, 中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为8.2个月（95%CI: 5.9~10.5个月），中位总生存期（median overall survival，mOS）未达到，提示奥希替尼在EGFR少见突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性^[25]。另一项研究显示，阿法替尼在G719X、L861Q和S768I等少见EGFR突变的NSCLC肿瘤中也具有活性^[26]。

另外，指南建议如果全身治疗方案包含免疫检查点抑制剂，应注意此类药物的长半衰期。有研究报道了免疫抑制剂后继而使用奥希替尼治疗不良事件的发生^[27]。

4.3.2 KRAS靶点

一项Ⅱ期研究评估了索托拉西布（sotorasib）对接受过铂类化疗（±免疫治疗）NSCLC患者的抗肿瘤效应，ORR为37.1%，mOS为12.5个月，≥3级不良事件为19.8%^[28]。因此，指南将索托拉西布作为KRAS p.G12C突变的转移性NSCLC患者的后续治疗选择。

4.3.3 ALK/ROS1靶点

新版指南对于ALK重排使用二代抑制剂阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼和一代抑制剂克唑替尼治疗疾病进展后ALK基因发生点突变G1202R的NSCLC患者推荐使用劳拉替尼^[29]。对ROS1重排阳性的NSCLC患者使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治疗后进展的，新版指南新增了对于此类抑制剂耐药后及后续治疗的推荐，建议参照其他激酶抑制剂治疗进展后，明确无症状或有症状、颅内进展或颅外进展以及有限转移或多发转移，再确定治疗方案，后线也推荐使用劳拉替尼。

4.3.4 其他罕见驱动基因变异

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP/ERK信号通路的一部分，BRAF p.V600E突变发生在1%~2%的肺腺癌患者中。目前达拉非尼联合曲美替尼是BRAF p.V600E突变患者的首选治疗方案，对于无法耐受联合用药的患者，指南更新可选择使用单药维莫替尼或达拉非尼^[30-31]。

基于塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）对RET重排阳性患者疗效的数据以及FDA的批准^[32-34]，加之凡德他尼（vandetanib）出现较多的不良反应^[35]，新版指南删除凡德他尼在RET重排阳性NSCLC患者中的一线治疗推荐（2B类证据）。

Ⅱ期VISION试验显示，特泊替尼（tepotinib）在MET扩增的NSCLC中具有很高的抑制率，其总体ORR为42%，其中一线治疗ORR为71%^[36]。因此，新版指南对于高水平MET扩增在推荐克唑替尼及卡马替尼基础上增加对特泊替尼的推荐。

DESTINY-Lung01（NCT03505710）是一项全球开放、多中心的Ⅱ期临床试验，为评估新型抗体药物偶联物Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（原名DS-8201）在一线标准治疗后进展的HER2突变阳性NSCLC的安全性和有效性。新版指南更新了该研究最新结果，研究共纳入91例患者，ORR为55%，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月^[37]。

4.4 驱动基因阴性晚期NSCLC治疗 4.4.1 免疫治疗

对于PD-L1表达≥50%的NSCLC患者，如果需要紧急开始治疗但分子检测尚未报告，新版指南建议可考虑先行1个周期的免疫治疗。免疫检查点抑制剂的禁忌证包括：活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史且当前正使用免疫抑制剂者，或伴有驱动基因（例如EGFR exon19缺失或L858R以及ALK重排）者。新版指南还修改了1条脚注，关于无论PD-L1表达如何，在EGFR exon19缺失或L858R以及ALK融合阳性的NSCLC中，程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1抑制剂单药治疗效果不佳。新版指南还更新了PD-L1表达在1%~49%的非鳞NSCLC患者的维持治疗，帕博利珠单抗单药从1类推荐下调至2B类推荐。

4.4.2 化学治疗

新版指南删除了多西他赛作为肺鳞癌的维持治疗。在后续及进展后的全身治疗方案中，新增了白蛋白结合紫杉醇作为推荐治疗，其中后续治疗2A类推荐，而进展后治疗为2B类推荐。

4.5 放疗

新版指南指出肿瘤放疗在NSCLC所有病程中都具有潜在的作用，肯定了放疗在巩固性治疗中的地位，并简化了立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的适应证，删除了肿瘤 < 2 cm以及距离胸壁 > 1 cm的限制。

新版指南提升了SBRT在早期肺癌中的作用。尽管对于可手术的早期NSCLC患者，SBRT尚未被证明与肺叶切除术等效，但一系列前瞻性研究证明其与肺叶切除术具有相似的OS率和癌症特异性生存率^[38-41]。其中一项近期研究显示，SBRT与手术治疗患者的3年PFS为80%和88%，5年PFS为77%和80%，3年癌症特异性生存率为95%和97%，5年癌症特异性生存率为92%和93%^[41]。另外有一项大型回顾性研究表明，SBRT后孤立复发和（或）局部复发的密切随访和解救治疗可以提高生存率^[42]。

一项Meta分析表明，加速分割放疗方案可提高局部晚期NSCLC患者生存率^[43]。RTOG1106临床试验最新结果纳入了新版指南，基于正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）的个体化放疗剂量递增可能会改善局部控制，但不能改善OS率^[44]。而对于晚期/转移性NSCLC，新版指南新增两项临床试验合并分析结果，发现在免疫检查点抑制剂治疗中加入放疗可提高临床反应率及预后^[45]。大样本Ⅲ期临床研究（NCT03924869）正在进行中。

4.6 放疗热消融治疗

新版指南中修改了1条关于影像引导下热消融治疗（image-guided thermal ablation，IGTA）评估的第3条要点：“如果介入放射科的医师或中心不确定IGTA的可行性或安全性，或者使用IGTA治疗失败，请考虑从更高一级研究中心获得介入放射学治疗意见”。与手术一样，IGTA后可能发生气胸，尤其是在1次治疗多个病变时。有研究报道，气胸占IGTA病例的18.7%~45.7%^[46]。约20.7%的IGTA需要放置胸管，不需要放置胸管的自限性气胸是预期事件，不认为是并发症。

5 小结

新版指南更新主要体现在分子标志物检测、围手术期治疗和晚期NSCLC靶向治疗等。随着检测技术的提高，更多驱动基因的罕见靶点将被发现，耐药分子机制逐渐被阐明，从而促进药物研发和提高晚期NSCLC治疗的有效性。靶向治疗与免疫治疗在围手术期的证据也日益丰富，新版指南首次将免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗方案正式写入指南，标志着免疫治疗真正进入NSCLC围手术期治疗。对于目前尚存争议的诊疗方案，期待更多高质量的临床数据更新指导肿瘤临床实践。