肺癌是我国目前最常见的恶性肿瘤，是男性最常发病的恶性肿瘤，死亡率位居我国恶性肿瘤死亡率的首位^[1]。小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）占肺癌总数的13%~15%，是支气管上皮发生的未分化、伴有神经内分泌分化的1种与预后不良相关的侵袭性恶性肿瘤^[2]。作为一种高侵袭性的神经内分泌肿瘤，SCLC具有高生长分数、较短的倍增时间和广泛转移的早期发展等特点，SCLC虽然只占肺癌的少数，但具有极高死亡率^[3]。广泛期SCLC（extensive stage-SCLC，ES-SCLC）患者占所有SCLC的2/3，其中位总生存期在10个月左右，5年总生存率仅为1%~5%^[4]。本文作者报道1例应用细胞因子诱导杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）免疫治疗联合化疗治疗的ES-SCLC病例，患者长达9年的生存期较为罕见，现分析其诊疗经验和治疗过程，具有一定的临床治疗参考价值。

1 病例资料

患者男性，41岁。以反复刺激性咳嗽3个月并加重1个月为主诉，于2011年10月12日收入大连医科大学附属大连市中心医院。入院查体：双锁骨上未触及肿大淋巴结，胸廓对称无畸形，双肺呼吸音清，右肺底呼吸音略弱，未闻及干湿啰音，心律齐，腹平软，双下肢无水肿。实验室检查：胸部CT检查提示右肺门占位伴右肺中叶实变，考虑肺癌（图 1）。2011年9月27日于北京中科院肿瘤医院行PET-CT检查示，右肺门占位4.3 cm×3.4 cm×3.8 cm，右肺门淋巴结和纵隔淋巴结脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）提取增高，考虑中央型肺癌可能，右肺门及纵隔淋巴结考虑转移，双肺结节，不除外转移。患者2011年10月8日于本院行气管镜病理活检术，术后病理为右肺中叶见少数分化差癌细胞，符合SCLC，免疫组织化学检查示，CD56（+），Syn（+），p63（-），p40（-），CK（+），Ki-67（+90%）。综合分析入院诊断：右肺SCLC Ⅳ期cT2N2M1（广泛期）；肺转移；肺门和纵隔淋巴结转移。患者确诊SCLC（广泛期）后，自2011年10月14日始，给予EP方案（顺铂75 mg/m² d1和依托泊苷100 mg/m² d1~3）化疗4个周期，21 d为1个周期。疗效评价为部分缓解。于2012年2月5日配合胸部放疗（59.40 Gy/33 F），病情稳定。放疗后2012年3月24日继续给予EP方案（同上）化疗1个周期，复查胸部CT提示，肺片状影增大增多，考虑病情进展（图 2）。2012年4月17日给予伊立康替联合顺铂（伊立替康200 mg，d1，d6；顺铂30 mg，d1~3）方案化疗2个周期，复查肿瘤相关指标：癌胚抗原1.77 ng/mL，细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）4.15 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶10.52 ng/mL；CD3⁺CD4⁺ T辅助/诱导细胞26.9%；CD3⁺CD8⁺ T抑制/细胞毒性T细胞32.3%；CD3⁺总T细胞61.16%；CD4⁺/CD8⁺（CD4⁺与CD8⁺亚群比值）0.83；CD3^-/CD16⁺CD56⁺总自然杀伤（natural killer，NK）细胞14.8%；CD3⁺/CD16⁺CD56⁺ NK样T细胞5.0%；CD3^-/CD19⁺总B细胞24.6%；考虑患者免疫功能异常及病情进展可能，于2013年6月4日至6日行第1次CIK细胞免疫治疗（100 mL，2.8×10⁹个，共3次），过程顺利，2个月后复查胸部CT（图 3）。2013年8月至2014年6月定期行EP方案化疗联合CIK免疫治疗（剂量同前），期间胸部CT、上腹部CT和头颅MR等影像学检查结果均未提示肿瘤进展和转移，复查肿瘤相关指标及免疫功能指标恢复正常。2015年1月至2015年9月患者定期入院行CIK细胞免疫治疗（剂量同前），2016年1月患者复查各项检查提示病情稳定，无肿瘤复发转移，继续行CIK细胞免疫治疗1个周期（剂量同前）。3个月后复查肿瘤相关指标及免疫指标正常，复查胸部CT基本同前。2016年5月继续行CIK细胞免疫治疗联合EP方案化疗1个周期（剂量同前）。2016年12月至2018年12月，患者每6个月随访行胸部CT检查（图 4），未见肿瘤复发转移。

2 讨论

目前对于SCLC患者来说EP方案是最常用的初始联合化疗方案，而对于ES-SCLC患者而言，铂类联合伊立替康方案也是一个选择，但权衡其对于患者的生存获益和毒性问题，NCCN指南仍旧推荐局限期SCLC或ES-SCLC的患者采用依托泊苷+铂方案^[5]。然而，多数ES-SCLC患者在化疗6个月内病情迅速复发，这与本例患者病情变化相符。尽管一线治疗后疾病复发不可避免，但近20年来仅有拓扑替康是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗复发性ES-SCLC的全身治疗药物^[6]，而胸部放疗在ES-SCLC治疗中的作用仍存在争议^[7-8]。

本例SCLC患者EP方案化疗后复查免疫指标提示免疫功能异常，CD3⁺总T细胞、CD3⁺CD4⁺T淋巴细胞以及CD4⁺/CD8⁺比值降低, 考虑与放化疗后及肿瘤的免疫抑制作用有关；胸部CT检查提示肿瘤进展可能，考虑与产生化疗耐药性有关。免疫抑制可能是恶性肿瘤发生和发展的重要因素之一，通过T淋巴细胞灌注提高细胞免疫能力可能是抗肿瘤活性的关键策略, 而CIK细胞正是极其适合的选择。作为一种具有NK样的天然细胞毒性潜能的T细胞，CIK细胞可通过供体外周血单个核细胞诱导分化而来，并且具有对正常细胞无毒性，抗瘤谱广(对多重耐药的癌细胞同样敏感)，增殖速度快，无T淋巴细胞杀伤时的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制性等特点，因此被广泛应用于细胞过继免疫治疗。目前有多项研究表明，CIK细胞参与的过继免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中都取得不错疗效^[9-11]。

本例患者经过CIK免疫细胞联合化疗后复查免疫指标、实验室检查和影像学检查结果均未提示异常，考虑CIK免疫细胞治疗联合化疗对ES-SCLC进展的控制起重要作用。CIK细胞与SCLC细胞NCIH-446不同效靶比的杀伤试验中可以得出，在效靶比为50∶1、25∶1和12.5∶1时，CIK细胞对NCIH-446细胞的杀伤作用也逐渐提高（74.2%、68.0%和46.8%），在细胞学水平上验证CIK细胞对SCLC的杀伤作用^[12]。在SCLC中，CIK联合化疗（CIK+EP方案）较单纯化疗（EP方案）能够提高疾病的控制率（94.1% vs 70.6%，P < 0.05）、提高生活质量评分[（54.61±5.48） vs （49.55±9.38），P < 0.05]，且二者不良反应比较，差异无统计学意义（P > 0.05）^[13]。在治疗局限性SCLC方面，CIK细胞联合化疗与单纯化疗的近期疗效不同（P < 0.05）, 具有更好的疾病控制率（80.0% vs 53.3%，P=0.028），改善生活质量（P < 0.01），并且白细胞减少发生率也相对减小（50.0% vs 80%）^[14]。由此可见，针对SCLC的CIK细胞免疫治疗联合化疗与单纯化疗比较，前者在疾病控制率、生活质量的改善和不良反应发生率等方面都有着优势。在目前CIK细胞免疫治疗在肺癌中的应用依然以非小细胞肺癌为主，因此，本病例对于晚期SCLC的治疗有着较大的临床参考价值。对于CIK治疗的不良反应最常见的是一过性发热，多数患者在治疗或者不治疗后好转。一项对146例CIK免疫治疗的肿瘤患者（包括胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤和黑色素瘤）的研究显示，17例（11.6%）出现短暂发热，11例无需干预体温恢复正常，其余患者治疗后也恢复正常，证明CIK免疫治疗对实体癌患者是安全可行的^[11]。

总之，SCLC出现典型症状往往是在疾病发展为中晚期以后，结合其高侵袭性和易复发转移的特点，故治疗难度极大。因此对于SCLC的患者而言，应尽早进行早期诊断并制定有效的治疗方法，提高患者的生存期和预后是关键。近年来肿瘤生物学、免疫治疗、靶向药物以及抗血管生产药物的进展已经产生多种SCLC的新型疗法^[15-17]。前不久，FDA宣布批准PDL-1单抗与卡铂和依托泊苷联合使用用于一线治疗ES-SCLC患者，其他治疗方案也都在积极的临床试验中。本例CIK免疫细胞联合化疗治疗ES-SCLC患者对提高SCLC的认识起到重要作用，也为SCLC的临床治疗方向提供新的思路。