世界卫生组织(World Health Organization, WHO)估计全球每年死于肺癌的患者约159万例^[1]。目前在中国, 肺癌发病率和死亡率居恶性肿瘤之首, 80%~90%的肺癌患者为非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC), 确诊时已多为晚期^[2-3]。对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)敏感突变(19外显子缺失和21外显子点突变L858R)的晚期NSCLC患者, 一线首选治疗方案为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI), 其疗效确切, 不良反应较轻^{[1, 4]}。一代EGFR-TKI治疗后进展者, 如T790M突变阳性推荐使用奥希替尼, 对于T790M突变阴性者可选择的方案包括再次给予相同的EGFR-TKI或者换另一种EGFR-TKI, 以及含铂的联合化疗, 然而标准治疗方案仍未确定^[4-5]。需要继续寻找疗效确切和安全性高的治疗方案。本文探讨经标准剂量埃克替尼治疗的晚期肺腺癌患者进展后、基因检测仍存在EGFR敏感突变并且T790M突变阴性的患者, 增加剂量治疗的疗效及安全性。

1 资料与方法 1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准:(1)经支气管镜或经皮肺活检病理证实为肺腺癌; (2)经一线单药盐酸埃克替尼常规剂量治疗(125 mg口服3次/d), 肿瘤进展后, 给予单药盐酸埃克替尼加量治疗(150~450 mg口服3次/d), 至肿瘤进展、死亡或至最后随访日期(2018年12月31日); (3)常规剂量治疗进展后行组织或血标本基因检测, EGFR敏感突变为阳性, 无T790M突变; (4)具有≥ 1个可评价病灶。

排除标准:(1)无病理诊断结果; (2)无基因检测结果; (3)使用埃克替尼同时联合其他化疗方案或联合其他TKI治疗; (4)使用埃克替尼治疗同时联合手术、放疗或其他肿瘤物理治疗; (5)无可评价的临床病灶。

1.2 一般资料

根据纳入和排除标准, 收集2016年1月至2018年6月收治于北京航天总医院的肺腺癌患者22例。其中男性9例, 女性13例; 年龄36~81岁, 中位年龄64岁。收集患者的临床资料, 包括性别、年龄、是否吸烟、肿瘤分期、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分和EGFR基因检测结果等。

1.3 随访

随访内容包括生存情况、可评估病灶的影像学检查结果、血常规、肝肾功能和不良反应等。随访截止时间为患者死亡或最后随访日期(2018年12月31日), 中位随访时间为9个月, 随访方式包括复诊和电话随访。无失访, 截止最后随访日期, 5例生存, 其中4例为无进展生存。

1.4 疗效评价

近期疗效评估根据RECIST1.1标准^[6]对肺癌可评估病灶进行治疗效果评估, 分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。客观缓解率(objective response rate, ORR)是指CR+PR患者占全组患者百分比。疾病控制率(disease control rate, DCR)是指CR+PR+SD患者占全组患者的百分比。远期疗效评估根据无进展生存时间(progression free survival, PFS)和总生存时间(overall survival, OS)。PFS为从开始埃克替尼加量治疗至患者出现肿瘤进展或死亡的时间。OS为从开始埃克替尼加量治疗至无论任何原因导致患者死亡的时间。不良反应分级按常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE)V4.0版本分为1~5级。

1.5 统计学分析

使用SPSS19.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线, Log-rank检验比较不同临床特征组间PFS和OS。不同临床特征组间ORR和DCR的比较采用χ²检验或Fisher检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 疗效评估

22例晚期肺腺癌患者经埃克替尼治疗后, CR 0例(0%), PR 7例(31.8%), SD 9例(40.9%), PD 6例(27.3%), ORR为31.8%, DCR为72.7%。22例中位PFS为6个月(95%CI:3.702~8.298个月), 中位OS为11个月(95%CI:7.260~14.740个月), 见图 1~2。

2.2 不同临床特征对疗效的影响

22例患者根据组织学或细胞学证实为肺腺癌, 年龄36~81岁(中位年龄64岁), 其中 < 65岁11例(50.0%), ≥ 65岁11例(50.0%)。男性9例(40.9%), 女性13例(59.1%)。有吸烟史7例(31.8%), 无吸烟史15例(68.2%)。TNM分期Ⅲ B期10例(45.5%), IV期12例(54.5%)。ECOG评分1~2分12例(54.5%), 3~4分10例(45.5%)。EGFR19外显子缺失15例(68.2%), 21外显子点突变7例(31.8%)。所有患者不同临床特征间短期疗效比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 1)。女性患者比男性患者中位OS长(P=0.040), 无吸烟史患者较有吸烟史患者中位OS长(P=0.011)。

2.3 不良反应

22例使用埃克替尼的患者中, 出现皮疹14例(63.6%), 食欲下降10例(45.4%), 腹泻7例(31.8%), 转氨酶升高3例(13.6%), 白细胞减少2例(9.1%), 口腔溃疡2例(9.1%), 以上不良反应均为1~2级, 无≥ 3级不良反应出现。所有不良反应经对症治疗后可好转, 无患者因不良反应中断治疗。

3 讨论

在全世界, 肺癌是恶性肿瘤导致死亡的主要病因, 约20%的恶性肿瘤致死是由于肺癌导致的。NSCLC约占肺癌的85%, 多数患者确诊时已经为不能手术切除的晚期肺癌患者^[7]。EGFR-TKI的作用机制为抑制EGFR自身磷酸化, 从而阻断肿瘤细胞生长增殖所需的信号传导通路, 取得抑制肿瘤细胞增殖的效果。盐酸埃克替尼是全球第3个上市的EGFR-TKI药物, 被推荐用于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗、晚期NSCLC的二/三线治疗和晚期NSCLC的维持治疗^[8]。尽管具有EGFR敏感突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI疗效明显, 但通常9~14个月就会出现疾病进展。一代EGFR-TKI耐药机制包括EGFR二次突变、KRAS突变、NRAS突变、MET基因扩增、BRAF (G469A和V600E)突变和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)扩增等旁路途径激活以及病理表型的转换等, 其中>50%的获得性耐药机制为EGFR 20外显子T790M突变^[9-11]。目前T790M突变阳性患者指南推荐使用奥希替尼, T790M突变阴性患者治疗方案包括继续给予相同EGFR-TKI或换另一种EGFR-TKI和含铂的联合化疗, 然而标准方案仍没有定论^{[1, 4]}。盐酸埃克替尼的半衰期较短, 治疗窗较宽, 治疗窗为300 mg/d (100 mg, 3次/d)~1 875 mg/d (625 mg, 3次/d), 推荐治疗剂量为125 mg, 3次/d, 最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)为500 mg/次。盐酸埃克替尼的生物利用度和药物浓度呈线性相关性, 经大量预处理的晚期NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性和药代动力学特征^[12-13]。这为埃克替尼加量治疗提供可能性。

一线埃克替尼治疗耐药后, 二线给予增加剂量埃克替尼治疗的临床研究稀缺。吕丽英等^[14]研究为EGFR敏感突变Ⅳ期肺腺癌患者一线常规剂量埃克替尼治疗耐药后, 二线给予埃克替尼加量治疗, CR 0例(0%), PR 5例(11.4%), SD 23例(52.2%), PD 16例(36.4%), ORR为11.4%, DCR为63.6%, 中位PFS及中位OS分为3.5个月和10.2个月, 疗效与培美曲塞化疗组比较差异无统计学意义(ORR比较P=0.059, DCR比较P=0.160, PFS比较P=0.396, OS比较P=0.499)。本研究结果显示, CR 0例(0%), PR 7例(31.8%), SD 9例(40.9%), PD 6例(27.3%), ORR为31.8%, DCR为72.7%, 中位PFS及中位OS分为6个月和11个月。本研究治疗效果优于吕丽英等^[14]的研究, 考虑主要原因为研究患者疾病分期不同, 本研究患者包含Ⅲ B和Ⅳ期, 吕丽英等^[14]的研究患者均为Ⅳ期。本研究中不同临床特征比较结果显示, 二线增加剂量埃克替尼治疗, 女性比男性中位OS长, 无吸烟史患者较有吸烟史患者中位OS长, 与以往推荐剂量埃克替尼治疗研究结果相符^[15], 其余不同临床特征间比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05), 不除外样本量较小等因素影响。

大量研究显示, 盐酸埃克替尼安全性较高^{[12, 15]}。CONVINCE研究显示, 埃克替尼(125 mg, 3次/d口服)一线治疗晚期肺腺癌患者常见的不良反应是皮疹(14.9%)、腹泻(7.4%)、白细胞减少(7.4%)、谷草转氨酶升高(8.1%)和谷丙转氨酶升高(6.8%), 其中3或4级不良反应发生率为4.7%, 包括转氨酶升高和白细胞减少^[15]。研究显示, 26例增加剂量埃克替尼治疗晚期肺腺癌患者中92.3%发生过≥ 1次不良反应, 皮疹(61.5%)、腹泻(23.1%)和口腔溃疡(11.5%)是最常见的不良反应, 在500 mg 3次/d和625 mg 3次/d两组中共3例(7.7%)发生3级不良反应, 2例为皮疹, 1例为手足综合征^[12]。吕丽英等^[14]研究盐酸埃克替尼加量组的患者常见的不良反应有皮疹7例(15.9%)、骨髓抑制3例(6.8%)、脱发3例(6.8%)、消化道反应3例(6.8%)和转氨酶升高3例(6.8%)等, 发生≥ 3级不良反应8例(18.2%), 不良反应对症治疗后均可缓解。本研究结果显示, 出现皮疹14例(63.6%)、食欲下降10例(45.4%)、腹泻7例(31.8%)、转氨酶升高3例(13.6%)、白细胞减少2例(9.1%)和口腔溃疡2例(9.1%), 以上不良反应均为1~2级, 无≥ 3级不良反应出现。虽然盐酸埃克替尼加量治疗比常规剂量不良反应发生率增高, 但严重不良反应仍较少, 经治疗后多可逆, 仍有较好的安全性。

综上所述, 本研究显示, 盐酸埃克替尼加量治疗有望成为一线EGFR-TKI治疗耐药的NSCLC患者的选择方案。但本研究存在单中心回顾性研究、样本量较少、缺少对照组资料和因样本量限制未能进行不同剂量组间比较等不足, 仍需多中心大样本前瞻性研究进一步进行疗效及安全性评估。