在我国，乳腺癌是女性最常见的癌症，近些年发病率呈上升趋势，并且年龄分布趋于年轻化^[1]。尽管在早期乳腺癌中，手术及辅助治疗（化疗、内分泌及靶向治疗）取得显著的进步和疗效，但仍多达30%的患者出现复发或死亡。同时5%~10%的患者初诊即为晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）^[2]。目前ABC是无法治愈的，主要是以姑息治疗为主，旨在延长生存期，减少肿瘤相关病痛，延缓病情进展，提高生活质量。鉴于蒽环类药物的心脏累积毒性和在辅助治疗中的广泛使用，紫杉烷类药物已成为治疗ABC最有效的细胞毒性药物，无论是单独治疗还是联合治疗，都被证明比其他类型的化疗药物有更大的生存期益处^[3]。本文将阐述近年来以白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，nab-paclitaxel）为主的治疗方案治疗ABC的研究进展，并对其发展进行展望。

1 抗肿瘤作用机制

目前紫杉烷类是治疗晚期转移性乳腺癌或高危术后辅助化疗的常用药物，如紫杉醇（paclitaxel，PTX）和多西他赛等。PTX是一种半化学合成物，具有广泛且显著的生物活性，其抗肿瘤作用机制是通过促进微管蛋白二聚体的聚合并阻止其解聚达到稳定微管的作用，从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞功能重要的微管网的正常动态重组，同时导致微管束的排列异常，促进肿瘤细胞分裂^[4]。但PTX是一种脂溶性药物，不溶于水，从而在临床上需要加入增溶剂，如乙醇和聚氧乙烯蓖麻油，增加PTX在水中的溶解度。但后者在体内降解过程中，会释放组胺，导致患者出现严重的过敏反应，此类活性剂在血液中可形成微小颗粒包裹PTX分子，阻止其扩散至肿瘤组织，使得抗肿瘤活性减弱。其次PTX所引起的严重不良反应如周围神经病变会限制其使用^[5]。

nab-paclitaxel是一种以纳米微粒白蛋白为载体的PTX新型制剂，是疏水药物的传输载体。利用白蛋白作为人体疏水性分子自然载体的生物特性，不仅可以增加药物在肿瘤细中的分布，而且可抑制血管生成。因其无需添加溶剂且不良反应少，临床应用上较为方便和高效^[4]。

白蛋白是人体内疏水性分子的自然载体，如脂肪酸和性激素等，通过可逆的共价形式与此类物质结合。白蛋白在内皮细胞膜内，通过结合白蛋白受体gp60，激活小窝蛋白-1（caveolin-1）。caveolin-1是一种位于细胞膜上的糖基蛋白，可以直接参与经膜细胞的转运。白蛋白-药物复合体在caveolin-1的作用下可以经由血管内皮细胞通过细胞转运的形式运送至各组织，再从组织间隙至肿瘤细胞中，从而使得药物在肿瘤组织中蓄积。此外，白蛋白介导的药物传输系统需要借助富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）。SPARC是1种胞外基质糖蛋白，与肿瘤的转移密切相关，在多种肿瘤中呈现高表达状态。肿瘤组织可以分泌与白蛋白受体相似功能的SPARC，从而对白蛋白有吸附及粘附作用，因而SPARC可以将结合白蛋白的药物特异性吸附结合，聚集在肿瘤细胞周围，从而通过提高局部药物的浓度来增强对肿瘤的杀伤能力^[6-7]。

2 单独用药

一项以总缓解率（overall response rate，ORR）为主要终点的Ⅲ期随机对照试验比较nab-paclitaxel和PTX在ABC中的疗效。结果发现，nab-paclitaxel组的ORR高于PTX组（33.0% vs 19.0%，P < 0.01），疾病进展时间延长（23.0周 vs 16.9周，P < 0.01）。主要3级不良反应为周围神经病变，nab-paclitaxel组的发生率高（10.0% vs 2.0%，P < 0.01），但安全可控，中位改善时间为22 d^[8]。因此nab-paclitaxel治疗晚期转移性乳腺癌可以提高ORR，延长患者生存时间，安全性良好。后续进行的一项nab-paclitaxel或多西他赛一线治疗ABC的Ⅱ期多中心的临床研究结果显示，nab-paclitaxel单周150 mg/m²治疗组及单周100 mg/m²治疗组的ORR优于每3周100 mg/m²多西他赛治疗组（49%、45% vs 35%，P=0.001）；而nab-paclitaxel单周150 mg/m²治疗组较多西他赛治疗组更能延长无进展生存时间（progression free survival，PFS；14.6个月 vs 7.8个月，P=0.012）；而在总生存时间（overall survival，OS）上nab-paclitaxel单周150 mg/m²治疗组获益更大（33.8个月、22.2个月 vs 26.6个月，P=0.047）^[9-10]。多西他赛组的4级不良反应较常见，主要表现为中性粒细胞减少及粒细胞缺少性发热。nab-paclitaxel组主要表现为周围神经病变。因此，每周150 mg/m² nab-paclitaxel的给药方式不仅疗效好，不良反应也少，值得临床实践。晚期存在不良预后因子的乳腺癌患者（如内脏转移和无瘤生存期 < 2年等），一线接受nab-paclitaxel具有显著的临床疗效^[11]。

Palumbo等^[4]提出对于既往使用过紫衫类的人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性的晚期难治乳腺癌，二线使用nab-paclitaxel单药也可以延长患者的ORR（48.1%）及中位PFS（8.9个月），耐受性好，生活质量有所提高。一项单中心前瞻性研究纳入的42例既往接受过紫衫类治疗的患者接受nab-paclitaxel单药治疗中，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）8例（19.0%）^[12]。结果显示，42例患者的ORR是23.8%，中位PFS是4.6个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）是50.0%。预后较差的TNBC患者中位PFS与luminal A患者相似（5.7个月 vs 5.4个月）。因此，对于强侵袭性的TNBC亚型，nab-paclitaxel是一种具有前景的治疗药物。

2017年日本一项研究显示，单周150 mg/m²治疗的nab-paclitaxel与每3周75 mg/m²治疗的多西他赛在一线治疗晚期HER2阴性ABC方面比较，并没有提高ORR、PFS及OS，差异均无统计学意义（56.1% vs 52.5%，P=0.669；9.8个月 vs 11.2个月，P=0.363；42.4个月 vs 34.0个月，P=0.190）^[13]。在TNBC中，也未显示出临床疗效。该研究的阴性结果考虑可能与纳入患者既往接受过不同类型的紫衫类药物或药物的不同给药剂量等因素相关。

在一项比较nab-paclitaxel和PTX一线治疗晚期TNBC的回顾性研究中，入组对象主要为老年女性，中位年龄为65岁^[14]。研究结果表明，两种药物的临床疗效相似，中位PFS分别为4.7和4.3个月（P=0.44），中位OS分别为11.2个月和10.8个月（P=0.82），差异均无统计学意义。但在亚组分析中，无瘤生存时间（disease free survival，DFS） > 12个月的患者接受nab-paclitaxel治疗后表现出更优的PFS。而两药疗效相似可能与老年患者存在合并基础疾病、活动状态评分高和肿瘤异质性等情况相关。因此患者一旦出现复发，临床医师可以根据患者实际情况，考虑nab-paclitaxel合理用药方案，确保其安全和疗效。

3 联合用药

对于ABC的治疗，和单药比较，合理地联合应用细胞毒性药物、分子靶向药物和免疫药物可以相互协调和增强药物的抗肿瘤疗效，减轻不良反应，对疗效及预后具有积极作用。因此对于ABC，联合用药时代已经到来，规范化的诊疗可以为患者带来更有质量的生存。

3.1 nab-paclitaxel联合其他化疗药物治疗转移性乳腺癌的临床研究

N0531研究以50例ABC患者作为研究对象，nab-paclitaxel 125 mg/m²联合吉西他滨1 000 mg/m²方案治疗，基线情况为82.0%的患者存在内脏转移和60.0%的患者存在转移灶数目≥3个^[15]。结果显示，ORR为50.0%，中位PFS为7.9个月，中位OS为未达到。主要不良反应为中性粒细胞减少（42.0%）、乏力（28.0%）、贫血（14.0%）及呼吸困难（14.0%）。因此，联合治疗显示出抗肿瘤活性及可控的不良反应。

tnAcity Trial研究以转移性TNBC为研究对象，分为nab-paclitaxel联合卡铂组、nab-paclitaxel联合吉西他滨组及吉西他滨联合卡铂组，所有患者均为一线治疗^[16]。结果显示，nab-paclitaxel联合卡铂组较其他两组获益更多，患者中位PFS和OS延长，ORR提高，进展或死亡风险降低40.0%左右。最常见的不良反应主要为血液学异常，具有较好的安全性。

GAP研究为晚期TNBC一线化疗提供更优方案^[17]。该研究主要比较nab-paclitaxel联合顺铂（AP组）和吉西他滨联合顺铂（GP组）的疗效及安全性。研究显示，AP组的中位PFS延长（9.9个月 vs 7.5个月，P=0.004），ORR也增高（81.1% vs 55.9%，P < 0.01），同时中位OS也有改善趋势（26.3个月 vs 22.9个月，HR=0.78，P=0.21）。在安全性方面，AP组较GP组的周围神经病变发生率更高（18.8% vs 0.0%），而GP组血小板减少发生率更高（3.9% vs 29.4%），但不良反应是可控的。因此nab-paclitaxel联合顺铂用于一线治疗晚期TNBC可改善PFS和ORR，而OS结果仍需继续观察。

随着对TNBC生物学行为和分子分型的研究不断深入以及愈来愈多的临床研究的开展和不同治疗手段的优化，TNBC的诊断治疗也将更加精准^[18]。

3.2 nab-paclitaxel联合化疗及靶向药物治疗转移性乳腺癌的临床研究

Lobo等^[19]研究发现，吉西他滨联合nab-paclitaxel及贝伐珠单抗一线治疗晚期HER2阴性乳腺癌具有优越的疗效。患者接受三联治疗后中位PFS为10.4个月，ORR为75.9%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为93.1%，其中在TNBC中，CBR达到84.6%。随后Lo等^[20]将nab-paclitaxel联合卡铂与贝伐珠单抗作为一线治疗ABC的方案，进行了以CBR为主要研究终点的前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究。结果显示，患者的CBR为96.7%，ORR为66.7%，中位PFS提高至13.6个月，中位OS为26.8个月。中性粒细胞及血小板减少（75.0%）、乏力（53.1%）及周围神经病变（31.2%）为主要的不良反应。另外Hamilton等^[21]将nab-paclitaxel联合卡铂与贝伐珠单抗应用于一线治疗晚期TNBC。该方案具有卓越的疗效和可耐受的不良反应。患者的CBR达到94.2%，ORR为85.4%，中位PFS达到9.2个月，3~4级的严重不良反应为中性粒细胞减少（52.9%）及血小板减少（17.6%）。因而，联合治疗一线治疗ABC证实具有可靠的疗效，值得临床借鉴。

有研究联合nab-paclitaxel及曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）一线治疗HER2过表达的ABC患者^[22]。亚组分析发现，与HER2阴性的患者比较，HER2阳性的患者联合曲妥珠单抗治疗，ORR更高（38.1% vs 52.4%，P=0.3），PFS及OS也相应有延长的趋势（12.8个月 vs 18.7个月；27.3个月 vs 36.8个月）。因此，抗HER2靶向治疗对HER2阳性的ABC患者的疗效可观，具有借鉴价值。

Alliance研究旨在比较PTX、nab-paclitaxel及伊沙匹隆分别联合贝伐珠单抗一线治疗局部复发乳腺癌或ABC的疗效及安全性^[23]。结果发现，伊沙匹隆组中位PFS劣于PTX组（7.5个月 vs 11.0个月，HR=1.59，P < 0.01），而nab-paclitaxel组PFS为9.3个月，并不优于PTX组（HR=1.2，P=0.054），且有趋势劣于PTX；OS方面的情况也与PFS一致；nab-paclitaxel组的不良反应更加显著，对减量的需求更频繁，甚至更早出现。因而该研究认为每周PTX方案仍然是ABC的首选姑息治疗方案。但在亚组分析中，nab-paclitaxel组在TNBC中的疗效优于其他两组。虽然该研究得出的是阴性结论，或许与临床试验中给药剂量过大以及与贝伐珠单抗的联合给药影响疗效有关。因此如何鉴别并筛选出nab-paclitaxel的优势人群，仍需进一步研究，指导临床实践。

Tigatuzumab是人源化的抗肿瘤坏死因子相关凋亡配体受体2的激动性单克隆抗体。在临床前研究中发现，该抗体已显示出对基底样乳腺癌具有强大的体内和体外的活性，并且这种活性可以通过PTX或nab-paclitaxel等化疗药物加强^[24]。一项nab-paclitaxel联合或不联合tigatuzumab治疗晚期TNBC的Ⅱ期临床试验结果表明，联合组ORR与单药组疗效相似（28.2% vs 38.1%），中位PFS比较差异无统计学意义（2.8个月 vs 3.7个月，P=0.312 5）^[25]。虽然是阴性结果，但nab-paclitaxel联合tigatuzumab对部分患者有效，因此有待于进一步验证，挖掘合适人群。

3.3 nab-paclitaxel联合免疫治疗转移性乳腺癌的临床研究

Atezolizumab是一种人源化单抗隆抗体lgG1，是一种抗程序性死亡因子配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）单抗。Impassion 130是一项比较nab-paclitaxel联合或不联合atezolizumab治疗局部晚期TNBC或mTNBC的随机双盲Ⅲ期研究^[26]。该研究开启免疫治疗新时代。结果证实，总体患者的PFS延长，疾病进展风险降低20.0%（7.2个月 vs 5.5个月，HR=0.80，P=0.002 5），ORR也延长（56.0% vs 45.9%，P=0.002）。尤其在PD-L1阳性的受试者中，临床疗效更加显著，PFS延长2.5个月，降低疾病进展风险38.0%，ORR提高16.3%。在安全性方面，联合组没有增加毒性，严重不良反应主要为周围神经病变（5.5%）和中性粒细胞减少（8.2%）。2020年的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议上公布的3年随访最终结果显示，PD-L1阳性的患者中位OS延长7.5个月，且仍然保持良好的安全性和耐受性^[27]。因此，nab-paclitaxel联合atezolizumab成为治疗PD-L1阳性的转移性TNBC的一线治疗选择。由此，新治疗靶点的研发与传统化疗药物的优化治疗仍是现阶段的努力方向，以真正做到个体化治疗和实现患者获益的最大化^[28]。目前围绕nab-paclitaxel展开的临床试验见表 1。

4 真实世界研究

NABUCCO是德国开展的一项多中心、前瞻性的真实世界研究，共纳入697例ABC患者，结果得出中位疾病进展时间（time to progression，TTP）为5.9个月，ORR为37.2%，中位OS是15.6个月^[29]。其中，中性粒细胞减少（7.9%）、周围神经病变（4.3%）及感染（4.2%）是最常见的不良事件。亚组分析显示，随着治疗线数的增加，获益时间有所下降。Luminal型较TNBC的TTP相对延长（6.2个月 vs 4.9个月），> 65岁的患者疾病进展风险较年轻患者降低18.0%。该研究证实，nab-paclitaxel在临床诊疗中的疗效和安全性可靠，可用于晚期转移性乳腺癌的治疗。

美国一项比较nab-paclitaxel和PTX治疗一二线HER2阴性ABC的真实世界研究的随访结果发现，不论治疗线数，与PTX组比较，nab-paclitaxel组更能延长患者的TTP^[30]。亚组分析显示，在Luminal型中，nab-paclitaxel的优势也更显著，延长TTP 1.6个月（6.9个月 vs 5.3个月，P=0.002），而在TNBC中，也有延长患者TTP的趋势（6.2个月 vs 5.4个月，P=0.733）。因此，nab-paclitaxel是ABC治疗的优化之选。

多中心真实世界前瞻性观察研究ABREAST分析nab-paclitaxel治疗ABC的疗效和安全性^[31]。纳入的患者≥70岁有33.3%，初诊Ⅳ期占比29.3%，治疗线数≥3线占52.7%，ORR为26.7%，中位PFS为6.2个月，中位OS为21.1个月。亚组分析中，≥70岁的老年女性患者中位PFS达到7.2个月。在分子分型中，Luminal型患者疗效优于HER2阳性及TNBC患者（7.1个月 vs 6.1个月、5.1个月，P < 0.05）。且与基线比较，所有纳入患者的生活质量保持不变。严重和非严重的不良事件发生率分别为12.7%和48.0%。因此该研究为ABC患者接受nab-paclitaxel化疗的生活质量、有效性和安全性提供进一步证据，并为老年和二线以上治疗等特殊亚组人群带来更多希望。

5 结语

目前ABC不容易治愈，其临床治疗仍然是一大难点。结合现有临床资料分析，nab-paclitaxel治疗ABC的疗效目前基本得到认可。真实世界研究的全面推广与随机对照研究结果互相配合，探索nab-paclitaxel为主的方案的疗效及安全性，并根据患者差异寻找最佳个体化的治疗方案，以确保临床疗效，这些仍需进一步探讨研究。