乳房外Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)是一种罕见的恶性肿瘤，又称乳房外湿疹样癌。因EMPD的发病率较低，临床表现与湿疹相似，所以经常被误诊。EMPD好发于大汗腺分布的部位如外生殖器，少数见于会阴、肛周和腹股沟等部位，腋窝和外耳道等病变部位在临床中更为少见。本文对1例腋窝Paget病作相关探讨分析。

1 病例资料

患者女性，60岁，因发现左侧腋窝色素沉着伴瘙痒2年余就诊。患者最初发现左侧腋窝出现黄豆大小的色素沉着，形似“黑痣”，未予重视，2个月前患处皮肤出现瘙痒，就诊于当地医院皮肤科，诊断为“湿疹”，予糖皮质激素药膏外用后色素沉着面积增大，颜色加深（图 1），瘙痒症状未见明显好转。随后进行皮肤活检，病理提示：EMPD。遂于2019年6月24日至本院门诊就诊，经病理会诊：可见皮肤表皮内肿瘤细胞呈巢团状，细胞核不规则，核大异型。免疫组织化学检测结果：雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性，孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雄激素受体（androgen receptor，AR）和Cerb-B2表达阳性，Ki-67指数为30%。黑色素A(MelanA）、SRY-box10(SOX10)和细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）均为阴性。门诊拟腋窝Paget病收入病房，入院后查体：左侧腋窝色素沉着面积约2 cm×1.5 cm，边界尚清，表面有少量糜烂及结痂，无明显渗出，乳房及其余查体未见明显异常。实验室检查：左侧锁骨上淋巴结B型超声可见多个低回声结节，较大者约1.3 cm×0.5 cm，边界可辨，皮髓质分界不清，结节内血流信号不明显。乳腺B型超声、钼靶、乳腺增强MRI及胸部CT检查均未提示其他相关病变。PET-CT检查提示，左腋窝皮肤局部糖代谢增高，其最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUV_max）为2.38，结合病理考虑为恶性病变。左侧锁骨上（SUV_max=12.51）和纵隔内多发淋巴结（SUV_max=8.24）需考虑转移可能。后行左锁骨上淋巴结穿刺，病理检查提示：肉芽肿性炎。结合临床症状、实验室检查、组织病理学及免疫组织化学检查结果，该患者被诊断为原发腋窝Paget病。

结合患者意愿，患者于2019年7月15日接受病灶的扩大切除及腋窝淋巴结清扫术，术中冷冻切片病理检查提示，上、下切缘均为阴性。病灶的术后诊断（图 2）与术前一致，免疫组织化学检查结果：ER-, PR-, CK(AE1/AE3)+, CK7+, CK20-, 囊泡病液体蛋白15(gross cystic disease fluid protein 15, GCDFP-15)-, 低分子质量细胞角蛋白(low molecular weight cytokeratin, CAM5.2)+, 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA)部分阳性，MelanA-，S-100-，人类黑素瘤特异性单抗45（human melanoma black 45，HMB45）-，Ki-67 10%。术后患者（已绝经）每天服用依西美坦25 mg 1次，在术后27个月的随访期间，患者没有出现局部复发或其他新发肿瘤。

2 讨论

原发性EMPD是一种罕见的皮肤癌，多以个案报道出现。其确切的起源仍存争议，目前多以为是大汗腺来源，但也可能与多潜能干细胞、表皮内角质形成细胞和Toker细胞有关^[1]。通常认为Paget细胞中GCDFP-15阳性是提示汗腺来源的免疫表型^[2]。有meta分析总结了人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、ER、PR和AR在EMPD中的表达，HER2的表达率为30%，ER和AR的表达率分别为13%和40%，PR的表达率仅为8%^[3]。本例患者的活检标本具有乳腺癌的免疫表型特征，病理检查提示PR、AR和Cerb-B2呈阳性表达，且GCDFP-15呈阴性。这在EMPD的免疫表型中非常少见，ER-PR+亚型在乳腺肿瘤的占比 < 7%^[4]。副乳腺常见于腋窝，在乳腺未退化或退化不完全时形成，但该患者在影像及病理中均未发现副乳腺组织，所以无法确认其是否与副乳腺相关。手术标本的免疫组织化学检查结果显示，ER和PR均为阴性，说明该患者的肿瘤内存在异质性，而既往报道中尚未有提及EMPD中肿瘤内性激素受体（hormone receptor，HR）表达的异质性，这也许是因为EMPD中HR的阳性率低，而重复行免疫组织化学检查的更是少数。

EMPD因其症状的非特异性而常被误诊为湿疹和真菌性感染等疾病。在治疗后症状没有改善的情况下会通过活检从而做出正确的诊断。病理是诊断的金标准，免疫组织化学能准确区分EMPD与其他相似的皮肤恶性肿瘤，并识别肿瘤的来源^[5]。EMPD可能为某些恶性肿瘤的表皮转移，故术前完整的全身检查非常重要。目前手术根治性切除是治疗局限性EMPD的主要方法^[6]，研究认为切缘与病灶边缘的距离 > 1 cm视为安全切除^[7]。但Paget细胞浸润深度往往大于可见肉眼的病变范围^[8]，术中冷冻切片病理检查及Mohs（莫氏）显微手术可有效降低切缘阳性相关的复发率^[9]。淋巴结转移是EMPD常见的转移途径，前哨淋巴结活检对早期发现EMPD转移有临床意义^[10]，可以避免不必要的腋窝淋巴结清扫，从而减少淋巴水肿等并发症的发生，提高生活质量。

内分泌治疗、全身化疗和靶向治疗在EMPD中的应用都有少数报道。对于HR阳性患者，辅助内分泌治疗可能起到预防复发和转移的作用，且是安全可耐受的，但是否能够提高患者的生存率，延长生存期将有待于进一步验证。日本的一项病例报道显示，他莫西芬是一种安全有效的治疗HR表达阳性的转移性EMPD的药物^[11]。一项meta分析报道，AR在EMPD中有较高的表达率，抗雄激素治疗也许是治疗的一种新方法^[3]。此外，许多研究表明，HER2表达呈阳性的EMPD患者能够从靶向治疗中受益^[12]。因此，靶向HER2治疗应被视为HER2表达阳性的晚期或转移性EMPD患者治疗的一种选择。化疗药物与靶向药物联合也可用于转移性EMPD的治疗^[13]。总体而言，EMPD的预后较好，尽管如此，EMPD患者继发第二肿瘤的风险较普通人群增加，所以应长期密切随访，期间关注局部复发情况并警惕潜在的其他恶性肿瘤^[14]。

由于EMPD缺乏大样本量的随机对照研究，目前尚无规范化的治疗指南，激光治疗、冷冻治疗和其他药物治疗方法也在研究中，仍需进一步探索最佳的治疗方法。