急性T淋巴细胞性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）占急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的10%~15%和成人ALL的20%~25%。近10年来，欧美发达国家儿童T-ALL长期生存率提高，5年总生存（overall survival，OS）率达到90%左右^[1-2]。目前我国儿童T-ALL报道的5年OS率多在60%左右^[3]，与国际领先水平有一定差距。而复发/难治性（relapsed/refractory，r/r）T-ALL目前仍面临巨大的挑战，预后极差，3~5年OS率仅7%~23%。因此，为提高r/r T-ALL的诊治水平，本文主要就r/r T-ALL的复发危险因素、复发和耐药机制以及治疗进展等方面进行综述。

1 复发危险因素

T-ALL容易出现诱导失败、中枢神经系统复发以及早期复发。其诱导失败率是急性B淋巴细胞性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）的8.3倍。T-ALL和B-ALL的中位复发时间分别为1.2年和2.5年（P=0.001）^[4]。诱导失败或早期复发的患者预后极差，因此有必要尽早识别高危患者，及时调整治疗方案。年龄、性别、初诊白细胞计数、是否有中枢神经系统受累或纵隔肿块以及融合基因等临床特征均不能预测预后^[5]。早期前体T细胞ALL（early T-cell precursor ALL，ETP-ALL）诱导治疗失败率高，微小残留病（minimal residual disease，MRD）转阴率慢，曾被认为预后不良，但经过MRD分层强化治疗后，其预后已明显改善。目前公认的对T-ALL危险分层和复发有预测意义的是MRD水平。根据诱导第33天和第78天MRD进行分层治疗，标危（2次MRD均阴性）、中危（其中1次MRD阳性且第78天MRD＜0.1%）和高危组（第78天MRD≥0.1%）的7年无事件生存率（event free survival，EFS）分别为91.1%、80.6%和49.8%，其中第78天MRD≥0.1%是预测复发最重要的因素^[6]。巩固治疗结束时高MRD（北美＞0.1%，英国＞0.05%）是T-ALL的高危因素^[7]，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南建议给予造血干细胞移植治疗^[8]。

2 复发和耐药机制

T-ALL发病机制非常复杂，涉及多种癌基因和抑癌基因，如Notch同源物1（Notch homolog 1，NOTCH1）、F框和WD-40域蛋白7（F-box and WD-40 domain protein 7，FBXW7）、磷酸酯酶与张力蛋白（phosphatase and tensin，PTEN）-磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，亦称AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、JAK激酶（Janus kinase，JAK）-信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）和RAS等信号通路以及细胞周期调控、表观遗传学、DNA损伤和凋亡相关基因^[9-10]。复发与克隆演变和化疗耐药有关。早期复发与初诊时T-ALL细胞在细胞周期调节、DNA损伤以及凋亡相关的基因表达谱方面均有差别。早期复发的机制主要是与细胞增殖相关的基因异常上调有关^[11]。目前认为ALL初诊时存在多个克隆，复发克隆的来源可以是初诊时原优势克隆、原克隆发生演变（clonal evolution）或者初诊时的非优势克隆^[12-13]。克隆演变学说认为初始治疗消除了优势克隆，残存的亚克隆获得新的突变产生化疗药物耐药，如CREB结合蛋白（CREB binding protein，CREBBP）、5’核苷酸酶胞质Ⅱ（5'-nucleotidase，cytosolic Ⅱ，NT5C2）、磷酸核糖焦磷酸合成酶1（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1，PRPS1）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）和RAS基因突变及表观遗传学改变等^[14]，从而最终演变为复发。

化疗药物耐药是造成T-ALL复发和难治的一个重要原因，如糖皮质激素耐药和核苷类似物耐药。PTEN缺失、AKT活化以及白介素7受体（interleukin 7 receptor，IL7R）突变均能诱导T-ALL产生糖皮质激素耐药^{[10, 15]}。20%的r/r T-ALL患者中存在核苷类似物代谢的相关基因NT5C2突变，如K359Q、R367Q、R238W、L375F和D407A，导致对6-巯基嘌呤耐药^[16]。NT5C2基因突变导致细胞过度外排嘌呤，使细胞内嘌呤池耗竭，产生6-巯基嘌呤耐药，最终导致复发。此外，复发T-ALL中还存在多种基因突变，如编码信号因子（STAT5B和NRAS）、调节凋亡（TP53）、表观遗传（ZESTE 12抑制因子，suppressor of zeste 12 homolog，SUZ12）、组蛋白甲基转移酶[Wolf-Hirschhorn综合征候选1（Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1，WHSC1)]和染色质重塑复合物[SWI/SNF相关, 基质关联, 肌动蛋白依赖染色质调控因子，亚家族a，成员4（SWI/SNF related，matrix associated，actin dependent regulator of chromatin，subfamily a，member 4，SMARCA4）]基因，表明克隆演变联合表观遗传学改变在T-ALL复发和耐药中起到重要作用^[17]。

少数T-ALL患者发生晚期复发。荷兰一项研究表明，T-ALL晚期复发的T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排和NOTCH1突变等特征与初诊时并不一致，认为T-ALL晚期复发可能是第2次白血病而并非复发^[18]。

3 治疗及进展

常规化疗对r/r T-ALL治疗效果不佳，很难使其获得完全缓解，若有机会获得完全缓解，接受造血干细胞移植的患者长期OS率高于单纯化疗者。诱导失败的患者单纯化疗10年OS率仅为26%，接受异基因造血干细胞移植10年OS率能达到45%^[19]。NCCN临床实践指南推荐对于巩固治疗后MRD阳性（＞0.1%）、诱导失败以及任何骨髓或髓外复发的T-ALL患者均需考虑接受造血干细胞移植^[8]。

3.1 再诱导方案

T-ALL复发后再诱导可采用的方案有硼替佐米方案（硼替佐米+长春碱类+蒽环类+培门冬+地塞米松）^[20]、奈拉滨方案（NECTAR：奈拉滨+环磷酰胺+依托泊苷）^[21]、UKALL R3方案（米托蒽醌+长春碱类+培门冬+地塞米松）^[22]和BFM强化方案（大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松+长春碱类+培门冬+环磷酰胺）。若复发距初诊时间＞3个月，也可以考虑采用原诱导缓解方案再诱导治疗。

3.2 奈拉滨

新药也许能为r/r T-ALL患者提供新的希望。2005年至今仅有奈拉滨被批准用于r/r T-ALL的治疗，单药在第1次和第2次复发患儿中分别达到55%和27%的反应率^[23]。北美儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group，COG）AALL0434方案将奈拉滨应用于初诊T-ALL患儿，获得非常好的疗效，5年无瘤生存率达到88.2%，高于未使用奈拉滨患儿（82.1%，P=0.029），奈拉滨组的中枢神经系统白血病复发率仅为1.3%，低于未使用奈拉滨组（6.9%，P=0.000 1）^[1]。奈拉滨方案NECTAR治疗5例r/r T-ALL患儿均获得完全缓解，再诱导成功率较高^[21]，但需注意其神经系统不良反应。

3.3 分子靶向治疗

r/r T-ALL对常规化疗反应差，迫切需要寻找化疗以外的治疗方法。近年来，随着对T-ALL发病机制的深入研究以及新药的成功研发，分子靶向治疗也许能够为r/r T-ALL患者带来新的治疗希望。

NOTCH1信号通路参与T-ALL的发生和发展，在50%~60%的患者中检出有此基因突变，因此国内外研究者们一直致力于寻找NOTCH1靶向治疗药物，如γ分泌酶抑制剂，但临床试验结果显示，其抗白血病效果不理想，同时伴有严重的腹泻等胃肠道不良反应，限制其临床应用。γ分泌酶抑制剂与地塞米松联用可逆转T-ALL的糖皮质激素耐药并减少胃肠道毒性反应，可能为γ分泌酶抑制剂在T-ALL的应用提供新的机会。其他NOTCH1信号通路靶点均在研究阶段，如肌浆内质网钙离子ATP酶抑制剂thapsigargin等。

由于JAK-STAT、PTEN-PI3K-AKT-mTOR和RAS等信号通路均在T-ALL发病中发挥重要作用，因此也可作为r/r T-ALL的治疗靶点^[15]。但是由于各信号通路之间存在相互影响，因此单药治疗效果往往疗效不佳，需要联合用药。IL7R-JAK-STAT信号通路的JAK1/2抑制剂鲁索替尼能逆转IL7诱导的糖皮质激素耐药，提高ETP-ALL对糖皮质激素的敏感性，达到协同抗肿瘤作用^[24]。泛PI3K抑制剂布帕西尼（buparlisib），可有效杀伤T-ALL细胞，动物实验中能延长小鼠生存时间，Ⅰ期临床试验结果显示耐受性良好^[25]。PI3K-mTOR双重抑制剂BEZ235也显示出对T-ALL良好的抗肿瘤效应^[26]。还有mTOR抑制剂如雷帕霉素和依维莫司等也能抑制T-ALL细胞的生长。多数药物在进行Ⅰ期临床试验。

细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin dependent kinase 4，CDK4）或CDK6抑制剂帕博西尼（palbociclib）和瑞博西尼（ribociclib）在T-ALL中显示了积极的抗白血病效果，其与mTOR抑制剂及糖皮质激素联合治疗效果需要进一步研究^[27]。BCL2抑制剂维纳托克（venetoclax）也被用于治疗r/r T-ALL。临床上应用维纳托克联合高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（HAG）方案^[28]或地西他滨^[29]等治疗能成功使复发ETP-ALL患者获得再次完全缓解，可能成为r/r T-ALL有应用前景的分子靶点，已开展维纳托克联合化疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03808610和NCT03504644）。ABL抑制剂如伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼也可应用于r/r T-ALL的治疗。尤其是达沙替尼在T-ALL中的有效性达30%~40%，其作用靶点除ABL基因以外还与肉瘤病毒（sarcoma，SRC）激酶家族的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，LCK）有关^[30]。

3.4 细胞免疫治疗

细胞免疫治疗如利妥昔单抗和博纳吐抗体以及近年来迅速发展的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法，如白细胞分化抗原19（cluster of differentiation 19，CD19）CAR-T，已在r/r B-ALL的治疗中取得令人鼓舞的疗效^[31]，但是在r/r T-ALL的应用远不及B-ALL。由于缺乏理想的肿瘤特异性抗原靶点，多数靶抗原同时存在于肿瘤性T细胞和正常T细胞表面，因此CAR-T治疗可能使正常T细胞被清除导致致死性的免疫缺陷，而CAR-T细胞之间的自相残杀（fratricide）效应会缩短CAR-T细胞存活时间，这些问题都影响CAR-T细胞在r/r T-ALL中的应用效果^[32]。目前可供选择的靶点有CD5、CD7、CD4、CD30、CD1a和T细胞受体β恒定区1（T-cell receptor beta constant 1，TRBC1）等，其中CD5 CAR-T、CD7 CAR-T和TRBC1 CAR-T已在开展临床试验^[33]，特别是CD7 CAR-T最近有一些取得成功的病例报道。此外还有报道CD38单克隆抗体（如达雷木单抗）应用于r/r T-ALL的治疗^[34]。达雷木单抗已开始治疗＞18岁r/r T-ALL的Ⅱ期临床试验（NCT03207542）。2018年有报道1例成人T-ALL患者在异基因造血干细胞移植复发后接受达雷木单抗治疗后重新获得缓解^[35]。由于97.9%的T-ALL肿瘤细胞表面表达CD38抗原，超过CD5（83.3%）和CD7（93.5%）的表达^[5]，因此CD38也许能成为r/r T-ALL细胞免疫治疗的一个良好靶点^[36]。CD38 CAR-T在r/r T-ALL的应用已在研发阶段。

4 结语

目前r/r T-ALL除造血干细胞移植外缺乏有效治疗手段。若不能达到完全缓解，移植效果也非常差。因此，需深入研究并了解其复发和难治的发病机制，如IL7R-JAK-STAT、PTEN-PI3K-AKT-mTOR和RAS等信号通路及NT5C2等化疗耐药相关基因，采用二代测序等技术进行全外显子测序全面评估病情^[37]，尽早识别高危患者，并开发有效靶向治疗。