癌症是中国患者发病率和死亡率均居首位的疾病，随着治疗手段的不断进步，癌症患者的生存时间逐步延长，其生活质量也越来越受到大家的关注。癌症相关性疲乏（cancer-related fatigue, CRF）是癌症患者常见的症状^[1]，主要表现为与癌症或癌症治疗相关、主观上感觉到的疲乏感或倦怠感且无法通过休息或睡眠来缓解。

CRF是一种非常常见的症状，相关研究报道的发病率差异巨大^[2-4]。在一项包含129项研究共计71 568例患者的meta分析中，CRF的发病率约为49%^[2]。而在接受了化疗和（或）放疗的癌症患者中，CRF的发病率可达80%^[3]。国内的数据同样显示，有52%的癌症患者有明显的CRF症状^[4]。

CRF通常持续很长时间，可以从诊断开始，一直持续到治疗结束后数年。与恶心、呕吐和疼痛这些可以用药物得到控制的症状比较，CRF的症状可能更加让患者难受。持续的CRF不仅影响患者的生活质量，导致抗肿瘤治疗延迟和终止，甚至可以使治愈后的患者迟迟无法回归正常的工作和生活^[5]。

为了改善癌症患者的生活质量，国际上，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）^[6]和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）^[7]都发布了CRF的诊治指南。国内，中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组发布了《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）》^[8]；中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会及中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会发布了《癌症相关性疲乏诊断与治疗中国专家共识》^[9]；《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组也发布了《中成药治疗癌因性疲乏临床应用指南（2020年）》^[10]。这些指南和共识覆盖了CRF的定义、流行病学、发病机制、影响因素、筛查、评估、干预和治疗等方面，有力推动我国临床医师对于CRF的认识，规范相关治疗，改善患者生存质量。本文将对CRF的定义、发病机制、筛查、诊断、治疗及进展进行综述。

1 CRF的定义

NCCN指南和ESMO指南均定义CRF为与癌症或癌症治疗相关的一种痛苦的、持续的以及主观上感觉到的躯体、情感和（或）认知上的疲乏感或倦怠感，这种感觉与近期的活动量不符，并且妨碍日常生活^[1]。该定义主要侧重的是患者的主观感受，一般通过患者的自我报告进行系统评估。与疼痛类似，临床医师必须高度依赖于患者的主观描述，与健康人比较，CRF的症状更重，而且也很难通过休息来改善。

2 CRF的发病机制

CRF的具体机制到目前仍不太明确，可能的机制包括炎性细胞因子释放、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴调节异常、昼夜节律功能紊乱和骨骼肌萎缩等。这些机制可能是互相影响后导致CRF发生。其中，炎性细胞因子释放是目前最主要的学说，肿瘤细胞及抗肿瘤治疗尤其是放疗及化疗都可能导致组织的损伤从而释放细胞因子，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1等，这些细胞因子的释放会影响中枢神经系统，导致包括情绪、代谢状态的改变及疲乏的产生^[11]。

3 CRF的影响因素

CRF常常由多种影响因素相互作用所致，并持续贯穿于肿瘤的诊断到治疗全过程。其影响因素除了可能的年龄、性别和家庭收入外，主要分为如下几个方面：

3.1 肿瘤的直接影响

肿瘤细胞能够释放细胞因子影响患者的神经系统及内分泌系统，从而引起CRF的发生。其中，不同肿瘤的CRF发生率有一定差异，肺癌的CRF发生率可达70%，而结直肠癌的CRF发生率则可能仅为33%^[12]。

3.2 抗肿瘤治疗的影响

手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗都可能会导致CRF的发生。尤其是放化疗，由于其持续的时间较长，并常伴随着恶心呕吐、食欲下降和便秘等不良反应，患者发生CRF的比例可达80%以上^[3]。

3.3 肿瘤的并发症影响

CRF很少是孤立的症状，通常和其他的症状和体征一起以综合征的方式出现。肿瘤及抗肿瘤治疗的相关并发症（如贫血、感染、疼痛、甲状腺功能减退、肝肾功能不全、心功能不全、情绪障碍、睡眠障碍和食欲下降等）都可能会加重CRF的症状。而其中贫血是最重要的影响因素之一，血红蛋白越低，患者的CRF症状越重。因此，尽量控制患者相关症状（如疼痛和感染）、纠正患者的贫血和营养不良等、提高患者的睡眠质量和增进患者食欲都可能会缓解患者的CRF。

3.4 社会心理因素

肿瘤患者常常伴随着焦虑、抑郁、恐惧和沮丧等负面情绪。这些负面情绪会加重患者的CRF。医护人员对患者和家属进行宣教和辅导，告知CRF的相关信息，告知治疗期间CRF并不一定意味着疾病进展，鼓励患者同样可能缓解患者的CRF。

4 CRF的筛查和评估

应该根据临床实践指南对疲乏进行筛查、评估和管理。所有患者在初次就诊时都应该使用适合其年龄的评估工具进行CRF的筛查。

4.1 CRF的筛查

可考虑对于不同年龄的患者采用不同的量表进行筛查。对于年龄 > 12岁的患者，采用0~10分的数字分级法（numerical rating scale，NRS）量表进行筛查。其中，0分为无疲乏，10分为能想像的最为严重的CRF；1~3分是轻度疲乏，4~6分是中度疲乏，7~10分是重度疲乏。这个量表也是目前应用最广泛的筛查量表。对于无法采用该量表的患者，如7~12岁的低龄儿童，可采用1~5分量表（1分是无疲乏，5分是最疲乏），5~6岁儿童采用“累”和“不累”来进行筛查。

4.2 CRF的评估

对于轻度CRF患者，建议进行健康教育并进行定期的监测。而对于中重度的CRF患者，即4~10分的CRF患者，则需要进行全面的评估，如简明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）。BFI量表为单维度的量表，简单可靠且容易理解，整合了疲乏严重程度以及对生活的影响，是临床最易操作及应用最广泛的评估量表。除此之外，还有多维度的Piper疲乏修订量表（the Revised Piper Fatigue Scale，PFS-R）、癌症治疗功能评估疲乏量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue，FACT-F）、欧洲肿瘤治疗与研究组织生活质量问卷（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ）-FA12、EORTC QLQ-C30和多维度疲乏症状量表简表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form，MFSI-SF）等。评估的内容如下。

4.2.1 病史采集

对患者的肿瘤状况进行病史采集，包括肿瘤的治疗（如放疗、化疗及其他系统治疗）、肿瘤的复发或转移、肿瘤的并发症及药物不良反应等。

4.2.2 疲乏的详细信息

疲乏的详细信息包括疲乏发生的时间、发生的模式、持续的时间、随时间的转归、伴随症状及缓解因素和对机体功能的影响等。

4.2.3 评估可以治疗的相关因素

可加重CRF的因素众多，包括：贫血、疼痛、焦虑、抑郁和睡眠障碍（如失眠、睡眠过度/嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停和昼夜节律睡眠障碍）；营养缺乏/失衡、维生素失衡和水电解质失衡（钠、钙、钾和镁等）；功能状况减退、体力活动水平和活动失调等。

4.2.4 并发症及肿瘤治疗的后遗症

并发症及肿瘤治疗的后遗症包括乙醇药物滥用、心功能不全、内分泌功能障碍（潮热、甲状腺功能减退和性腺功能减退等）、胃肠道功能障碍、肝肾功能不全、肺功能不全、神经系统功能不全和感染等。

对于CRF的评估，需要注意的是，由于CRF是一个长期的过程，所以需要在治疗期间和治疗后均进行动态评估，随时监测CRF变化。

5 CRF的干预与治疗

对于CRF，如果患者有明确的病因，如贫血、疼痛、情绪障碍、睡眠障碍、营养缺乏或者并发症，首先要积极治疗原发病，对患者的可逆病因进行对症治疗，如控制疼痛、改善贫血以及积极纠正患者的睡眠障碍和营养失衡等。

5.1 非药物治疗

非药物治疗是CRF治疗中最重要的方法，尤其是体育锻炼和心理干预是最重要的改善CRF的方式。在一项包含113项研究11 525例患者的meta分析中，体育锻炼和心理干预比药物更能改善患者的CRF^[13]，因此在NCCN指南中作为1类推荐证据^[7]。

5.1.1 体力活动

体力活动是对疲乏非常有帮助的。在一项包含10项研究的meta分析中，体育锻炼对所有的肿瘤患者的疲乏均有明显的改善^[14]。对于体力状况良好的患者，除非有明显的禁忌（如骨转移、血小板下降、贫血、感染、发热和安全问题等），鼓励每周150 min的适度有氧运动，或每周2 d的力量训练和每天的柔韧性运动。有研究显示，每周3~5 h的适度运动患者会有更好的生存，更少的疲乏发生率^[13]。有氧运动的形式包括快走（5 km/h）、游泳、力量练习和固定自行车骑行等。体育锻炼的形式必须根据患者的年龄、性别、肿瘤类型和体力状况确定，包括心血管耐力（步行、慢跑或游泳）和抗阻力（力量）训练。

瑜伽也是NCCN指南1类推荐的锻炼模式^[7]。在一项入组200例乳腺癌幸存者的随机对照研究中，每次90 min、每周2次的共计12周的瑜伽能够改善乳腺癌幸存者的CRF，提高其活力^[15]。对肿瘤患者尤其是乳腺癌患者来说，瑜伽是一种很好的改善CRF的运动。

按摩同样有助于减轻肿瘤患者的CRF症状。在一项入组了343例肿瘤患者及87例护理员的研究中，按摩能改善肿瘤患者及护理员的疲乏^[16]。因此，按摩同样受到NCCN指南的1类推荐^[7]。

5.1.2 社会心理干预

尽管心理因素和疲乏密切相关，但具体的机制尚不明确。社会心理干预包含一系列的措施，包括社会心理咨询、心理疗法和心理教育。多项研究发现，社会心理干预改善患者的CRF，多采用的方法包括心理放松、节省体能、分散压力以及帮助患者重建应对CRF的心理和行为。一项包含41项研究3 620例患者的meta分析发现，社会心理干预能有效缓解肿瘤患者CRF^[17]。

认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）是认知疗法和行为疗法的结合，是精神疾病常用的治疗方法，联合如肌肉放松、音乐疗法、催眠术、艺术疗法和分散压力等，能有效缓解肿瘤患者的CRF^[18]。

5.1.3 营养管理

肿瘤患者常常因为肿瘤及治疗影响营养摄入，营养咨询能有效避免由于食欲减退、腹泻、恶心和呕吐等导致的营养缺失。足够的糖类和水电解质平衡能有效预防和治疗CRF。

5.1.4 睡眠疗法

肿瘤患者常常伴有睡眠障碍，改善患者的睡眠障碍有助于缓解CRF。最常用的方法包括刺激控制、睡眠限制和睡眠卫生。刺激控制为每天按时睡觉，按时起床，睡眠限制则是控制每天总的睡眠时间。睡眠卫生则是保持好的睡眠，建立好的睡眠环境（黑、安静和舒服的环境），并避免夜间喝咖啡等。这些策略能有效促进睡眠质量，从而改善肿瘤患者的CRF^[19]。

5.1.5 亮白光疗法

亮白光疗法（bright white light therapy，BWLT）是采用高亮度（10 000流明）的家用荧光灯下刺激调节昼夜节律的下丘脑视交叉上核，从而治疗情绪低落和睡眠障碍。有研究显示，BWLT能够有效改善乳腺癌患者的CRF^[20]。NCCN指南目前并未推荐BWLT用于肿瘤患者^[7]。

5.2 药物治疗

药物治疗在CRF中相对证据级别较低，主要的药物包括中枢兴奋药和皮质类固醇等。

5.2.1 中枢兴奋药

中枢兴奋药是目前研究最多的用于CRF的药物，主要包括盐酸哌甲酯和莫达非尼。主要机制可能是该药物能抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而增加中枢神经系统中多巴胺的水平。多项研究显示，盐酸哌甲酯能改善肿瘤患者的CRF，但争议较大^[21]。而莫达非尼则在小样本研究中显示了疗效，但在大样本研究中并没有改善CRF的功能^[22]。NCCN指南目前认为盐酸哌甲酯可以考虑用于肿瘤患者，但不推荐莫达非尼用于CRF的治疗^[7]。

5.2.2 皮质类固醇

皮质类固醇包括地塞米松和甲泼尼龙等。一项随机双盲、安慰剂对照临床研究显示，地塞米松每天2次，每次4 mg口服，共计14 d，能改善肿瘤患者的CRF^[23]。同样有随机双盲的研究显示，口服甲泼尼龙（每天2次，每次16 mg，共计7 d）能改善肿瘤患者的CRF^[24]。但长期使用皮质类固醇需要注意其不良反应。

5.2.3 其他药物

有研究发现，抗抑郁药帕罗西汀在改善肿瘤患者CRF中有一定疗效，但该药可能更多的还是改善肿瘤患者的抑郁症^[25]。同样，也有小样本的研究发现，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐也可能改善CRF。但这些药物均缺乏有效的临床试验的数据来证实其疗效。

5.3 食品治疗

左肉毒碱、辅酶Q10和西洋参等都可能对改善CRF有一定的作用。但数据较少，需要更多的研究来证实^[26]。

5.4 中医中药治疗

CRF在中医学中属于“虚劳”范畴，表现为五脏六腑气血亏虚。中医中药能够从人的整体出发，调节机体的阴阳、气血和肺腑的功能平衡，不仅在抗肿瘤治疗中发挥重要作用，在CRF治疗中也有独特地位。多项研究及指南均显示，中医中药对于CRF的治疗有较好的疗效，不良反应较小，能够全程用于CRF的治疗^[10]。

5.4.1 中医治疗

针灸在CRF治疗中具有较高地位。针灸用于CRF治疗的研究也较多。一项包含10个临床研究1 327例肿瘤患者的meta分析显示，针灸能改善肿瘤患者的CRF，而国内的随机对照研究也发现，针灸不仅能改善肿瘤患者的CRF，还能降低C反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子-α等^[27-29]。除针灸外，一些随机对照研究提示，太极和气功也可能有利于改善CRF。但是，也有研究认为改善的主要是短期的CRF症状，长期疗效尚不清楚^[30]。

5.4.2 中药治疗

多项研究报道，艾迪注射液（每次50~100 mL，连用7~14 d）、康艾注射液（每次50~60 mL，连用14 d）和参芪扶正注射液（每次250 mL，连用10~14 d）等均能改善CRF^[31-33]。除此之外，正元胶囊、贞芪扶正颗粒、养正消极胶囊、复方苦参和百令胶囊等均可能对改善CRF有一定的帮助^[34-35]。

6 结语

CRF是一种令患者和家属都非常痛苦的症状，虽然其在临床上得到了越来越多的关注，但是对于CRF的治疗，目前国内外的研究数据相对较少，证据级别不高，且部分临床试验数据存在着较多的矛盾和争议，导致疗效有限。目前治疗方案主要以综合治疗为主，包括针对病因的治疗、体力活动、社会心理干预及联合中医中药治疗等。后续可能需要开展更多的随机对照的临床研究，找到更多有效的治疗方案，从而推动CRF的治疗。