非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是发病率和死亡率很高的恶性肿瘤之一，其发病率随着年龄的增长而增加，新诊断NSCLC患者中70%为≥65岁的老年患者^[1]。与较为年轻的患者群体不同，老年患者通常具有体力状况（performance status，PS）评分较差（≥2分）、并发症较多和多重用药等特点，使在这一患者群体中开展治疗受到更多的限制；同时，这些特点也是目前许多临床试验的排除标准，老年患者往往在临床试验中“缺席”，这些临床试验的结论能否应用于老年患者群体存在争议，而专门为这一群体设计的Ⅱ或Ⅲ期临床研究非常少。本文将围绕老年晚期NSCLC一线治疗，从驱动基因阳性及驱动基因阴性两个方面展开讨论，总结老年晚期NSCLC一线治疗的基本策略，以期为临床针对这一群体开展治疗提供参考。

1 驱动基因阳性老年晚期NSCLC一线治疗

与传统化疗药物比较，针对特定驱动基因的靶向药物往往兼具更佳的疗效和更小的毒性。靶向治疗在各类诊疗指南中作为驱动基因阳性NSCLC一线治疗方案^[2-4]。然而在老年患者群体中开展靶向治疗存在许多困难，一方面，受限于老年患者基础状况较难明确病理诊断；另一方面，靶向药物基于临床试验的数据应用于老年患者群体时需要充分的临床证据支持其有效性及安全性。

1.1 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变

多项前瞻性或回顾性研究评估了第一代到第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼等对EGFR突变阳性（19缺失或L858R突变）老年晚期NSCLC患者的疗效与安全性^[5-9]。所有研究均显示出与既往大型随机临床试验相当的无进展生存时间（progression-free survival，PFS），提示老年晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中同样可以从EGFR-TKI治疗中获益。

不良事件（adverse event，AE）方面，常见AE包括皮疹和腹泻等，在老年患者群体中更为常见，但≥3级的AE发生比例与年轻群体比较没有显著差异。值得注意的是，在一项针对奥希替尼一线治疗老年晚期NSCLC的回顾性研究中，≥3级肺炎发生率为9.1%，提示在老年患者群体中需要更多地关注奥希替尼治疗带来的严重不良反应^[8]；在另一项前瞻性研究中，肺炎发生率为18.6%^[9]。既往研究表明，与一代和二代EGFR-TKI比较，奥希替尼可能与更高的肺炎发生率相关^[10]；遗憾的是，目前缺乏更多临床证据支持奥希替尼治疗与诱发老年患者群体肺炎的关系。

另一方面，多项研究显示，因AE而减少EGFR-TKI剂量或中止治疗在老年患者群体中似乎更为频繁，而在针对老年晚期NSCLC的厄洛替尼Ⅱ期临床试验^[6]与阿法替尼Ⅰ期前瞻性研究^[7]中，均采用或推荐低于年轻群体的剂量，提示在临床实践中需要注意EGFR-TKI剂量的调整。

1.2 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合

ALK融合的老年晚期NSCLC患者在接受ALK-TKI治疗时的有效性和安全性与年轻群体类似^[11-12]。一些较早期的大型临床试验，例如Ⅲ期临床研究PROFILE-1014和ASCEND-4提供的数据显示了克唑替尼和色瑞替尼等一二代ALK-TKI一线治疗ALK融合NSCLC相较于传统化疗的安全性与疗效优势^[11-12]。亚组分析表明，≥65岁老年患者PFS与更为年轻的患者群体比较，风险比（hazard ratio，HR）类似。针对三代ALK-TKI，Ⅲ期临床试验CROWN公布的结果表明，劳拉替尼较克唑替尼有更好的疗效^[13]，亚组分析同样显示了在老年群体中与之类似的结果。

1.3 c-ros原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）融合与RET原癌基因（RET proto-oncogene，RET）融合

针对ROS1融合以及RET融合，与ALK融合类似，对老年晚期NSCLC患者接受靶向治疗的探究主要是各个大型临床试验在年龄方面的亚组分析，而专门为老年群体设计的临床试验或是临床回顾性研究则较为少见。例如，一项在东亚人群中开展的克唑替尼对ROS1阳性晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期临床试验的亚组分析提示，> 65岁患者客观缓解率（objective response rate，ORR）与年轻患者无明显差异^[14]；探索普拉替尼针对RET融合疗效的Ⅰ/Ⅱ临床研究ARROW^[15]以及探索selpercatinib在RET阳性NSCLC中有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ临床研究LIBRETTO-001^[16]同样在其年龄亚组分析中表明老年群体与年轻群体在疗效上相近。

1.4 MET原癌基因（MET proto-oncogene，MET）突变

MET 14外显子跳跃（METex14）突变在NSCLC中发生率约为3%~4%，主要发生在 > 70岁老年患者中^[17]，因此针对这一靶点开展的临床试验往往对老年患者群体更具代表性。一项针对克唑替尼在METex14突变NSCLC中疗效的Ⅰ期临床试验PROFILE 1001的数据表明，克唑替尼对METex14突变晚期NSCLC患者有效^[18]，亚组分析提示，> 65岁老年患者群体ORR（34.7%）高于年轻群体（25.0%）。赛沃替尼（savolitinib）是一种小分子的MET-TKI，笔者团队先前开展的一项探究赛沃替尼在METex14突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC中疗效的Ⅱ期临床试验数据初步显示了赛沃替尼的疗效与安全性^[19]。70例METex14突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者在接受赛沃替尼治疗后，ORR为47.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为93.4%，亚组分析显示初治组与经治组PFS与ORR无明显差异，导致停药的治疗相关AE（treatment-related AE，TRAE）发生率为14.3%，其中肝功能受损与过敏最为常见。纳入试验的70例患者中位年龄68.7岁，肺腺癌占比57.1%，对老年晚期METex14突变NSCLC患者具有一定的代表性，相信可以为这一群体一线治疗带来新的曙光。

1.5 驱动基因阳性NSCLC治疗前沿

针对EGFR 20号外显子插入（EGFR 20ins）突变，多项临床研究取得进展，Ⅰ期临床研究CHRYSALIS的数据表明，81例经治EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者接受amivantamab治疗后ORR为40%，在 > 65岁患者亚组中同样观察到良好疗效（ORR为33%）^[20]；另一项探究mobocertinib在相同患者群体中疗效的Ⅰ/Ⅱ临床研究同样取得进展，114例经治EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者接受mobocertinib治疗后ORR为28.1%，亚组分析显示 > 65岁群体中这一数据为21.4%^[21]。Amivantamab和mobocertinib均已获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐^{[2, 22]}。

而针对Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）p.G12C突变，多种靶向药物正在开展临床试验，Ⅱ期临床试验CodeBreaK100公布的数据显示，126例经治携带KRAS p.G12C突变的晚期NSCLC患者接受sotorasib治疗后ORR为37%，这些患者的中位年龄为63.5岁^[23]。而另一项Ⅰ/ⅠB期临床试验KRYSTAL-1的数据表明，adagrasib治疗KRAS突变NSCLC患者ORR > 50%，25例受试者的中位年龄为61岁^[24]。以上两项临床试验均未对老年患者群体进行进一步分析，需要更多的临床数据支持sotorasib及adagrasib在老年患者中的作用。

遗憾的是，目前尚无针对EGFR 20ins突变和KRAS突变的一线靶向治疗手段，期待更多大型临床试验的研究结果以改写这一现状。

在驱动基因阳性老年晚期NSCLC患者群体中，一线接受与年轻群体相同的靶向治疗是首选治疗方案，尽管关于靶向治疗对老年患者安全性和有效性的临床可用数据目前仍比较有限，需要纳入大量老年患者的大型临床试验或是针对这一群体专门设计的临床研究以对靶向治疗安全性和有效性进行准确界定。同时，临床启动靶向治疗之前应当充分考虑风险获益比与可能发生的AE及并发症等，针对老年患者的基础状况制定个体化治疗方案；开展治疗以后也应密切关注老年患者对药物的反应与AE，并及时做出调整。

2 驱动基因阴性老年晚期NSCLC一线治疗

驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗通常包括免疫治疗、化疗以及抗血管生成药物，具体治疗方案的选择取决于患者的基础状况、病理类型、细胞程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表达水平以及临床医师的判断。然而对老年晚期NSCLC患者而言，明确病理和PD-L1表达水平以及明确各类药物尤其是多药联合后的安全性和有效性都是医师临床开展治疗过程中所面临的困难。

2.1 驱动基因阴性老年晚期NSCLC化疗

在接受化疗的老年患者中，最常见的AE包括骨髓抑制、黏膜炎、肾毒性以及神经毒性等，且老年患者群体AE发生风险高于一般患者群体，即使在PS评分≤1的患者群体中，由于可能并存多种慢性病和长期服用多种药物等情况，不同患者对化疗的适应性和对AE的敏感性差别也很大，因此需谨慎选择并使用化疗药物。一项针对老年晚期NSCLC一线是否应用铂基化疗方案的Ⅲ期临床试验结果显示，在≥70岁老年患者群体中，基础吉西他滨或培美曲塞联合顺铂化疗的PFS及ORR优于不联合顺铂的单药化疗组，但同时顺铂组表现出更严重的骨髓抑制、乏力和厌食等AE^[25]。对于身体状况较差的患者可以考虑单药化疗^[26]，但目前尚无临床证据表明单药化疗联合免疫/抗血管生成药物一线治疗的疗效。

2.2 驱动基因阴性老年晚期NSCLC抗血管生成治疗

抗血管生成单克隆抗体如贝伐珠单抗等联合化疗在老年晚期NSCLC患者中未显示出良好疗效。一项回顾性研究结合并分析了E4599（针对联合化疗联用或不联用贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的大型临床试验）和PointBreak（针对培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗在非鳞NSCLC患者中疗效的大型临床研究）等多个随机对照试验的数据，结果显示化疗联用贝伐珠单抗与化疗比较在≥75岁老年患者群体中总生存期（overall survival，OS）相当，而在≥65岁老年患者群体中≥3级AE发生比例较更年轻的患者群体有所升高，表明贝伐珠单抗联合化疗对于老年患者生存期提高没有明显的益处^[27]。

2.3 驱动基因阴性老年晚期NSCLC免疫治疗

免疫治疗方面，在多个大型临床试验例如Keynote-024和IMpower150等的数据公布后，免疫单药或是免疫联合化疗/抗血管生成治疗已成为驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗手段^[28-29]。Keynote-024是一项针对帕博利珠单抗对比铂基化疗在PD-L1表达水平≥50%且无EGFR突变或ALK融合的晚期NSCLC患者中疗效的Ⅲ期大型临床试验，其5年生存数据显示出帕博利珠单抗的长期疗效远优于传统化疗^[28]。年龄亚组分析显示，≥65岁老年群体中位OS（median OS，mOS）对比化疗组的统计学差异与年轻群体一致。在与Keynote-024类似但扩大患者范围至PD-L1表达水平≥1%的临床试验Keynote-042中，观察到在PD-L1表达水平1%~49%的NSCLC患者中帕博利珠单抗治疗与化疗的OS相似^[30]。一项汇总了Keynote-010（对比帕博利珠单抗和多西他赛在经治PD-L1阳性的晚期NSCLC中疗效的Ⅱ/Ⅲ期临床试验）、Keynote-024和Keynote-042研究的综合分析评估了帕博利珠单抗在≥75岁患者中的疗效^[31]。与临床试验的亚组分析结果类似，PD-L1≥50%的老年患者帕博利珠单抗组OS较化疗组改善明显，而PD-L1表达水平1%~49%的老年患者与年轻群体一样未观察到OS与化疗组的显著差异。针对阿替利珠单抗与化疗比较在PD-L1阳性NSCLC疗效探究的Ⅲ期临床试验IMpower110则未在≥65岁老年患者群体中观察到免疫治疗的显著优势^[32]。

对比帕博利珠单抗联用化疗和化疗在晚期非鳞状NSCLC患者中疗效的Ⅲ期临床试验Keynote-189中，亚组分析提示，≥65岁老年患者群体的OS延长，但PFS与化疗组比较，无明显差异^[29]。与之类似的在鳞状NSCLC中开展的临床试验Keynote-407中，未观察到≥65岁老年亚组的mOS改善^[33]。针对阿替利珠单抗联用化疗开展的类似临床研究IMpower130同样未观察到≥65岁老年亚组的OS改善^[34]。IMpower150是一项在化疗联合免疫的基础上加用抗血管生成药物并比较四药联合（ABCP；阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）与三药组合（BCP；贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）在NSCLC中的疗效^[35]。ABCP组对PFS的延长同样也体现在65~74岁的亚组中，但在≥75岁的老年患者亚组未观察到PFS改善。

与传统化疗不同，免疫治疗常常伴随着一些独特的AE，即免疫相关AE（immune-related AE，irAE），较为常见的irAE包括皮疹、瘙痒、胃肠道反应、内分泌功能紊乱如甲状腺功能异常以及免疫相关性炎性反应如肺炎等^[36]。Keynote-024研究的数据显示，免疫单药组的AE及 > 3级AE发生率均低于化疗组，严重的TRAE发生率与化疗组比较没有明显差异，而irAE例如皮肤瘙痒以及免疫相关性肺炎和肝炎的发生率则高于化疗组^[30]。Keynote-189与Keynote-407等针对化疗联合免疫治疗的临床试验同样表明了联合治疗组比单纯化疗组irAE发生率更高^{[29, 33]}，而总体AE的发生率相近。针对老年患者群体，一项FDA对免疫单药治疗临床试验数据进行的汇总分析显示，≥75岁老年患者3~4级AE发生率为23%，较65~74岁患者（49%）和 < 65岁患者（47%）更低；同时，严重AE（serious adverse event，SAE）的发生率在≥75岁老年患者中为15%，也低于 < 75岁患者的30%^[37]。需要注意的是，虽然老年NSCLC患者在免疫单药治疗中表现出更小的AE发生率，这并不说明老年患者使用免疫治疗较年轻患者更为安全；irAE的特殊性使其可以通过影响免疫系统进而影响到人体的多个方面，这对并发症较多且一般状况较差的老年患者的作用仍不可忽视。

在驱动基因阴性老年晚期NSCLC患者群体中，对于一般状况良好、PD-L1≥50%且排除免疫治疗禁忌的老年患者，一线接受免疫单药治疗是首选治疗方案，但仍不可忽视潜在的irAE带来的风险以及患者自身并发症带来的影响，需要及时监测患者的情况，注意免疫相关性肺炎等；而对于PD-L1 < 50%的患者，作为临床一线治疗方案的免疫联合化疗/抗血管生成药物似乎并未在老年NSCLC患者中展现出充分的疗效，同时考虑到联合用药带来的更大的不良反应，因此在选择治疗方案时需谨慎，充分考虑老年患者的一般状况与并发症等，权衡有效性与安全性。对于无法接受免疫治疗的患者，传统化疗仍是首选治疗方案，但基于患者的一般状况，能否化疗以及化疗方案的选择需要谨慎，以尽可能避免严重的不良反应。与靶向治疗在老年患者中现状相似的是，目前仍缺乏专门针对老年群体免疫治疗方面设计的临床试验，需要更多类似的研究来回答老年晚期NSCLC患者免疫治疗安全性和有效性的问题。

3 总结与展望

随着全球老龄化的浪潮，老年患者在NSCLC患病率中的比例越来越高，如何为频频被临床试验“除名”的他们找到最合适的治疗手段成为当下肿瘤治疗的一大难点。老年晚期NSCLC患者的治疗基于临床实践，依托于临床研究提供证据，同时也需要结合老年患者的特点制定个体化的治疗方案。

在驱动基因阳性老年晚期NSCLC治疗方面，基于大型随机对照试验及真实世界研究的数据，靶向治疗被认为对老年患者有着良好的疗效，尽管常见AE可能更容易在老年群体中发生，临床医师需要在密切的随访中指导治疗。

针对驱动基因阴性老年晚期NSCLC，免疫单药被认为在PD-L1≥50%的患者群体中是有效且相对安全的，但仍不可忽视潜在的irAE对老年患者复杂的身体状况的影响；而免疫联合化疗/抗血管生成药物治疗在老年患者中的作用存疑，同时基于联合治疗更高的不良反应发生率，临床实践中应当谨慎开展治疗。对于存在免疫治疗禁忌的患者，需要综合评估患者能否接受化疗以及谨慎选择化疗方案，兼顾有效性与安全性。

老年晚期NSCLC患者开展治疗的另一大困难在于多数临床试验对于老年患者的入排标准苛刻，使得这些研究对于老年患者群体不够具有代表性，同时专门为老年患者群体设计的临床试验非常少，大部分临床证据基于大型随机对照试验的亚组分析、真实世界研究以及荟萃分析等。治疗的有效性和安全性需要更多更有针对性的临床研究的开展予以支持。

总而言之，在肿瘤治疗高速发展的靶向和免疫时代的今天，期待能有更多研究着眼于老年晚期NSCLC患者的治疗，着眼于肺癌精准化与个体化治疗，为更多的老年患者带来福音。