多原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指同一患者1个或多个器官和组织中发生≥2种原发性恶性肿瘤。随着肿瘤患者生存期不断延长，MPMNs越来越常见。多项研究发现，MPMNs好发于消化系统，特别是食管癌，无论是作为初发还是后发原发癌^[1]；且与一般人群比较，食管癌人群MPMNs发生风险增加^[2]。

与食管癌相关的MPMNs发病率高达9.5%~21.9%^[1-2]，常好发部位为头颈部、胃部、肺部、肾脏和结直肠等^[2-3]。目前，MPMNs发病机制尚未明确。多项研究表明，食管癌相关MPMNs的发病与生活环境因素、基因因素[p53、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin domain 3，Tim-3）和脆性组氨酸三联体基因（fragile histidine triad，FHIT）等]以及医源性因素等作用明显相关^[4-5]。其作用机制均可用“区域癌化”效应描述，区域组织暴露于同一种致癌因素引起多基因异常改变而导致多种原发癌。

近年来，根据监测、流行病学和结果数据库（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）登记，食管癌发病率呈下降趋势，而早期和晚期患者生存时间呈增加趋势^[6]。随着长期癌症幸存者的数量不断增加，食管癌患者MPMNs的发生率也逐渐增加。因此，本文将针对食管癌相关MPMNs的临床特征、诊断特点、发病机制、治疗及预后方面进行阐述，旨在提高临床对食管癌相关MPMNs的认识。

1 临床特征

食管癌的两种最主要类型为腺癌和鳞状细胞癌，其中中国的食管癌患者中鳞癌约占95%^[7]。国外大型回顾性研究观察SEER数据库中1973年至2001年的食管癌患者^[8]，分析共14 804例食管鳞癌和10 476例食管腺癌患者随访记录发现，食管鳞癌后发第二原发恶性肿瘤（second primary malignancy，SPM）的标准化发病率（standardized incidence ratio，SIR）为2.29（95%CI：2.12~2.47），食管腺癌后发生SPM的SIR为1.34（95% CI：1.19~1.50）；前者SPM最常见的原发部位是口咽部、甲状腺和肺部，后者则为胰腺、口咽和肾/肾盂。同时，在反向分析中，患有任何1种或多种口腔癌、咽癌、肺/支气管癌、乳腺癌以及胰腺癌的患者后发原发性食管癌的风险更高^[8]。一项回顾性研究随访中国医学科学院肿瘤医院2012年1月至2014年12月诊治的3 104例原发性食管鳞癌患者，其中369例（11.9%）发生MPMNs，最常见部位为头颈部，其次为胃部和肺部；且头颈癌患者中食管多发病灶存在的比例高于胃癌及非多原发癌^[9]。一项荷兰的全国性观察研究显示，2000年至2016年间诊断的9 058例原发性食管鳞癌患者的MPMNs发病率为5.3%，好发头颈癌、胃癌及肺癌等^[2-3]。两项研究中食管鳞癌相关MPMNs发病差别较大，可能与地域不同、个体差异和随访时间等因素相关。食管鳞癌和腺癌的致病机制不大相同，吸烟和胃食管反流分别为其重要危险因素。据2019年研究报道的Fine-Gray模型结果显示^[6]，年龄和SEER历史阶段与食管癌相关MPMNs发生风险相关；一般来说，年轻食管癌患者患MPMNs风险往往更高，但该研究中食管鳞癌老年患者（55~79岁）发生SPM的风险更高，这可能与高龄本身就是多种癌种的独立危险因素相关。此外，食管中段病灶和化疗是鳞癌发生多原发癌的危险因素，而淋巴结阳性和远处转移为腺癌的保护因素^[6]。因此，对于食管癌的不同病理类型，其后发MPMNs的好发部位与风险也存在不同。

多原发性恶性肿瘤（MPMNs）可分为同时性MPMNs（≤6个月）和异时性MPMNs（> 6个月）。在多癌种研究中，同时性MPMNs的发病率低于异时性MPMNs^[2]，而第一原发食管癌相关MPMNs的发病特征正好相反。国内研究显示，72.4%的食管癌相关MPMNs为同时性^[9]；国外研究观察发现，60.4%（329/9 058）食管癌患者诊断为同时性MPMNs，39.6%（216/9 058）则为异时性MPMNs^[3]。同时性MPMNs多发，但其生存期和预后不如人意。多项研究发现，异时性MPMNs患者总生存期（overall survival，OS）长于同时性患者^[10-11]。食管癌同时性MPMNs患者的OS较仅食管癌患者短（P=0.040），而异时性患者的OS与仅食管癌患者相似^[11]。早期研究也发现，食管癌异时性MPMNs患者的预后优于同时性患者，与上述发现一致^[10]。另有研究发现，异时性MPMNs患者两癌间隔时间短（≤5年）与较短的生存期相关，其中间隔时间 < 1年患者预后最差^[12]。该现象的解释可能在于：MPMNs患者异时性两癌间隔时间较长时，多原发癌均处于稳定或缓解状态，各个癌灶相对独立，易于治疗；而同步性癌症的手术时间过长和失血过多以及同一时间段肿瘤负荷过大的难治性等因素都可能导致其预后较差。

2 发病机制

目前，MPMNs的发病机制尚未明确。但与多数恶性肿瘤相似，食管癌相关MPMNs的发病与生活环境（吸烟和酗酒等）、基因（包括家族史）以及医源性（放疗和化疗等）等因素作用相关。

2.1 生活环境因素

在癌症病因中，烟草为主要致癌物，乙醇协同作用促进致癌。从流行病学角度，吸烟和酗酒与食管癌发生相关，特别是食管鳞癌。舌咽癌、肺癌和食管癌等常伴随发生与暴露相同的致癌物密切相关，是MPMNs发生的重要机制，也体现了“区域癌化”概念。既往研究发现，86.4%的食管癌相关头颈癌患者都具有吸烟史和饮酒史^[13]。更重要的是，持续吸烟也增加MPMNs发病风险。日本一项研究发现，与未吸烟患者比较，吸烟肿瘤患者MPMNs发病风险增加59%；而在第一原发癌确诊后，戒烟能够有效降低SPM发病风险，特别是与吸烟相关第一原发癌^[14]。尽管该研究并不是特定的食管癌人群，但吸烟的致癌风险强度犹可窥探。甚至，解除吸烟风险不仅能延迟SPM的发病间隔，还能延长患者的生存时间。研究发现，与持续吸烟的癌症患者比较，第一原发癌确诊后戒烟的患者能延缓SPM发病约5年（P=0.005），OS能延长至7.2年（P=0.004）^[15]。

此外，肥胖是食管腺癌的危险因素，可能通过增强腹内压而引起胃食管反流和Barrett食管的风险。与一般人群比较，食管腺癌患者发生MPMNs的风险更高，尤其是胰腺腺癌（SIR=2.32）和口咽癌（SIR=2.19）等^[8]。胰腺癌的危险因素也为吸烟、肥胖和乙醇中毒等。肥胖因素同时影响第一与第二原发癌，但现有研究尚未发现食管腺癌与肥胖相关MPMNs存在关联^[8]。

2.2 基因因素

在某些危险因素刺激下促发的抑癌基因失活或原癌基因激活等基因突变、基因多态性以及细胞周期失调都与癌症发展有关。经典“区域癌化”理论阐述了头颈部鳞癌的发展过程，解释了呼吸消化道黏膜区域受致癌刺激后原发肿瘤易反复发生的临床现象，也为食管癌相关MPMNs的发生提供了思路，特别是食管鳞癌相关多原发的头颈癌和支气管癌。

生物遗传学研究表明，同种基因因素[如p53、FHIT、乙醇脱氢酶-2（alcohol dehydrogenase 2，ADH2）/醛脱氢酶-2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）或Tim-3等]发生异常表现，往往与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关^[4-5]。这一发现也强有力地支持“区域癌化”理论。抑癌基因p53突变是人类多种恶性肿瘤最常见的分子变化，包括食管癌、肺癌以及上呼吸消化道癌等。吸烟和饮酒与食管癌中发生p53突变密切相关，且烟草含有的苯并（α）芘及其衍生物苯并（α）芘二醇环氧化物被证明可以诱发p53突变。FHIT启动子的甲基化也与吸烟存在相关性，FHIT功能的抑制增加鳞状上皮基因组不稳定性以及相关癌症的发生和发展。ADH2和ALDH2基因多态性对呼吸消化道多中心区域癌化风险存在综合影响^[5]：ADH2*1/2*1或ALDH2*1/2*2基因型的存在增加患口咽癌和食管癌的风险，甚至二者同时存在时口咽癌和食管癌的风险呈倍数增加，比值比（odds ratio，OR）分别为121.77和40.40；在存在ALDH2*1/2*2基因型的情况下，多发性食管内癌（OR=3.43）和食管癌合并口咽癌和（或）胃癌（OR=3.95）的风险高于单纯性食管癌的风险，而ADH2*1/2*1基因型的患者中未观察到该趋势^[5]。同时，免疫相关改变也可能使多个部位发生肿瘤。Tim-3过表达可促进肿瘤免疫逃逸，与多种癌症发展与预后密切相关，其中包括食管癌、胃癌和肺癌等^[4]。此外，也有研究发现，呼吸消化道癌的家族史与此类癌的反复多次发生有关^[16]。

2.3 医源性因素

食管癌治疗常见的放疗和化疗提高患者生存率同时，可能增加相关MPMNs的发生风险。对于临床上进行放疗与化疗的肿瘤患者，应加强对相关MPMNs的筛查与诊治。

2.3.1 放疗

临床上食管癌对放疗非常敏感，是最重要的治疗方法之一^[17]。由于癌症放疗提供的多数治疗射线本身就是致癌物（X线和伽马射线等），不可避免地辐射癌灶周围正常组织引起DNA损伤，因而放射区域内或边缘继发原发癌风险也随之增加。研究发现，在1973年至2007年SEER登记中24 557例食管癌中，放疗增加喉部（SIR=3.98，95%CI：2.43~6.14）和甲状腺（SIR=3.57，95%CI：1.54~7.03）的癌症风险；放疗后随访5~9年第二原发肺癌的SIR为3.46（95%CI：2.41~4.82）^[18]。而相关研究也发现，与非放疗乳腺癌患者比较，放疗患者的第二原发肺癌发病危险增加9倍^[19]，且发生风险与放射剂量呈线性相关。由此可推测出放疗对第二原发肺癌的致癌程度与原发癌位置以及放射剂量相关。食管癌患者放疗后第二原发甲状腺癌的发生风险几乎仅限于前5年^[18]，且其他研究表明，年轻患者的甲状腺对放疗照射更敏感^[20]。此外，基于SEER登记的大型观察性研究发现，食管癌人群中前列腺癌作为SPM发生风险降低^[18]。而Fan等^[21]研究却发现，前列腺癌放疗后，继发血液系统恶性肿瘤、食管癌、肺癌和膀胱癌等SPM的风险增加。前列腺癌和食管癌之间的相互关联作用仍需进一步探索。

2.3.2 化疗

烷化剂和拓扑异构酶抑制剂等抗肿瘤药物一定程度上可诱发治疗相关MPMNs。烷化剂抗肿瘤可诱发相关急性白血病与实体瘤，如肺癌、胃癌和膀胱癌等^[2]，而食管癌SPM也同样好发于肺部及胃部，即食管癌人群化疗后继发SPM风险明显。化疗与相关SPM发展的关联存在药物剂量及使用时间依赖性。长期烷化剂治疗使血液系统SPM风险增加，常见于白血病和多发性骨髓瘤等，其中美法仑似乎比其他烷化剂（如环磷酰胺）具有更强的致白血病性。此外，拓扑异构酶抑制剂Ⅱ（如依托泊苷）也可增加白血病的发病风险，但通常该风险可在化疗10年后出现明显下降，烷化剂致癌风险持续时间与此一致^[22]。尽管如此，化疗带来的生存优势不可忽视。临床应用时注意控制药物的使用剂量，尽量减少药物累积，以及适当延长随访时间。

3 诊断特点

目前，仍按照1932年提出的MPMNs诊断标准：有多个孤立的原发肿瘤发生于不同区域或器官；各原发恶性肿瘤组织病理特征不同；除外转移瘤。临床上MPMNs诊断最大的挑战便是排除转移癌^[23]。随着PET/CT的快速发展，PET/CT可以通过计算△SUV_max值来鉴别转移灶和MPMNs；同时，结合穿刺活检病理这一诊断的金标准，为临床上MPMNs筛查、诊断和制定治疗计划提供参考。研究报道，食管癌相关MPMNs患者的早期癌发生率高于仅食管癌患者^[10]。其次，与一般人群比较，食管癌患者罹患头颈癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和甲状腺癌的第二原发癌风险增加，且多发同时性MPMNs^[18]。对于以上好发部位应加强及时的监测与诊断，尤其是呼吸消化道癌。

头颈部下咽癌在食管癌相关MPMNs人群最为高发，其次为口咽癌和喉癌^[9]。临床上对有烟酒史的患者，建议常规食管镜及咽喉镜联合检查，必要时结合碘染色方法。食管癌的多发病灶存在与MPMNs发生呈正相关，特别是头颈部肿瘤。食管癌患者内镜下碘染色可清晰观察多发病灶的多少与大小，以此评估相关MPMNs发生的风险；然而，食管也存在多发散在碘染不着色区域的病例，此时推荐咽喉镜下进行特殊光精细检查。胃为食管癌第二常见的多原发肿瘤发生部位，常见于贲门癌^[9]，与我国胃癌发病以贲门癌高发为主要特征有关。相关多原发胃癌及贲门癌多诊断为疾病早期阶段^[9]。此外，胃是食管癌手术治疗中首选的替代器官，其MPMNs的发生，会直接影响食管癌治疗方式的选择及预后效果。因此，食管癌术前对于上消化道全内镜检查及活检，有助于评估食管和胃同时MPMNs发生风险，避免错漏诊。

4 治疗与预后

化疗、放疗及手术治疗既是食管癌也是相关MPMNs的主要治疗手段，但具体治疗策略尚无统一标准。有研究提示，与未手术组比较，异时性MPMNs组患者食管切除术后生存期更长（P < 0.01)^[24]。具备手术指征的食管癌伴MPMNs患者行病灶切除后，预后良好^[25-26]。在可切除情况下，应尽可能完整地切除食管和其他独立多原发病灶，尤其是异时性相关MPMNs，以期延长生存期和改善预后。

当病灶无法切除时，可以考虑放化疗、靶向治疗以及免疫治疗等综合联合治疗^[27]。放化疗具有强杀伤肿瘤细胞能力，控制原发灶的同时消除转移和微转移病灶；在早期、中期和晚期肿瘤的治疗中均应用广泛。接受放疗或化疗治疗的食管鳞癌患者与未放化疗者比较都有更好的预后^[25]。接受放化疗的同时性头颈和食管癌患者存在较低死亡率^[28]。诱导化疗的早期疗效优势明显，能够减少肿瘤负荷和微浸润以降低临床分期，增加患者的手术与放疗机会，以及增敏放疗疗效，从而带来生存益处。不可忽视放化疗在治疗初发肿瘤时可能诱发SPM的风险，临床实践中应尽量减少化疗药物毒性和区域放射剂量的累积。食管癌相关MPMNs的治疗具有复杂性和挑战性，对于独立MPMNs不同治疗方式的决策及风险评估需进行多学科研究与讨论。

此外，MPMNs的预后不一定比单原发肿瘤的预后差。尽管食管同时性MPMNs的生存期短于仅食管癌患者，但异时性癌预后与仅食管癌患者相似^[11]。更重要的是，食管癌伴MPMNs患者的预后主要取决于肿瘤的临床分期，而不在于MPMNs是否存在。因而，精准的早期筛查对食管癌相关MPMNs治疗与预后改善至关重要。

5 结语

食管癌伴发MPMNs越来越常见，多发于同时性MPMNs，增加临床上肿瘤诊断和治疗的困难性，且患者预后不佳。因此，对于初发食管癌人群，应加强危险因素筛查（包括家族史、生活方式及相关基因分析）、上消化道全内镜检查及PET/CT检查监测转移灶等，有助于评估相关MPMNs的发病风险和早期诊断。同时，针对食管癌已伴发MPMNs患者，建议进行多学科讨论，以制定合理的治疗方案。