乳腺癌目前是全球最常见的癌症之一^[1]。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)统计，乳腺癌约占全球女性新增癌症病例的24%以上。在中国，乳腺癌发病率在过去的30年内持续增长^[2]，约占新确诊女性癌症的19.2%^[3]。由于乳腺癌的高发病率，在筛选、预测、诊断及治疗该疾病的基础研究和临床实践上取得的进展将会对患者具有重大潜在影响，因而推动了包括人工智能(artificial intelligence，AI)在内等多种技术应用于该领域的创新。

AI定义为计算机具有人类智慧的能力，模拟人的某些思维过程和智能行为，并能够自我学习，完成需要人类智慧才能完成的任务。由于深度学习算法的出现、计算机硬件及算法的进步以及可用于指导临床决策的数据呈指数级增长^[4-6]，AI在医药研究、病理诊断、放疗技术和癌症筛查等诸多医学领域中均得到广泛应用^[7]。

在乳腺癌精准诊疗领域如何利用AI技术更有效指导癌症筛查、预测、诊断、治疗及药物研发一直是当前研究领域的热点之一。本文对当前AI在乳腺癌精准诊疗中的发展历程和主要应用作一综述，并简要展望该领域未来发展方向。

1 AI应用于乳腺癌诊疗的发展历程

AI概念在20世纪50年代正式产生，旨在构建能够像人类一样对复杂任务进行思考和推理的机器^[8]。AI可以定义为机器从足够多的代表性样本中识别并学习特定某种关系或模式的能力，并有效利用这些信息对多维复杂进行决策。

临床工作日益精细的今天，多维复杂的数据流随之产生：患者病史、肿瘤病理、基因组学、影像资料及临床生存; 而随着AI研究的发展，尤其是深度学习算法的出现，使得科研工作者可以有效整合并分析这些数据，以预测患者病情走向，最终改善管理决策^[6]。在精准肿瘤学领域，AI旨在将来自多组学的海量数据与当前在高性能计算和深度学习策略方面取得的进展相结合^[9]，支持临床医师获取患者个体数据，制定个性化治疗方案，并最终指导临床决策。

尽管当下AI突飞猛进，但距其成熟应用于临床肿瘤学中仍然存在诸多挑战。由于癌症的高度异质性，在成功治疗临床个案的基础上去判断AI的前景、成功和失败则显得更为重要^[10]。目前证据表明，多数已发表的高效能AI算法的临床转化仍处于初期阶段^[11]。随着这些技术的发展，人们将会越来越多地开发高性能AI计算工具，从而有效降低患者的发病率、死亡率及医疗成本^[12]。

2 AI在乳腺癌精准诊疗中的具体应用 2.1 筛查与预测

1966年，由美国学者Ledley提出“计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)”系统，通过图像采集处理等技术手段并结合计算机分析，辅助临床工作者发现病灶以提高诊断的准确率^[13]。在21世纪初期引入了计算机辅助检测(computer-aided detection，CADe)和计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CADx)与乳房X线照相术配合筛查乳腺癌。尽管这些被寄予厚望，但考虑到其分析图像的假阳性标记数量较多，未能实现该技术在临床领域应用的较大突破。

随后，基于计算机技术的数字化乳腺X线摄影(digital mammography，DM)和数字化乳腺断层摄影(digital breast tomosynthesis，DBT)技术在临床逐渐普及，而AI深度学习代表性技术卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)则进一步为DM和DBT图像解读带来了巨大革命^[14]。CNN主要用于癌症的图像分类，其对结构化数据(如图像的原始像素)进行一系列非线性转换，自动学习图像相关特征，不需要如传统机器学习模型那般需要人工整理。众多研究者均致力于提高深度学习CNN等AI技术应用于筛查及预测原发或转移性乳腺癌的效能和准度^[15-16]。Shen等^[17]开发了一个识别超声图像中是否存在乳腺癌的AI系统，其准确度能达到放射科医师级别。Kim等^[18]开发了另一种AI算法并使用来自韩国、美国和英国的3个不同DM数据集评估其表现，在3个数据集上均得到良好效能; 直接比较该AI算法和14位放射科医师在检测320个DM中是否存在癌症的表现显示，AI比所有放射科医师的评估更准确(AUC=0.940)。目前美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)也已批准了部分软件或算法如Transpara^TM 1.6.0和MammoScreen^TM等在临床工作中应用，均获得不错收益^[19]。

2.2 病理诊断

诊断癌症的起源部位一直是一个复杂的难题，1个多世纪以来一直困扰着无数临床及科研工作者。在精准肿瘤学时代，癌症治疗方式越来越取决于与癌症生长和进展有关的突变基因的存在与否，能否准确找寻肿瘤起源仍然是判断肿瘤生物特征和治疗敏感性的一个关键因素。

传统癌症诊断依赖完全的免疫组织化学评估和高质量的横断面成像(如冷冻切片等)，但其病理程序的复杂性与耗时性、对样本的高要求以及病理学人员繁重的工作量可能会使传统方法失效^[20-21]，因而迫使研究人员不断去探寻更为经济便捷的途径。AI技术由于其具有自动化、快速和准确处理高通量数据的特点，被引入该领域后迅速发展，目前已取得诸多良好进展。

AI衍射分析(AI diffraction analysis，AIDA)是一种在乳腺癌领域用于对细针抽吸物进行病理诊断的低成本高效率算法系统，可以在单细胞水平进行定量分子分析，揭示肿瘤内分子异质性，改善临床乳腺癌诊断^[22]。Wang等^[23]开发了一种基于数字全切片组织病理学图像(whole-slide histopathology images，WSI)和深度学习的新型组织学分级模型——DeepGrade，该模型使用常规组织病理学图像分析，但较常规方法更具有成本效益，且改善诺丁汉组织学分级(Nottingham histological grade，NHG)2级乳腺癌患者的风险分层，更有利于明确患者的精准诊断及预后。有学者将病理组织切片与空间转录组学联系起来开发出在单细胞水平精确测量基因组序列空间位置的新技术——Slide-DNA-seq和Slide-seq，可从完整的组织切片中捕获并解析空间DNA序列及转录组信息，准确地保留局部肿瘤的结构，并能够重新发现不同的肿瘤克隆及其拷贝数量的改变，为绘制细胞在组织中的空间图谱提供新的途径^[24-25]。

2.3 治疗与药物研发

过去20年内，基因组研究取得显著进展，肿瘤学进入精准治疗时代：癌症治疗逐渐由传统的手术、放疗和化疗等逐渐过渡到靶向治疗和基因治疗等个体化治疗手段，旨在根据癌症和个体的基因特征，在正确的时间为正确的患者提供正确剂量的正确药物^[26]。下一代测序(next-generation sequencing，NGS)技术的兴起、诸多大型公共癌症数据集可供使用、高性能集群算法的提出以及生物信息学和生物技术的飞速发展使得AI技术得以在该领域大放异彩。国际癌症基因组联盟(the International Cancer Genome Consortium，ICGC)、癌症基因组图谱项目(The Cancer Genome Atlas，TCGA)以及许多独立研究小组运用多种组学技术合力描绘多种癌症基因突变图谱，均收集在肿瘤体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer，COSMIC)数据库中^[27]，有助于识别在肿瘤起始、发展和转移中发挥作用的基因改变，使研究肿瘤进化成为可能，并将组学发现落脚到临床治疗，帮助改善患者分类、预测预后、评估耐药性和确定药物靶点。由美国纽约IBM公司与斯隆—凯特林癌症中心合作研发的人工智能平台——Watson for Oncology(WFO)通过计算机系统提取及评估大量结构化和非结构化医疗记录数据，提供给临床医师按优先级排序的个性化循证治疗建议，辅助作出治疗决策。一项在乳腺癌领域的观察性研究比较了WFO与肿瘤委员会对638例病例的治疗建议，发现总体一致性 > 90%，提示WFO可能是辅助乳腺癌治疗决策的利器，尤其是在某些专家资源有限的乳腺癌诊疗中心^[28]。笔者研究团队联合绘制出中国地区三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并提出“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”，针对图谱中特殊基因突变研究并结合临床试验，期望早日实现临床转化，开发出针对三阴性乳腺癌特定靶点药物^[29]。

此外，AI还被应用于设计具有特定理化性质和靶标特异性的药物结构。常规开发一种化学药物需要大量时间和金钱成本，但多数开发出的药物仍无法通过Ⅱ期临床试验和监管机构的批准; 然而借助AI深度学习等算法可对目标药物进行合成可行性的虚拟筛选(virtual screening，VS)^[30]，AI可以识别苗头化合物(hit compounds)和先导化合物(lead compounds)，并提供更快的药物靶点验证和药物结构设计优化^[31-32]。大量辅助药物设计的AI算法或软件被研发出来并接收着相关领域工作者们的检验与优化，极大地推动了这一行业的蓬勃发展^[33]。

3 小结与展望

近年来，AI在医学领域的发展迅猛，患者的影像资料、病理切片乃至基因测序均已成为肿瘤精准诊疗的重要前提。在实验室环境中，AI已经展示出足够的效能，几乎影响现阶段癌症研究的所有传统做法——在乳腺癌诊断领域，AI有不俗表现甚至达到放射科医师级别准确性的研究报道屡见不鲜。但由于目前多数研究所提出的AI模型均基于单一的成像系统，缺乏结合来自其他成像方式或技术的信息进行模型训练，因而尚不能在不同单位临床工作中普及; 此外在临床诊断实践中，乳腺放射科医师通常会访问其他信息如患者之前的乳腺成像及其电子病历综合进行诊断，这提示AI开发者在未来应当注重与其他信息系统的整合，增加模型训练数据以提高AI诊断性能及准确性。如今的问题在于：AI是否以及何时可以完全融入临床，成为临床工作者的常规实践手段。

2021年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南指出，AI在如今肿瘤诊断和治疗领域扮演的角色越来越重要，在乳腺癌诊疗领域，AI辅助治疗的案例也越来越多^[34]。在乳腺癌疾病诊疗过程中，精准诊断、预测靶点、生存预后和新辅助疗效是非常关键的问题，但在临床上往往缺乏一个可以便捷得出预测结果的方法，而AI有望解决这一关键问题。基于此，笔者提出通过AI中的影像组学和病理组学等辅助三阴性乳腺癌的诊断和治疗这一设想; 研究团队成功建立了目前世界上最大的三阴性乳腺癌多组学队列^[28]，提出三阴性乳腺癌的“复旦分型”，推动三阴性乳腺癌从群体治疗走向精准治疗，是将AI有效应用于临床诊疗的经典案例。

未来，AI在乳腺癌诊疗中的应用应集中在如何利用大规模数据集来完成特定治疗靶点的临床转化，在模型的开发和评估中更强调患者—治疗提供者—临床决策三者的紧密联系，进一步助力乳腺癌的精准治疗。