膀胱尿路上皮肿瘤是尿路中第二常见的肿瘤。世界卫生组织/国际泌尿病理学协会（World Health Organization/International Urological Pathology Association，WHO/ISUP）将其分为低度恶性潜能的乳头状瘤、乳头状瘤与膀胱癌3种亚型，其中前2种具有较低的复发和进展风险，一般归类为良性膀胱尿路上皮肿瘤，而膀胱癌由于具有显著的恶性病变特征与不良预后，致死率较高，属于恶性的膀胱尿路上皮肿瘤^[1-2]。恶性膀胱尿路上皮肿瘤的发生和发展是多种因素相互作用的复杂过程，其中抑癌基因的失活与癌基因的激活是病情进展的重要原因^[3-4]。目前，临床已有膀胱肿瘤抗原（bladder tumor antigen，BTA）、膀胱癌特异性核基质蛋白-4（bladder cancer-associated nuclear matrix protein 4，BLCA-4）和核基质蛋白22（nuclear matrix protein 22，NMP22）等多种基因用于肿瘤标志物的筛选，但这些基因检测手段尚不能对恶性膀胱尿路上皮肿瘤的诊断与预后作出准确评估，因此临床亟需其他有效手段用于恶性膀胱尿路上皮肿瘤的诊断与预测。研究显示，纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）与血栓性疾病和肿瘤的发生及预后均有相关性^[5]。但目前临床对恶性膀胱尿路上皮肿瘤与FAR的相关性研究并不多见，因此本研究主要探讨FAR对恶性膀胱尿路上皮肿瘤的预测效果。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析成都大学附属医院2015年2月至2019年2月收治接受手术治疗的膀胱尿路上皮肿瘤患者386例。其中，男性274例（71.0%），女性112例（29.0%）；年龄36~78岁，（61.8±9.6）岁；病程1周~2.8年，（0.9±0.3）年；就诊时，自诉排尿困难41例（10.6%），尿频和尿急76例（19.7%），无痛性肉眼血尿294例（76.2%）；有吸烟史142例（36.8%）。所有患者术前均完善血尿常规、B型超声、CT和膀胱镜检等常规检查，术后进行病理组织检查。影像学检查提示肿块直径1.8~8.2 cm，（4.6±1.8）cm；肿瘤为多发者127例（32.9%），单发者259例（67.1%）。

1.2 评估标准

纳入标准：术后组织病理学确诊为膀胱尿路上皮肿瘤；单一的膀胱尿路上皮肿瘤，无合并其他肿瘤；术前未行辅助治疗；临床资料完整。排除标准：现病史基础上合并其他恶性肿瘤；既往存在移行细胞肿瘤；术中切除的组织样本不足，无法进行完整的组织病理学评估；合并明显的感染与炎性反应；入组2周内应用氯吡格雷和阿司匹林等抗凝或促凝药物；近1个月内有脑梗塞史或近6个月内有心肌梗死病史；术后6个月失访；术前接受新辅助化/放疗；术后患者因其他因素死亡。

1.3 方法 1.3.1 术前检查

术前常规接受各项检查，包括血尿常规、影像学检查和膀胱镜检查等。在术前1周内检测血浆纤维蛋白原与白蛋白水平。应用凝固法进行血浆纤维蛋白原水平检测，应用免疫比浊法进行血浆白蛋白水平检测，均严格按照说明书进行检测。血浆FAR=纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）/白蛋白（albumin，ALB）。

1.3.2 手术方法

所有患者均采用手术治疗，其中256例实施膀胱全切手术，78例实施尿道膀胱肿瘤切除手术，52例实施膀胱部分切除手术。

1.3.3 组织切片检查

术中切除病理组织经石蜡包埋后进行切片，每个组织标本均连续切片6张，厚度为4 μm，进行脱蜡、水化、PBS震荡洗涤和染色等操作，于显微镜下进行病理观察并拍照。由2位病理科医师双盲法进行免疫组织化学评估，每张切片随机取10个高倍视野，进行阳性细胞数占比计算。阳性细胞数 > 90%即判断为阳性。

1.4 观察指标

（1）病理特征：统计患者性别、年龄、手术方式、肿瘤数目、肿瘤部位、肿瘤分类、肿瘤病理分期和病理分级等指标。（2）检查指标：统计患者的血清纤维蛋白原水平和白蛋白水平等检测指标，并计算FAR。（3）预后指标：术后对患者进行≥6个月的随访，直至末次随访，统计患者肿瘤相关死亡和生存率等指标。

1.5 统计学分析

应用SPSS 20.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（$\bar x \pm s$）表示，组间比较用t检验。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve, AUC）评估FAR对恶性膀胱尿路上皮肿瘤的预测效果。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 手术结果分析

386例患者术后行病理组织检查示，22例（5.7%）为膀胱尿路上皮乳头状瘤，66例（17.1%）为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，298例（77.2%）为膀胱尿路上皮癌。确诊为膀胱尿路上皮癌的患者中，术后辅助放/化疗285例（73.8%），无放/化疗13例（3.4%）。患者术后随访6~24个月，随访（12.8±5.6）个月；截止到末次随访，患者生存率为79.5%（307/386）。膀胱尿路上皮癌患者的病理特征见表 1。

2.2 不同组间血清纤维蛋白原、白蛋白水平及FAR比较

将患者按照病理组织检查结果进行分组，比较可见，随着病情发展，即从膀胱尿路上皮乳头状瘤到低度恶性潜能的乳头状瘤再到膀胱尿路上皮癌，三组间的血清纤维蛋白原水平与FAR值均呈逐级升高趋势，而白蛋白水平呈逐级递减趋势，三组间比较差异均具有统计学意义（均P < 0.05，表 2）。

2.3 膀胱尿路上皮癌不同组间FAR比较

将298例膀胱尿路上皮癌患者病理分级示低级别175例和高级别123例，高级别患者FAR高于低级别患者[0.124±0.038）vs（0.091±0.026）, t=8.902，P=0.001；图 1A]。按照病理分期示，非肌层浸润（Ta期+T1期）217例，肌层浸润（T2期+T3期+T4期）81例，肌层浸润患者FAR高于非肌层浸润患者[0.131±0.040）vs（0.090±0.036），t=8.482，P=0.001；图 1B]。

2.4 FAR预测恶性膀胱尿路上皮肿瘤的价值

ROC曲线分析显示，FAR界值为0.070时，诊断恶性膀胱尿路上皮肿瘤的AUC为0.614（95%CI：0.568~0.692），诊断特异度与敏感度分别为82.8%和56.4%；FAR界值为0.085时，诊断恶性膀胱尿路上皮肿瘤的AUC为0.802（95%CI：0.764~0.860），诊断特异度与敏感度分别为88.1%和78.5%（图 2）。

3 讨论

恶性膀胱尿路上皮肿瘤是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，具有“三高”的临床特征，即发病率高、死亡率高和复发率高，不仅严重威胁患者的生命安全，还会给患者家庭带来沉重的经济负担。目前，恶性膀胱尿路上皮肿瘤诊断的传统手段有尿液分析、细胞学检查、影像学检查和膀胱镜检等，但各自均有其局限性，组织病理学检查虽有较高敏感度与特异度，但一般用于术后切除组织的确诊中^[6-7]。对于多数恶性肿瘤而言，早期诊断后予以有效治疗，可提高5年或10年生存率，因此，寻找其他简单、可靠且有效的辅助检查手段早期诊断恶性膀胱尿路上皮肿瘤，对制定安全的可行性治疗方案、提高患者生存率和改善预后有重要意义。

血浆纤维蛋白原是一种在肝脏合成的相对分子质量为340 000的糖蛋白，血液中的浓度约为2~4 g/L。在人体内，纤维蛋白原与许多蛋白质有相互作用的关系，且多数属于凝血级联因子^[8]。近年来的研究指出，血浆纤维蛋白原不仅会影响凝血过程，还与炎性反应和肿瘤的发生及发展有着密切的联系^[9]。而血清白蛋白作为人类血清蛋白重要的组成部分，一般用来评估患者的营养状况，但也有研究发现，血清白蛋白水平的降低与恶性肿瘤存在相关性，且对恶性肿瘤患者的生存结局有预测价值^[10]。本研究中，纳入386例膀胱尿路上皮肿瘤患者，术后行病理检查发现，22例（5.7%）为膀胱尿路上皮乳头状瘤，66例（17.1%）为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，298例（77.2%）为膀胱尿路上皮癌。经术前常规检测发现，良性肿瘤患者血清纤维蛋白原水平较低，白蛋白水平较高，而恶性肿瘤患者则相反，这一结果与上述研究观点相符^[8-10]，提示血清纤维蛋白原与白蛋白对预测膀胱尿路上皮肿瘤有一定价值。

另有研究认为，FAR对于预测急性心肌梗死^[11-12]和食管鳞癌^[13]等疾病均有较高的应用价值，但其对恶性膀胱尿路上皮肿瘤的预测价值尚未可知^[14]。本研究中，将膀胱尿路上皮肿瘤患者作为研究对象，按照术后病理检查结果将患者根据肿瘤良恶性进行分组，良性肿瘤患者的FAR低于恶性患者。对298例膀胱尿路上皮癌患者按照病理分级，高级别患者FAR高于低级别患者；按照病理分期，肌层浸润患者FAR高于非肌层浸润患者。FAR对恶性膀胱尿路上皮肿瘤有较高的预测价值。进一步进行ROC曲线分析显示，当FAR为0.085时，诊断恶性膀胱尿路上皮肿瘤的AUC为0.802（95%CI：0.764~0.860），特异度为88.1%，敏感度为78.5%。ROC曲线分析提示，FAR可作为预测恶性膀胱尿路上皮肿瘤的指标之一。

综上所述，术前FAR对诊断良恶性膀胱尿路上皮肿瘤及预测肿瘤进展具有良好价值，可以为临床医师诊断与治疗决策提供重要参考。但本研究属于单中心回顾性研究，入选患者数量有限，且随访时间较短，这可能会对结果造成一定影响，后期还需展开多中心大规模的研究以进一步验证FAR对恶性膀胱上皮肿瘤的预测价值。另外，膀胱尿路上皮肿瘤患者在发病后一段时间内血清学指标可能存在较大变化，且患者术前药物的应用可能对血清纤维蛋白原与白蛋白水平造成影响，因此在今后的研究中还需进一步控制其影响因素，以降低研究结果的偏差。