生物制药越来越多地用于肿瘤治疗及肿瘤支持治疗。以人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性乳腺癌为例，随着曲妥珠单克隆抗体等生物药的问世，癌症患者的生存期得以不断延长，然而原研生物药成本高昂，给患者和医疗保健系统带来巨大负担^[1]。

目前全球使用最广泛的这些生物药，专利保护都在陆续过期，这为生物药的类似药研发上市提供机遇。开发生物类似药的目的是降低成本以及增加对更多患者来说可负担的新疗法的可及性。与化学仿制药不同，生物类似药分子结构复杂，必须通过基因工程由活细胞生产。为确保生物类似药与参照产品在纯度、安全性和有效性方面没有临床上的差异，该类药物的审批有严格的监管要求^[1]。

早在十多年前, 生物类似药在肿瘤治疗领域已有一席之地, 欧盟自2007年开始, 批准促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）和重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF）的生物类似药进入市场, 美国也在2015年批准rhG-CSF的生物类似药进入市场, 并得到美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的认可^[2]。但患者和临床医师对生物类似药认识有限，临床实践中生物类似药的使用尚且不足。本文期望通过介绍生物类似药的研发及获批现况，聚焦肿瘤领域生物类似药的几个焦点问题，简要介绍已获批上市，在肿瘤领域广泛应用的3种单抗生物类似药，帮助医疗保健人员更好地理解生物类似药，方便将其整合到常规临床实践中，缓解患者自付和医保资金的压力，为患者全程治疗的药物供给增加保障^[1]。

1 生物类似药研发及获批现况

在生物制药市场中，2015年至2020年专利到期的药物较多，2015年9月销售排行前6位的生物药品会在2015年至2020年的5年间失去专利，其中就有在肿瘤领域得到广泛应用的利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗（表 1）^[2]。

原研药专利到期加上临床对安全、有效和经济的生物药品的迫切需求，为生物类似药的研发带来动力。截至2019年底，欧盟批准63种生物类似药，涵盖9大生物产品种类，涉及16个通用名品种。截至2020年3月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准26个生物类似药，涉及10个生物制品品种^[3]。据不完全统计，截至2020年10月9日，中国有≥8款由国内生物医药研发公司开发的生物类似药获批上市，开始惠及患者（表 2）^[4]。

尽管国内获批生物类似药品种少于欧美，但根据中国国家药监局早前公开数据，目前中国已成为生物类似药在研药物数量最多的国家，先后有 > 200个生物类似药临床申请获得批准^[4]。截至2018年7月1日，美国共有68个产品的生物类似药开发计划申请。截至2018年7月16日，欧盟临床试验注册系统可以查询到59个生物类似药的临床试验方案^[5]。

2 肿瘤领域生物类似药的几个焦点问题 2.1 免疫原性

所有的生物药包括生物制剂和生物类似药均可诱发机体免疫反应，进而形成抗体，影响药物的疗效和安全性^[6]。而临床医师对于改用生物类似药的主要担心也是免疫原性，因为原始生物制品结构的微小变化也可能导致疗效丧失和不良事件发生率增加^[1]。

现阶段的抗肿瘤生物类似药均与其参照药表现出一致性较好的免疫原性，极大减轻临床医师的顾虑^[6]。贝伐珠单抗生物类似药达攸同已在国内获批，被证明具有与贝伐珠单抗相似的免疫原性^[7]。在滤泡性淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期临床试验结果显示，接受利妥昔单抗与其生物类似药GP2013治疗的患者抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）发生率相似，GP2013组患者ADA发生率为1.9%，利妥昔单抗组为1.1%^[6]。曲妥珠单抗生物类似药PF-05280014被欧盟批准用于曲妥珠单抗的所有适应证，包括HER-2阳性的转移性或早期乳腺癌和转移性胃癌。PF-05280014被证明具有与曲妥珠单抗相似的免疫原性^[6]。

2.2 适应证外推

适应证外推是基于原研药的适应证，外推生物类似药具有同样的适应证^[8]。尽管生物类似药在经过物理化学结构、生物活性和临床研究等一系列与参照生物药的比对阶段后，被证实与参照生物药具有相似性，但临床医师和患者对于生物类似药的适应证外推还存在一定顾虑^[6]。

根据欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）指导原则，可以基于原研药提供的全部证据，包括临床疗效和安全性数据，允许生物类似药物的数据外推到原研药应用的其他适应证上^[8]。FDA指南建议，只要在新的适应证方面能证明生物类似药与参照药的预期作用机制相似等，并且可以为新的适应证目标人群提供与参照药类似的药代动力学、有效性、安全性和免疫原性的基本原理，就允许对生物类似药进行数据外推^[9]。

当前意见认为，如果是在最敏感的患者人群中验证得到的临床疗效和免疫原性数据，外推到原研药的其他适应证是恰当的^[8]。

需要注意的是，因为肿瘤领域暂无关于生物类似药长期影响的数据，对生物类似药进行数据外推仍需持谨慎态度^[10]。

2.3 药物警戒

生物类似药的所有潜在有害影响无法通过有限的临床研究数据确定，因此，药物上市后，有必要进一步密切监测药物在所有获批适应证中的临床安全性，并进行持续的效益-风险评估。生物类似药被认为是药物警戒的优先事项，欧盟已将其列入“需要额外监测的药物清单”。

批准后药物警戒计划的目标是尽可能充分识别和了解与特定产品相关的不良反应的频率和性质，包括不良反应的潜在风险因素。

世界卫生组织（World Health Organization, WHO）和EMA建议，根据临床经验，如果参照药需要任何额外的特定安全监测或药物警戒计划，则应将相同的计划应用于生物类似药。FDA认为，对于在批准前后未发现安全风险的产品，并且已对其高危人群进行充分研究，例行的自发不良事件报告足以用于上市后的监督；否则，可能需要进行额外的药物警戒计划^[9-10]。

3 肿瘤领域3种主要生物类似药介绍

随着利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗等生物制药中领军药物的专利先后到期，肿瘤领域的单抗类生物类似药研发如火如荼^[2]。对比分析候选生物类似药和参照药的临床疗效相似性，是临床研究和评价中的重要内容。现有研究表明，已上市的抗肿瘤生物类似药均已被Ⅲ期临床试验证明与参照药具有较好的相似性^[7]。此处，简要介绍利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗各自生物类似药的Ⅲ期临床疗效研究，粗略归纳目前欧美和我国已上市的3种单抗生物类似药，并对国内已获批上市的这3种单抗的生物类似药作简单说明。

3.1 利妥昔单抗生物类似药

利妥昔单抗能与抗原CD20结合，并抑制CD20与其抗体的结合。CD20在 > 90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中表达，并通过凋亡诱导细胞死亡。利妥昔单抗已用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病^[1]。

利妥昔单抗生物类似药是欧洲批准用于癌症治疗的第1个单克隆抗体生物类似药^[1]。在新诊断为滤泡性淋巴瘤患者中对利妥昔单抗与其生物类似药CT-P10进行一项Ⅲ期临床试验，结果证实二者的等效性^[6]。

上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的汉利康和信达生物制药（苏州）有限公司开发的达伯华（表 3）是国内首批获批的利妥昔单抗生物类似药，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，包括3个亚类：（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗；（2）先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ~Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；（3）CD20bj性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤^{[4, 11]}。

3.2 贝伐珠单抗生物类似药

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，能结合和抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），从而阻断肿瘤血管生成并抑制肿瘤生长^[1]。自其在FDA获批首个转移性结直肠癌适应证至今，已在 > 100个国家和地区获批，共覆盖非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和乳腺癌等7个肿瘤适应证。在我国，贝伐珠单抗于2010年获批用于转移性结直肠癌的治疗，于2015年增加肺癌适应证^[12]。

一项在450例NSCLC患者中开展的Ⅲ期临床试验结果表明，IBI305治疗组（n=224）与贝伐珠单抗治疗组（n=226）的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为44.3%和46.4%，两组的ORR比值为0.95（90%CI：0.803~1.135），在预定的等效区间0.75~1.33范围内，两组的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）比较，差异无统计学意义（7.64个月vs 7.77个月，P=0.998 7），证明二者的临床疗效一致^[13-14]。IBI305是信达生物制药（苏州）有限公司开发的贝伐珠单抗生物类似药，已获国家药品监督管理局批准上市（表 4），主要用于晚期、转移性或复发性NSCLC、转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤等瘤种的治疗^{[4, 15]}。

3.3 曲妥珠单抗生物类似药

曲妥珠单抗与HER2结合，抑制非配体依赖的HER2信号，阻止HER2激活。因此，曲妥珠单抗可以抑制过表达HER2的肿瘤细胞的增殖。此外，曲妥珠单抗是抗体依赖细胞介导的细胞毒作用的有效介质^[1]。

Apsangikar等^[16]在一项Ⅲ期临床试验中比较曲妥珠单抗与其生物类似药TrastaRel在HER2过表达乳腺癌患者中的疗效。共纳入148例患者，随机分配至TrastaRel+紫杉醇组或曲妥珠单抗+紫杉醇组。治疗25周后，两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）, 证实曲妥珠单抗与其生物类似药TrastaRel的临床疗效一致。

2020年7月29日，上海复宏汉霖生物制药有限公司与合作伙伴英国Accord Healthcare Limited共同宣布，欧盟委员会已批准上海复宏汉霖生物制药有限公司自主开发和生产的曲妥珠单抗（HLX02，欧盟商品名：Zercepac^Ⓡ）于欧盟上市，该药获得原研药在欧盟获批的所有适应证：（1）HER2阳性早期乳腺癌；（2）HER2阳性转移性乳腺癌；（3）HER2阳性转移性胃癌。HLX02成为首个登陆欧洲市场的“中国籍”单抗生物类似药。同年8月14日，该药在国内获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药（表 5）^[4]。

4 结语

《2018年全球生命科学展单》指出，生物制药在全球医药市场占比将 > 25%。肿瘤学领域是生物制药重点治疗领域。中国肿瘤患者数量大，有潜力成为生物类似药的前沿市场。目前中国生物类似药在研数量居全球首位。已上市抗肿瘤生物类似药在临床疗效、安全性和免疫原性等方面与其参照药的相似性，已在不同的注册性临床试验和临床研究结果中得到证实，但长期、更广泛人群的真实世界研究和用药监测仍需进一步开展^{[2, 6, 17-18]}。

未来几年，随着几种抗肿瘤生物单克隆抗体专利到期、生物类似药规范和指南的完善、制作工艺的提高和改进，医师和患者对生物类似药的认知进一步提高，生物类似药在肿瘤治疗中的地位将会日益显著。