2021, Vol. 36文章信息
- 刘处处, 吴美龙, 严哲, 杨江辉, 冯晓彬
- Liu Chuchu, Wu Meilong, Yan Zhe, Yang Jianghui, Feng Xiaobin
- 术前中性粒细胞与淋巴细胞比值在肝内胆管细胞癌肝部分切除术后的预后价值的meta分析
- Prognostic value of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio in intrahepatic cholangiocarcinoma after partial hepatectomy: A meta-analysis
- 实用肿瘤杂志, 2021, 36(6): 514-519
- Journal of Practical Oncology, 2021, 36(6): 514-519
基金项目
- 国家自然科学基金重大项目（82090053）；国家自然科学基金重点项目（81930119）；北京市自然科学基金（Z190024）
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通信作者
- 冯晓彬, E-mail: fxba02034@btch.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2021-07-23
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2. 清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心, 北京 102218;
3. 清华大学临床医学院, 北京 100084;
4. 清华大学附属北京清华长庚医院病理科, 北京 102218
2. Hepato-pancreato-biliary Center, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Tsinghua University, Beijing 102218, China;
3. School of Clinical Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China;
4. Department of Pathology, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Tsinghua University, Beijing 102218, China
肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于肝内二级分支胆管以上的上皮源性恶性肿瘤，其发病率呈现出逐年上升的趋势[1]，约占原发性肝脏恶性肿瘤的10%~15%[2-3]。目前，手术切除是ICC主要的治疗方式[4]。然而手术切除术后的5年总生存（overall survival，OS）率仅有10%~30%[5]，5年复发率高达70%[6]。影响肿瘤预后的因素众多，其中炎性反应在肿瘤发生和发展中发挥着非常重要的作用[7]。不同的炎性反应细胞在肿瘤进展中扮演的角色不同，近年来研究者将不同的炎性反应细胞结合以更准确评估炎性反应细胞的预后价值。有研究报道，术前中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）是ICC远期预后的独立危险因素[8]，然而NLR在ICC预后评估中的价值存在争议[9-10]。因此本文通过meta分析探讨术前NLR在ICC患者远期预后中的价值。
1 资料与方法 1.1 文献检索检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网和万方等中英文数据库。英文检索词为：（bile duct or cholangio* or cholangiocellular or biliary tract）and（neutrophil and lymphocyte）and（cancer or adenocarcinoma or carcinoma or neoplasm）。中文检索词为：（中性粒细胞与淋巴细胞）和（胆管癌或胆管肿瘤或胆管细胞癌）。检索时间至2021年5月。为使纳入的研究更加全面，通过阅读对纳入研究的参考文献进一步筛选。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）经病理学证实的ICC；（2）患者接受手术切除治疗；（3）NLR值为分类变量；（4）OS和无瘤生存（disease free survival，DFS）为结局指标；（5）能够获得HR及其95%CI。
排除标准：（1）病理诊断为非ICC；（2）综述、动物细胞实验、会议论文以及无全文的文献；（3）非手术治疗或治疗方式不明确；（4）无法获取HR及95%CI的研究。
1.3 数据的提取与质量评价由两名研究人员进行文献的筛查以及数据资料的提取，当存在争议时通过讨论达成共识。对最终纳入的研究提取以下相关信息，包括第一作者、发表时间、国家、研究阶段、治疗方式、样本量、患者的一般资料、NLR获取的时间及其临界值、OS、DFS及其HR和95%CI等资料。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估非随机对照试验研究文献的质量。NOS评分满分为9分，分数≥6分表明文献质量较高。
1.4 统计学分析采用Review Manager 5.4软件进行统计学分析。从最后纳入的研究中获取HR和95%CI数据资料，并用Mantel-Haenszel法合并计算HR值，HR > 1表示NLR与ICC的不良预后相关，研究中的二分类变量计算OR值及其95%CI。采用Ⅰ2统计评估异质性，其中Ⅰ2≥50%和P < 0.1时表明研究间具有异质性，采用随机效应模型。直接观察漏斗图评估是否存在发表偏倚，研究分布不对称表明具有发表偏倚。通过逐个纳入和排除研究进行敏感性分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 文献检索结果通过检索数据库共得到344篇文献，其中英文文献289篇，中文文献55篇，其他数据库未检索到有关文献。通过医学文献王软件排除120篇重复文献，接着通过阅读题目和摘要排除192篇文献，进一步阅读全文排除24篇文献，最终8项研究共2 192例患者被纳入进行meta分析（图 1）。纳入的研究NOS评分均≥6分，表明纳入的研究质量较好。
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| 图 1 文献筛选流程图 Fig.1 Screening flow chart of the literature |
本研究共纳入8项回顾性研究[8-15]，其中7项来自中国[8-14]，1项来自日本[15]。8项探讨OS[8-15]，3项探讨DFS[8, 11, 13]。8项均行手术切除[8-15]，其中2项接受术后化疗（表 1）[11, 15]。
| 作者 | 发表年份（年） | 国家 | 研究阶段（年） | 治疗方式 | 样本量（例） | NLR获取时间（d） | NLR临界值 | 结局指标 | NOS评分（分） |
| 周功挺等[9] | 2020 | 中国 | 2009-2017 | 手术切除 | 77 | ≤7 | 3 | OS | 8 |
| 张自飞等[11] | 2020 | 中国 | 2006-2016 | 手术切除+化疗 | 231 | - | 2.7 | OS/DFS | 6 |
| 刘建伟[12] | 2017 | 中国 | 2009-2013 | 手术切除 | 1 189 | - | 2.15 | OS | 6 |
| 刘永成等[10] | 2014 | 中国 | 2002-2011 | 手术切除 | 96 | ≤7 | 2.5 | OS | 7 |
| Chen等[13] | 2015 | 中国 | 2005-2011 | 手术切除 | 322 | - | 2.49 | OS/DFS | 6 |
| Wu等[14] | 2019 | 中国 | 2008-2017 | 手术切除 | 123 | ≤3 | 2.05 | OS | 7 |
| Lin等[8] | 2016 | 中国 | 1999-2011 | 手术切除 | 102 | 7 | 3 | OS/DFS | 6 |
| Ohira等[15] | 2020 | 日本 | 1998-2017 | 手术切除+化疗 | 52 | - | 1.93 | OS | 6 |
| 注 NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio）；NOS：纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）；OS：总生存（overall survival）；DFS：无瘤生存（disease free survival）；-：不可获得 | |||||||||
8项研究报道OS。Meta分析结果显示，术前高NLR组与ICC较差的OS存在相关性（HR=1.61，95%CI：1.24~2.08，P < 0.05）。研究间存在异质性（Ⅰ2=84%，P < 0.01），采用随机效应模型。敏感性分析发现结果无明显变化（图 2）。
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| 图 2 ICC肝部分切除术前NLR与术后OS关系的森林图 Fig.2 Forest plot of the relationship between preoperative NLR and OS after partial hepatectomy of ICC |
Meta分析结果显示，术前高NLR组的DFS较差（HR=1.70，95%CI：1.24~2.08，P < 0.05）。异质性检验发现，研究间存在异质性（Ⅰ2=59%，P=0.09），采用随机效应模型。敏感性分析发现结果无变化（图 3）。
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| 图 3 术前NLR与ICC肝部分切除术后DFS关系的森林图 Fig.3 Forest plot of the relationship between preoperative NLR and DFS after partial hepatectomy of ICC |
治疗方式的亚组分析结果显示，肝部分切除（HR=1.45，95%CI：1.13~1.85，P < 0.01）和肝部分切除+化疗（HR=2.37，95%CI：1.57~3.57，P < 0.01）中高NLR组与较差的OS存在相关性，而肝部分切除组中高NLR组与DFS无相关性（HR=1.59，95%CI：0.90~2.80，P=0.11）。NLR值亚组分析结果表明，NLR临界值≥2.5时，高NLR组具有较差的OS（HR=1.99，95%CI：1.54~2.57，P < 0.01）和DFS（HR=2.10，95%CI：1.48~2.96，P < 0.01）；同时NLR临界值< 2.5时，高NLR组与较差的OS（HR=1.33，95%CI：1.01~1.75，P=0.04）相关。样本量的亚组分析发现，样本量≥250例时高NLR组与不良OS相关（HR= 1.40，95%CI：1.19~1.64，P < 0.01），样本量 < 250时高NLR组有较差的OS（HR=1.79，95%CI：1.17~2.75，P < 0.01）和DFS（HR=2.10，95%CI：1.48~2.96，P < 0.01；表 2）。
| 亚组 | OS | DFS | |||||||||
| 研究（项） | 研究对象（例） | HR（95%CI） | Ⅰ2值（%） | P值 | 研究（项） | 研究对象（例） | HR（95%CI） | Ⅰ2值（%） | P值 | ||
| 治疗 | |||||||||||
| 肝部分切除 | 6 | 1 909 | 1.45（1.13~1.85） | 82 | < 0.01 | 2 | 424 | 1.59（0.90~2.80） | 66 | 0.11 | |
| 肝部分切除+化疗 | 2 | 283 | 2.37（1.57~3.57） | 0 | < 0.01 | - | - | - | - | - | |
| NLR临界值 | |||||||||||
| ≥2.5 | 4 | 506 | 1.99（1.54~2.57） | 0 | < 0.01 | 2 | 333 | 2.10（1.48~2.96） | 0 | < 0.01 | |
| < 2.5 | 4 | 1 686 | 1.33（1.01~1.75） | 84 | 0.04 | - | - | - | - | - | |
| 样本量 | |||||||||||
| ≥250例 | 2 | 1 511 | 1.40（1.19~1.64） | 4 | < 0.01 | - | - | - | - | - | |
| < 250例 | 6 | 681 | 1.79（1.17~2.75） | 83 | < 0.01 | 2 | 333 | 2.10（1.48~2.96） | 0 | < 0.01 | |
| 注 NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio）；OS：总生存（overall survival）；DFS：无瘤生存（disease free survival） | |||||||||||
术前高NLR组与低NLR组在年龄（OR=0.72，95%CI：0.40~1.31，P=0.28）、性别（OR=1.22，95%CI：0.86~1.72，P=0.26）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平（OR=0.53，95%CI：0.06~4.50，P=0.56）和神经侵犯（OR=0.77，95%CI：0.46~1.28，P=0.31）等临床特征方面比较，差异均无统计学意义。高NLR组和低NLR组在癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平（OR=2.82，95%CI：1.42~5.61，P < 0.01）、肿瘤大小（OR=2.47，95%CI：1.80~3.39，P < 0.01）、淋巴结转移（OR=1.79，95%CI：1.41~2.28，P < 0.01）和肿瘤分化（OR=1.67，95%CI：1.02~2.73，P=0.04）方面比较，差异均具有统计学意义（表 3）。
| 临床特征 | 研究（项） | 研究对象（例） | OR（95%CI） | Ⅰ2值（%） | P值 |
| 年龄（≥60岁vs < 60岁） | 3 | 1 497 | 0.72（0.40~1.31） | 69 | 0.28 |
| 性别（男性vs女性） | 8 | 2 192 | 1.22（0.86~1.72） | 56 | 0.26 |
| CEA（≥5 ng/mL vs < 5 ng/mL） | 2 | 198 | 2.82（1.42~5.61） | 0 | < 0.01 |
| CA199（≥37 U/mL vs < 37 U/mL） | 2 | 553 | 0.53（0.06~4.50） | 97 | 0.56 |
| 肿瘤直径（≥5 cm vs < 5 cm） | 3 | 655 | 2.47（1.80~3.39） | 0 | < 0.01 |
| 肿瘤（多发vs单发） | 6 | 2 017 | 1.44（1.13~1.84） | 16 | < 0.01 |
| 淋巴结转移（有vs无） | 6 | 1 967 | 1.79（1.41~2.28） | 0 | < 0.01 |
| 血管侵犯（有vs无） | 3 | 1 389 | 1.38（1.04~1.82） | 0 | 0.02 |
| 术后化疗（有vs无） | 2 | 283 | 1.22（0.34~4.35） | 73 | 0.76 |
| 分化（低分化vs中高分化） | 5 | 1 942 | 1.67（1.02~2.73） | 61 | 0.04 |
| 远处转移（有vs无） | 2 | 198 | 4.10（1.24~13.53） | 0 | 0.02 |
| 邻近器官转移（有vs无） | 2 | 1 285 | 1.50（0.96~2.34） | 0 | 0.07 |
| AFP（≥25 ng/mL vs < 25 ng/mL） | 2 | 333 | 0.89（0.39~2.04） | 0 | 0.79 |
| 神经侵犯（有vs无） | 2 | 1 420 | 0.77（0.46~1.28） | 32 | 0.31 |
| 注 NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio）；CEA：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）；CA199：糖类抗原199（carbohydrate antigen 199）；AFP：甲胎蛋白（alpha fetoprotein） | |||||
漏斗图显示研究分布不对称，表明存在发表偏倚（图 4）。
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| 注A：OS漏斗图；B：DFS漏斗图 图 4 OS和DFS漏斗图 Fig.4 Funnel charts of OS and DFS |
近年来NLR在ICC中的预后价值得到越来越多的关注，然而NLR的预后价值仍存在争议。本研究表明，ICC肝部分切除术前高NLR与较差的OS和DFS相关。进一步亚组分析也表明，术前高NLR组的预后较差。高NLR组与低NLR组在CEA、肿瘤大小、肿瘤的数目、淋巴结转移、血管侵犯和远处转移方面比较，差异均具有统计学意义（均P < 0.05），表明高NLR组具有较高的肿瘤负荷；同时高NLR组具有更差的分化。研究报道，ICC肝部分切除术前高NLR与高肿瘤负荷相关[16]，本研究与此结论一致。本文纳入的研究中术前NLR的临界值存在较大差异[8-15]。NLR临界值的不同可能与获取NLR的方式不同有关。如受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线主要用于获得诊断实验的截值，而生存资料中预后因素具有时间依赖性[17]；纳入的研究中有2项获得NLR的时间≤7 d，1项获取NLR的时间≤3 d，4项没有报道NLR获取的时间，不同研究获取NLR的时间存在差异，这可能导致NLR临界值有差异。
炎性反应在肿瘤进展中占有重要的地位，通常炎性反应具有促进肿瘤血管生成的作用并增加了肿瘤发生侵袭转移的风险[18]。中性粒细胞通常具有促肿瘤作用。有研究报道，中性粒细胞能分泌多种炎性反应介质，如肿瘤坏死因子和白细胞介素等，促进肿瘤细胞增殖[19]。中性粒细胞能够分泌弹性蛋白酶刺激肿瘤的生长[20]。与中性粒细胞不同的是淋巴细胞通常具有抗肿瘤作用，淋巴细胞通过多种方式抑制肿瘤细胞的增殖和转移[21]。活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞能够通过释放细胞毒性因子导致肿瘤细胞的凋亡[22-23]。不同炎性反应细胞的抗肿瘤和促肿瘤作用不同，两者相结合可能更能反映患者的免疫状态是促肿瘤还是抗肿瘤。NLR可能反映免疫平衡状态[24]，NLR升高意味着中性粒细胞相对升高和淋巴细胞相对降低，高NLR可能表明患者免疫状态失衡而处于促肿瘤状态[25]。
本研究存在一些局限性：（1）纳入的研究都为回顾性研究，数据存在偏倚；（2）纳入的研究存在发表偏倚这对结果可能会有影响；（3）NLR获取的时间点不同。
综上所述，NLR可能是较为经济和有价值的预后指标，应该对此给予更多关注，需要大样本前瞻性多中心的研究进一步探讨其预后价值。
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