肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）/国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的《2020全球癌症报告》显示，2018年全球新发癌症例数为1 810万例，死亡960万例^[1]。据国家癌症中心统计2014年我国新增恶性肿瘤病例380.4万例，死亡229.6万例，居全球首位^[2]。尽管越来越多的肿瘤治疗药物被研发并使用，但恶性肿瘤患者的发病率和死亡率仍居高不下，研发针对肿瘤特征的新型靶向药物有望改善肿瘤患者的现状^[3]。

代谢异常是肿瘤特征性的病理改变之一。脂质从头合成途径的增强是肿瘤脂代谢紊乱的主要表现。脂质是三大营养物质之一，参与细胞的能量供应和储存，是调节细胞生命活动的重要物质。磷脂是构成细胞结构的重要成分，磷脂双分子层是细胞膜成分的主体，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇等，其中磷脂酰胆碱占真核生物细胞膜磷脂含量的40%~60%。构成细胞膜磷脂的特定成分与肿瘤息息相关，如脂肪酸碳链长度和饱和度的改变可以通过影响细胞膜结构的理化性质促进肿瘤的发展。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferases, LPCATs）是一组调节磷脂代谢的关键酶，通过脱酰基-再酰化作用，介导细胞内磷脂的合成和重构。本文旨在总结LPCATs的生物学功能及其在恶性肿瘤的发生和发展中的潜在作用机制。

1 LPCATs的分类及功能 1.1 LPCATs的分类

LPCATs基因广泛存在于动植物中，编码具有酰基转移酶活性的磷脂合成酶。LPCATs基因家族包含4个基因：LPCAT1、LPCAT2、LPCAT3和LPCAT4。人LPCAT1基因位于第5号染色体，LPCAT2基因位于第8号染色体，LPCAT3基因位于第6号染色体，LPCAT4基因位于15号染色体，分别编码4种异构体即AGPAT9/AYTL2（LPCAT1）、AGPAT11/AYTL1（LPCAT2）、MBOAT5（LPCAT3）和MBOAT2（LPCAT4）^[4]。根据氨基酸序列不同，LPCATs分为2个不同的家族。LPCAT1和LPCAT2富含溶血磷脂酸酰基转移酶（lysophosphatidic acid acyltransferase, LPAAT）模体1-4，属于酰基甘油磷酸酰基转移酶（acylglycerophosphate acyltransferase）家族；LPCAT3和LPCAT4含有膜结合的O-酰基转移酶（membrane-bound O-acyltransferase, MBOAT）模体而缺少LPAAT模体，属于MBOAT家族^[4]。4种异构体在人体内表现出不同的酶活性及生物学功能。

1.2 LPCATs的生物学功能 1.2.1 LPCAT1和LPCAT2的生物学功能

PCAT1最初在肺泡Ⅱ型细胞中分离出来，参与肺泡表面活性物质的合成。LPCAT1的主要功能是介导兰氏循环（Lands’ cycle）中溶血磷脂酰胆碱的再乙酰化，生成饱和磷脂酰胆碱^[5]。LPCAT1的另一个功能是重构醚类似物血小板活化因子，促进血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）的合成。而LPCAT2主要表达在炎性细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞等，具有类似LPCAT1促进血小板活化因子合成的作用。

LPCAT1与LPCAT2具有调节脂滴形成的作用。脂滴是细胞内储存中性脂质的细胞器，为膜合成和信号脂质的产生提供能量。研究表明，LPCAT1和LPCAT2定位于脂滴表面，抑制LPCAT1或LPCAT2的表达可导致脂滴形态改变并增加脂滴体积，但并不改变中性脂质池，说明LPCAT1和LPCAT2通过调节脂质的表面积体积比来影响脂滴大小，而非合成更多的中性脂质^[6]。脂滴在脂质储存、脂肪酸运输和转录因子激活等多种生物学过程中起着不可或缺的调节作用，而LPCAT1和LPCAT2介导的脂滴形成是否调节上述功能鲜有研究。研究显示，脂滴作为细胞内中性脂质的贮存场所，有助于自噬的启动，中性脂质参与形成磷脂是自噬体膜形成和生长的必须条件，因此抑制LPCAT2可减少自噬体的形成，LPCAT2则是脂滴依赖的自噬调节因子^[7]。

1.2.2 LPCAT3和LPCAT4的生物学功能

磷脂重塑酶中，LPCAT3在脂质代谢中的作用是研究最为深入的。LPCAT3在肝、肠和脂肪组织等代谢组织中高表达，参与极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein, VLDL）分泌和脂肪合成等脂代谢调节活动。LPCAT3催化合成花生四烯酸磷脂酰胆碱和亚油酰基磷脂酰胆碱，与LPCAT1不同，LPCAT3催化多不饱和磷脂的生成^[4]。研究发现，LPCAT3反向调控VLDL的分泌，在小鼠肝细胞中敲减LPCAT3可以促进VLDL的组装和分泌，而过表达LPCAT3，VLDL分泌则减少^[8]。这可能与LPCAT3调节细胞内溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine, LysoPC）含量有关，LPCAT3减少导致LysoPC的积累，从而激活微粒体三酰甘油转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein, MTP）基因的表达，进而促进VLDL的组装和分泌。固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c）是重要的脂代谢调控转录因子，通过激活下游靶基因如脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1, SCD1），促进细胞脂肪合成。最近研究表明，LPCAT3通过调节内质网磷脂双分子层的组分影响SREBP-1c的加工过程^[9]。LPCAT3介导的内质网膜表面多不饱和脂肪酸含量增加可以促进SREBP-1c的加工及核位移，进而促进细胞脂肪合成。LPCAT3是脂肪细胞中表达量最高的LPCATs。研究表明，间充质干细胞向脂肪细胞的分化过程依赖LPCAT3介导的脂质合成，抑制LPCAT3表达会抑制干细胞的分化能力和脂肪合成相关基因的表达^[10]。

相较于LPCAT3，关于LPCAT4生物学功能的研究相对较少。LPCAT4选择性表达在附睾、大脑、睾丸和卵巢中，主要参与磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成^[4]。研究表明，LPCAT4参与ATDC5细胞的软骨分化过程，在软骨分化晚期即矿化时，LPCAT4的mRNA水平升高，敲减LPCAT4后，软骨标志物的表达及阿尔新蓝染色密度均下降，表明LPCAT4在软骨分化中发挥不可或缺的作用^[11]。这拓宽了研究者对LPCATs生物学功能的认识和理解。

2 LPCATs与肿瘤

LPCATs与多种肿瘤的发生和发展相关。LPCATs利用其酰基转移酶催化磷脂代谢反应，调节细胞内磷脂组分及脂滴含量，从而影响细胞膜性结构的性质及信号通路的传导。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库分析发现，LPCATs尤其是LPCAT1在多种肿瘤中存在拷贝数的扩增和表达水平的增高，并且和患者的不良预后相关。

2.1 LPCAT1与肿瘤 2.1.1 LPCAT1与乳腺癌

LPCAT1可以作为判断乳腺癌患者预后的标志。2019年有研究通过对1 774例乳腺癌组织进行LPCAT1免疫组织化学检查发现，LPCAT1阳性率达91.3%，其中强阳性率为14.4%^[12]。LPCAT1的表达在不同病理类型中存在差异，在非特殊类型浸润性导管癌中LPCAT1强阳性表达率为46.2%，在小叶癌中LPCAT1强阳性表达率为25.9%（P < 0.01）。LPCAT1表达升高与肿瘤分期（pT）、病理分级、雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）基因扩增、MYC原癌基因（MYC proto-oncogene，MYC）扩增以及磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的缺失有关（均P < 0.01）。LPCAT1高表达与较差的预后和缩短的总生存期（overall survival, OS）密切相关（P=0.004 3），在非特殊型浸润性导管癌中（P=0.000 6）尤为明显。> 1 700例的临床样本研究充分表明，LPCAT1在乳腺癌生物学行为调控中起重要作用，可以作为判断患者转归的预后标志物，辅助临床决策，但LPCAT1在乳腺癌中是否起到关键致癌因子的作用仍需进一步研究。

2.1.2 LPCAT1与肺癌

LPCAT1与肺癌预后不良有关。2019年一项联合分析基因表达数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）与TCGA肺腺癌数据库的研究发现，LPCAT1在15个候选差异基因里拷贝数扩增频率最高，并通过反转录-聚合酶链反应和蛋白印迹实验验证LPCAT1在肺癌细胞中mRNA和蛋白水平上调^[13]。该研究对临床数据统计分析提示，LPCAT1高表达与较差的预后和生存期缩短相关；在HCC827和PC-9细胞株中过表达LPCAT1促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；RNA测序分析发现，发生脑转移患者肺癌组织中LPCAT1表达水平高于未发生脑转移患者；检测LPCAT1敲除后肿瘤细胞内分子改变发现，p-AKT和MYC表达降低，胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1, IGF-1）诱导PI3K/AKT通路上调能恢复LPCAT1敲除导致的肿瘤细胞增殖能力降低；免疫共沉淀实验证明LPCAT1与MYC具有直接相互作用。以上结果表明，LPCAT1通过PI3K/AKT/MYC通路促进肺癌脑转移，初步揭示LPCAT1可作为致癌因子促进肺癌的发生和发展。

2.1.3 LPCAT1与胶质母细胞瘤

表皮生长因子受体Ⅲ型突变体（epidermal growth factor receptor variant Ⅲ, EGFRvⅢ）突变是胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）中1个常见的致癌驱动因子。2019年一项研究通过基于质谱的脂质组学检测发现，转导EGFRvⅢ后的UB7胶质母细胞瘤细胞株内LPCAT1的作用底物游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）和溶血磷脂酰胆碱减少，而产物饱和磷脂32∶0含量增加，同时LPCAT1的mRNA水平在GBM内升高，提示EGFRvⅢ通过LPCAT1调节肿瘤细胞内磷脂组分^[14]。而敲减LPCAT1发现EGFR信号通路分子表达降低，细胞膜表面的EGFR受体内化进入细胞质，肿瘤细胞克隆形成能力减弱。研究证明，LPCAT1过表达催化饱和磷脂异常积累，细胞膜流动性减弱，从而导致EGFR锚定细胞膜表面，持续激活细胞内生长因子受体信号通路，促进肿瘤生长。磷脂代谢异常介导的胞膜重塑驱动细胞生长因子信号通路持续激活促进肿瘤发生和发展为理解肿瘤发生机制提供一个新的角度。针对LPCAT1介导的细胞脂质重构可能为肿瘤治疗提供一个新的靶点。

2.1.4 LPCAT1与前列腺癌

LPCAT1在前列腺癌中高表达并受激素水平调节。2013年Grupp等^[15]扩大样本量，对11 152例前列腺癌患者组织进行免疫组织化学检查发现，LPCAT1高表达与淋巴结转移、手术切缘阳性和早期前列腺特异抗原（prostate specific antigen, PSA）复发呈正相关（均P < 0.01）。同时，Xu等^[16]研究发现，雄激素和其他类固醇激素可以调节LPCAT1的表达及其产物PAF的产生，但在不同前列腺腺癌细胞株中作用机制不同。LNCaP细胞株中，随雄激素双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）的剂量增加，LPCAT1的mRNA和蛋白水平逐渐下降，雄激素受体拮抗剂可阻断这种效应；而PC-3细胞株中，随DHT的剂量增加，LPCAT1的mRNA和蛋白水平逐渐升高，并且这种效应不能被雄激素受体拮抗剂阻断。进一步研究发现，给予DHT后，PC-3细胞株中β-catenin的表达增加，抑制β-catenin可抑制PAF的产生。除雄激素外，雌激素以依赖雌激素受体-β（estrogen receptor-β, ER-β）而非ER-α的方式抑制LPCAT1及其产物PAF的产生，而孕激素无明显调节作用。类固醇激素对LPCAT1表达水平的调节，揭示了LPCAT1的上游调控机制，阻断上游调控环节可能为LPCAT1介导的肿瘤生长提供潜在治疗靶点。

2.1.5 LPCAT1与其他肿瘤

研究表明，LPCAT1在食管癌、急性髓系白血病、肝癌、胃癌和肾透明细胞癌等多种肿瘤中高表达^[17]。而且，LPCAT1通过改变细胞内磷脂组分发挥致癌作用，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移^[18-19]。在口腔鳞癌中，LPCAT1通过促进PAF的合成导致肿瘤进展^[20]。黑色素瘤组织中LPCAT1高表达并伴有多种甘油磷脂代谢成分的改变，连翘提取物通过抑制LPCAT1的表达调节甘油磷脂代谢发挥抗黑色素瘤的作用^[21]。2020年Liu等^[22]研究发现，miR-205靶向LPCAT1抑制肝细胞肝癌、头颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌等多种肿瘤增殖。由此可见，LPCAT1可能成为使多种肿瘤患者获益的潜在治疗靶点。

2.2 LPCAT2与肿瘤

LPCAT2通过介导脂滴重塑参与结肠癌耐药。2018年研究发现，LPCAT2表达与结肠癌细胞内脂滴积累正相关（r=0.942 9，P=0.016 7）^[23]。结肠癌细胞受到化疗药物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）联合奥沙利铂（oxaliplatin, OXA）刺激后，引发依赖LPCAT2的脂滴积累，从而隔离有害物质并维持内质网稳态。同时，脂滴通过扣留钙网蛋白（calreticulin, CRT）阻止其定位到细胞膜表面，抑制化疗药5-FU联合OXA介导的免疫原性死亡，从而介导肿瘤耐药。过表达LPCAT2促进脂滴的形成和化疗抵抗，很可能是通过阻断化疗诱导的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）活化、内质网应激、钙网蛋白膜易位和随后的细胞死亡而实现的。这些结果表明，靶向LPCAT2介导的脂滴形成可能是恢复结直肠癌细胞化疗敏感性的一种治疗方法。除介导结肠癌耐药外，LPCAT2还在多种肿瘤中发挥作用。研究发现，LPCAT2在甲状腺乳头状瘤中低表达，并且低表达组无瘤生存期低于高表达组，提示LPCAT2在甲状腺乳头状瘤中发挥保护性作用，抑制肿瘤发展^[24]。然而也有研究显示，LPCAT2在子宫颈癌中高表达，并介导肿瘤细胞的恶性行为^[25]。EGFR通过有丝分裂激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）信号通路激活血小板活化因子受体（platelet activating factor receptor, PAFR）和LPCAT2基因表达，随后，LPCAT2催化生成PAF作用于PAFR，反向激活EGFR形成闭合环路。同时抑制EGFR和PAFR后，子宫颈癌细胞的克隆形成能力被抑制。此外，基因多态性分析提示，LPCAT2是侵袭性前列腺癌的易感基因^[26]。胰腺导管腺癌中LPCAT2高表达与较差的预后相关^[27]。这些结果表明，LPCAT2在不同肿瘤中可能通过不同的调控机制扮演促癌或抑癌2种相反的角色。

2.3 LPCAT3和LPCAT4与肿瘤

LPCAT3通过调节细胞内磷脂组分抑制肿瘤形成。一项通过LPCAT3基因敲除小鼠和3D器官培养等的体内和体外实验证明，LPCAT3缺失导致的磷脂重塑促进小肠干细胞增殖分裂^[28]。LPCAT3缺失所致的磷脂重塑通过激活SREBP2基因表达，促进胆固醇合成，驱动小肠干细胞分裂增生，介导肿瘤发生。LPCAT4介导的磷脂酰胆碱（16∶0/16∶1）在结肠癌中增加，可作为诊断结肠癌的潜在临床指标^[29]。LPCAT3催化多不饱和磷脂形成，增加细胞膜流动性；敲除LPCAT3导致不饱和磷脂减少，细胞膜流动性减弱进而促进肿瘤发生，这一效应与LPCAT1催化饱和磷脂生成促进肿瘤发生相一致。可见，磷脂重塑与肿瘤发生关系密切。

3 结语

生物膜系统包括细胞膜、细胞器膜和核膜，均以磷脂双分子层作为基本骨架，是物质转运、物质互换、信号转导和许多生化反应的结构基础。生物膜系统磷脂的动态变化可以通过改变生物膜组分，影响生物膜的化学物理性质，进而影响一系列生命活动。Lands’ cycle是重要的磷脂重塑途径，通过改变甘油磷脂sn-2位点的脂肪酸碳链长度和饱和度形成不同种类的个性化磷脂^[30]。LPCATs是Lands’ cycle中的关键酶，在调节多种组织细胞的脂质代谢和稳态中发挥重要作用。目前研究表明，LPCATs参与人体多种肿瘤的发生和发展，其通过催化磷脂合成，促进血小板活化因子生成，调节细胞内脂滴含量发挥致癌作用。同时，LPCATs介导的肿瘤细胞代谢重编程，导致细胞生物膜系统功能紊乱也是其发挥促癌作用的重要一环。但LPCATs介导肿瘤代谢重编程的具体机制仍需进一步深入研究。另外，导致LPCATs表达异常的表观遗传学改变和翻译后修饰等调控机制鲜有报道，亟待探究。深入研究LPCATs在各种肿瘤中的生物学功能和调控机制，对明确肿瘤脂质代谢异常和指导临床治疗具有重大意义。