2026, Vol. 41文章信息
- 黄勇, 郭莹, 朱艳, 刘秀峰
- Huang Yong, Guo Ying, Zhu Yan, Liu Xiufeng
- 肝细胞癌的双免治疗现状与进展
- Current status and advances in dual immunotherapy for hepatocellular carcinoma
- 实用肿瘤杂志, 2026, 41(2): 119-127
- Journal of Practical Oncology, 2026, 41(2): 119-127
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通信作者
- 刘秀峰，Email：liuxiufeng@csco.org.cn
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文章历史
- 收稿日期：2025-12-31
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在全球范围内，原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）的发病率和死亡率在各类恶性肿瘤中分别位列第6位和第3位[1]。我国人口虽不足全球总人口的19%，PLC新发和死亡病例却占全球的 > 40%。尽管年龄标准化率呈下降趋势，但其绝对负担仍在持续。其中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）约占所有PLC病例的75%[2-3]。作为主要病理类型，HCC在初诊时多已进展至晚期、适宜接受根治性手术的患者比例较低且术后复发率高，构成其显著的临床特征。
HCC的病因谱系正经历从传统病毒性肝炎[4-5]和酒精性肝病[6]向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）等代谢性风险[7]因素的转变。这种病因谱系的多元化直接导致HCC在驱动基因特征、免疫微环境和临床进展方面呈现高度异质性[8]。病毒相关性HCC通常表现出更高的肿瘤突变负荷和更强的免疫原性，而MASH相关性HCC则通常与更为独特的代谢-免疫抑制微环境相关[9]。
IMbrave150研究首次证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）这一靶免联合策略的生存优势，由此确立免疫联合方案在晚期HCC一线治疗中的基石地位[10]。然而，现有免疫治疗仍面临疗效个体差异显著、生存获益有限和安全性需进一步优化等挑战。靶免策略具有双重效应[11-12]：抗血管生成药物虽可调节免疫微环境，但亦可能加剧肿瘤缺氧并限制免疫细胞浸润，从而导致耐药。为突破现有瓶颈，针对不同免疫检查点的新型联合策略应运而生。其中，双免治疗方案近年来取得显著进展，为提升疗效与克服耐药提供了新方向。本文将对上述进展进行综述。
1 HCC双免疗法的研究现状以程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）或程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂为代表的双免疗法，已成为不可切除的HCC（unresectable HCC, uHCC）的标准一线治疗方案。该方案的获批主要基于两项关键Ⅲ期临床研究HIMALAYA[13]与CheckMate 9DW[14]的结果。两项研究均证实，该疗法可为uHCC患者带来显著的生存获益，且安全性特征可控。相较于靶免策略，此种基于免疫检查点抑制剂的单药联合方案展现出独特的持久缓解潜力和安全特征，不仅推动uHCC治疗目标从短期缓解向长期生存的转变，亦促进临床治疗策略的优化。
1.1 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组合纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案（O+Y）在HCC中的应用始于CheckMate 040研究[15]。该Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实双免联合治疗uHCC策略的可行性，并确立其给药方案：纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg，每3周1次，共4次，后续给予纳武利尤单抗维持治疗。该方案客观缓解率（objective response rate, ORR）高达33%，疗效显著优于当时的二线治疗方案。基于上述研究结果，该联合方案于2020年获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）加速批准，用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，成为HCC领域双免疫治疗的首个重要里程碑。
O+Y方案实现从二线治疗向一线标准治疗的跨越的依据为Ⅲ期CheckMate 9DW研究的确证性数据[14]。该研究设计贴合临床实践：对照组选用仑伐替尼或索拉非尼，其中84.6%的患者实际接受了疗效更优的仑伐替尼[16]。研究结果证实，在uHCC的一线治疗中，O+Y方案具有显著的生存获益：中位总生存期（overall survival, OS）为23.7个月，优于对照组的20.6个月（HR=0.79，95% CI：0.67~0.92，P < 0.001），死亡风险降低21%。36个月OS率为38.0%，而对照组仅为24.0%。ORR为36.0%，完全缓解（complete response, CR）率为7.0%。中位缓解持续时间（duration of response, DoR）达30.4个月，较对照组的12.9个月延长17.5个月，体现免疫治疗特有的持久缓解特性。
O+Y方案的获益呈现跨人群一致性，在亚洲（除日本）[17]和中国[18]亚组一线uHCC患者中显示更优的生存与缓解趋势。这可能与该区域患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染背景比例较高和基线肝功能与体力状态相对更好等综合因素相关，背后的免疫生物学机制值得进一步探索。
2025年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（European Society for Medical Oncology Congress on Gastrointestinal Tumours, ESMO GI）公布的数据聚焦双免方案对一线uHCC患者生存质量的影响[19]。研究显示，与靶向治疗组比较，O+Y方案治疗组患者生存质量恶化的时间显著延迟，且治疗相关困扰感更低，从患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）角度证实该方案具有更优的耐受性。因免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）而需中断治疗或接受糖皮质激素干预的患者中位OS与总体人群相似，表明疗效未受显著影响。
O+Y方案已获得FDA和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）等全球主要监管机构的批准，正式确立为uHCC的一线标准治疗方案，从而丰富HCC的双免治疗选择。
1.2 度伐利尤单抗+曲美木单抗组合度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE方案）用于uHCC一线治疗的确立基于一系列临床前和临床研究证据。早期研究显示，单次曲美木单抗给药即可诱导晚期黑色素瘤患者产生持久的免疫应答[20]，表现为给药后CD4+和CD8+ T细胞迅速扩增并于约15 d消退[21]，提示单次CTLA-4阻断可能启动持续性免疫激活过程。Study 22研究进一步将其转化为临床应用方案：采用单次高剂量曲美木单抗（300 mg）联合度伐利尤单抗初始治疗，后续以度伐利尤单抗单药维持。该方案可诱导uHCC患者产生强效且持久的免疫激活，且早期CD8+ T细胞增殖水平与临床疗效呈正相关[22]。相较于传统每3周给药的双免方案，此种“单次冲击剂量”联合持续性PD-L1抑制的治疗模式展现出显著改善的安全性特征。
这一发现催生了Ⅲ期HIMALAYA研究中STRIDE方案的最终设计[13]。该研究证实，STRIDE方案较索拉非尼显著改善uHCC患者OS，且安全性可控。其持续更新的生存数据进一步证实STRIDE方案的治疗价值。最新6年随访期数据显示，STRIDE方案组患者的OS率达到17.1%，约为索拉非尼组（8.5%）的2倍。这一数值在传统靶向治疗时代是难以实现的。在5年随访时间点，STRIDE组OS率为19.6%，显著高于索拉非尼组的9.4%，且仍有5.1%的患者持续接受研究治疗而未出现疾病进展（progressive disease, PD）[23]。这种随时间推移持续扩大的生存获益差异，以及可观的长期生存患者比例，表明STRIDE方案能够诱导持久的免疫应答，已接近临床治愈的标准。
进一步分析显示，肿瘤缓解深度与长期生存强正相关。深度缓解（肿瘤缩小 > 50%）的接受STRIDE方案患者5年OS率达63.4%[23]，较靶向治疗时代显著提高。部分患者初期评估为PD后继续STRIDE方案治疗，仍实现肿瘤退缩。在双免疫治疗时代，深度缓解成为与长期生存相关的关键替代终点，重塑晚期肝癌治疗目标与评估策略。实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）标准在具有延迟起效和假性进展特征的免疫治疗时可能存在局限性，需结合缓解深度和持续时间综合判断。
HIMALAYA研究亚组分析中，STRIDE方案在亚洲尤其中国一线uHCC患者中显示显著生存优势：中国香港地区和中国台湾地区患者的中位OS达29.4个月，5年OS率为23.1%[24]。在中国大陆队列中，STRIDE方案较索拉非尼也展现出明确的生存改善（HR=0.76）和ORR提高（26.7% vs 3.6%），且安全性可控[25]。这些一致的数据证实，STRIDE方案为HBV感染为主要背景的中国人群提供具有优势的纯免疫一线治疗选择。
基于STRIDE方案在HIMALAYA研究中的优良表现，Ⅲb期TREMENDOUS研究探索其在中国uHCC人群中的疗效和安全性。2025年亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）大会中期数据显示，一线治疗ORR 34.0%，中位无进展生存期（progression free survival, PFS）5.7个月，中位OS未达到，但9个月OS率80.7%，提示良好长期生存获益。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）发生率仅32.7%，因不良事件停药率为8.0%，证实其在中国人群中的良好安全性[26]。
HIMALAYA研究的事后分析从生物标志物、疗效、人群异质性和安全性等多角度深化对STRIDE方案的理解。irAE与OS改善密切相关[27]，成为预测性临床标志。疾病稳定（stable disease, SD）患者获得长期生存，5年OS率优于传统治疗[28]，表明双免疗法拓宽了获益人群。大规模真实世界药物警戒数据[如FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）]强化了对罕见但严重风险（如肿瘤超进展）的监控认知[29]，而PROs则证实，该方案在取得生存突破的同时，能更好地维持患者的健康相关生存质量。
作为全球首个一线双免疫联合Ⅲ期阳性结果研究，HIMALAYA具有里程碑意义，获美国、欧盟和日本等多个国家和地区的监管批准；尽管尚未在中国获批，但被写入2022版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）原发性肝癌诊疗指南[30]，作为晚期HCC一线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据），为晚期HCC患者提供了不依赖抗血管生成药物的纯免疫治疗选择。
1.3 临床挑战与潜在机制关键Ⅲ期临床研究（CheckMate 9DW与HIMALAYA）数据确立了双免疗法在uHCC一线治疗中的地位，但也揭示了临床挑战：OS曲线在早期（前3~6个月）与对照组交叉后才反超并分离；PFS获益未达统计学意义（CheckMate 9DW HR=0.87，95% CI：0.72~1.06；HIMALAYA HR=0.90，95% CI：0.77~1.05）；ORR虽提升，早期PD率仍高[13-14]。这一不同于靶免治疗的疗效模式——长期生存获益明确而短期PFS改善不显著——反映了双免疗法独特的生物学特性与现行评估体系及肿瘤异质性之间的不匹配。上述挑战可能源于以下3个层面。
（1）免疫应答启动延迟与肿瘤进展存在时间竞争。双免治疗中，免疫检查点抑制剂通过时空协同解除T细胞抑制，重启免疫应答，需经历抗原提呈、T细胞增殖和浸润等阶段[31]，形成数周至数月的“免疫应答延迟期”[32]。起效前，高负荷肿瘤可能进展，且irAE发生率高，导致生存曲线早期下行。相较之下，靶免治疗中的抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）药物（如仑伐替尼、索拉非尼和贝伐珠单抗）具有明确抗肿瘤效应，可提供早期OS获益[33]。
（2）传统疗效评估标准（RECIST 1.1标准）难以有效评估免疫治疗的独特应答模式。该标准主要依赖肿瘤径线变化，无法可靠区分“真性进展”与因免疫细胞浸润导致的“假性进展”。此外，“延迟反应”（即治疗启动后数月方出现肿瘤退缩）和“分离反应”（部分病灶缩小而其他病灶稳定或增大）现象的存在，使得基于首次影像学进展定义的PFS无法准确反映免疫治疗的实际获益。研究证实，即便采用改良版RECIST（modified RECIST, mRECIST）标准，其对OS的预测效能亦未显著优于RECIST 1.1标准[34]。
（3）肝癌高度异质性和原发性耐药是关键制约因素。肿瘤内外相互作用驱动对免疫检查点抑制剂耐药[35]。Wnt/β-catenin通路异常激活的分子亚型呈现“免疫荒漠”表型，T细胞缺失，构成原发性免疫检查点抑制剂耐药基础[36]。伊匹木单抗无应答患者中，γ-干扰素（interferon-gamma, IFN-γ）通路基因有基因组缺陷[37]。同时，肿瘤相关成纤维细胞物理屏障、免疫抑制细胞群（如M2巨噬细胞和调节性T细胞）富集和免疫抑制分子[如VEGF和白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）]过度表达，协同塑造免疫抑制微环境，阻碍抗肿瘤免疫应答。
CheckMate 9DW与HIMALAYA研究呈现的疗效差异，恰恰揭示了双免疫治疗作用机制的根本不同——其核心并非直接杀伤肿瘤细胞。这要求临床实践从追求肿瘤的快速缩小转向深刻理解并管理这一可能伴随“表象进展”的免疫过程。实现这一转变的关键在于治疗早期的精细化管理：在治疗前，应积极利用甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）、维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ）或AFP-L3等生物标志物筛选潜在缓解者；对于筛选提示可能无效的患者，则需在双免疫方案开始后的3~4周内，及时转换为靶免治疗等其他方案，以最大程度地避免早期死亡风险[33]。这标志着双免治疗在HCC领域已步入一个需要更精准识别和更动态干预的新阶段。
2 双免与靶免治疗策略的选择依据 2.1 基于病因学的疗效异质性分析IMbrave150研究显示，非病毒性HCC患者从靶免联合（T+A方案）治疗中的生存获益显著弱于病毒性患者（OS：HR=1.05）[10, 38-40]。与此对比，在双免联合（如HIMALAYA研究的STRIDE方案）中，非病毒亚组仍观察到生存获益[13]，尽管CheckMate 9DW研究提示不同结果[16]。这种疗效差异与HCC病因谱演变密切相关[41]。非病毒性HCC[尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）相关HCC]比例持续上升，其常表现为AFP低表达，且与Wnt/β-catenin等免疫耐药通路激活相关[36, 42-43]。临床实践中常合并MASLD背景，且部分低病毒载量乙肝患者临床特征更接近非病毒性HCC[44]。因此，既往简单的病毒/非病毒三分法（常分为乙肝、丙肝和非乙非丙3个亚组）已难以全面反映病因的复杂性和重叠性特征。鉴于目前缺乏驱动基因靶点，基于病因和生物标志物（如AFP和PIVKA-Ⅱ）进行精细分层，是指导靶免与双免方案选择和实现个体化治疗的关键可行路径。未来需前瞻性研究明确不同病因亚型的最佳免疫联合策略。
2.2 基于生物学特征与安全性考量治疗策略的选择需优先评估患者对抗VEGF治疗的耐受性。该类药物可引起高血压、蛋白尿和出血等特定不良事件，其中胃肠道出血等风险需通过预先筛查来管理。蛋白尿等问题在后续转换至酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）药物时可能持续存在。因此，对于存在相关禁忌或无法耐受的患者，双免治疗可能是更安全的选择。其次，应综合对比不同方案的适用人群与疗效特点。IMbrave150研究纳入包括门静脉主干癌栓的广泛人群，并在该亚组中显示出生存获益；而HIMALAYA与CheckMate 9DW研究则排除了此类患者[13-14]。靶免联合在初期肿瘤退缩速度和疾病控制方面通常优于双免联合，对于肿瘤负荷大且需快速控制（如伴门静脉癌栓）的患者更具优势。因此，双免与靶免疗法的选择，本质是在快速缩瘤与长期生存之间权衡。前者更适合需快速降期或肿瘤负荷大的患者，后者则为肝功能较差、存在抗VEGF禁忌或追求长期生存的患者提供重要选项。临床决策需基于肿瘤生物学行为、负荷和患者耐受性个体化制定。
2.3 基于多学科诊疗（multidisciplinary team, MDT）视角的整合分析从MDT视角审慎评估双免与靶免联合策略的选择，是临床决策的核心环节。在系统治疗、介入治疗、外科转化治疗和围手术期系统治疗等不同领域，对联合治疗方案考量的维度存在显著差异。对于肝脏基础疾病复杂或肿瘤负荷巨大的患者，从治疗耐受性与远期生存获益角度评估，毒性谱可控性更佳且可能带来更持久生存平台期的双免疗法或具优势。反之，若肿瘤负荷相对局限或治疗目标在于通过快速肿瘤降期以契合外科切除或介入治疗等局部治疗时机（即实现“分期迁移”），则以缩瘤效应显著见长的靶免联合方案常被视为MDT团队中更为积极主动的协作选择。若将外科切除、介入栓塞和放疗等局部治疗手段本身视为可协同增强免疫应答的“免疫调节工具”，并通过精心设计的序贯或联合策略进行整合，则双免治疗同样能在多学科协作中发挥关键作用。这一探讨正推动肝癌MDT模式向基于生物学特征与作用机制深度融合的精准协同模式转换。
2.4 基于国际指南的证据体系与定位解析从国际权威指南的演进视角审视，基于IMbrave150研究[10]T+A方案已被广泛确立为uHCC一线治疗的标准方案。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）[45]、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[46]、美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）[47]、欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver, EASL）[48]和CSCO[49]等指南均将其列为uHCC的一线标准治疗；其适用条件主要集中于无严重出血风险、Child-Pugh分级A级和美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）评分为0~1分的患者。这表明靶免联合治疗在临床实践中的核心地位已获得普遍共识。
相较而言，以度伐利尤单抗联合曲美木单抗为代表的双免策略虽同样获得指南收录[50-51]，但其推荐级别与证据解读存在差异。以AASLD指南为例[47]，其对度伐利尤单抗联合曲美木单抗方案采用虚线标注为条件性推荐（因新药数据相对较新、长期随访仍在更新或特定亚组证据有限采用虚线标注）。这一标注不仅反映不同研究在设计、入组人群与主要终点方面的异质性，也提示临床应用时需结合患者个体特征进行更为审慎的个体化评估。随着更多研究数据的成熟和真实世界证据（real-world evidence, RWE）的积累，尤其是针对不同病因背景、肝功能状态和肿瘤负荷亚组的深入分析，未来指南必将进一步细化其推荐意见，从而在uHCC系统治疗格局中为双免与靶免方案界定更精确的临床定位。
3 新型双免疗法的研究进展 3.1 艾帕洛利托沃瑞利单抗艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）是一种基于MabPair®平台[52]构建的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。其CTLA-4组分经工程化改造，半衰期缩短至约5 d，旨在降低传统CTLA-4抑制剂的长期毒性风险。在uHCC一线治疗中，DUBHE-H-308研究显示，QL1706联合贝伐珠单抗和化疗的三联方案疗效显著：中位PFS延长至13.1个月[对照组（信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案）为5.9个月]，ORR达40.0%（对照组为20.7%），12个月OS率为73.3%。该方案安全性可控[53-54]。基于此，该方案已被纳入CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025版）[55]，作为晚期HCC一线治疗的Ⅲ级推荐，为患者提供新的治疗选择。
3.2 卡度尼利单抗卡度尼利单抗（KN046）是全球首个靶向PD-L1/CTLA-4的双特异性抗体[56]。一项Ⅱ期研究评估了其联合仑伐替尼用于uHCC一线治疗的疗效与安全性[57]。结果显示，在可评估患者中，ORR达45.5%，中位PFS为11.0个月，中位OS达16.4个月。安全性方面，≥3级irAE发生率较低（5.5%），提示其双抗结构可能有助于降低传统双免疫联合的毒性风险。研究还初步探索了循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）动态变化与疗效的相关性。
3.3 T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3, TIM-3）单抗联合PD-1单抗TIM-3是T细胞上的关键抑制性受体[58]，在HCC中高表达与不良预后及PD-1抑制剂耐药相关[58]。临床前研究显示，联合阻断TIM-3与PD-1可产生协同抗肿瘤效应[59]。一项评估TIM-3单抗cobolimab联合PD-1单抗dostarlimab一线治疗uHCC的Ⅱ期研究显示，中位随访12.9个月时，ORR达37.1%，疾病控制率为85.2%，中位PFS为11.0个月，中位OS达27.3个月。安全性可控，3级irAE发生率为5.8%[60]。初步结果表明，该联合疗法前景良好，但最终价值需Ⅲ期研究进一步验证。
3.4 淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）单抗联合PD-1单抗LAG-3是HCC免疫治疗的新靶点，与PD-1常共表达于耗竭T细胞，独立介导免疫逃逸[61]。联合阻断二者在临床前显示出协同效应[62]。当前临床开发主要分为2种策略：（1）LAG-3单抗（如relatlimab）与PD-1抑制剂及贝伐珠单抗组成三联方案，正在进行一线治疗的临床试验[63]；（2）PD-1/LAG-3双特异性抗体（如tebotelimab）。早期临床数据显示，tebotelimab在经治晚期HCC患者中ORR为16.5%，尤其在既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的患者中仍能观察到12.9%的缓解率[64]，为克服免疫耐药提供了新方向。
3.5 T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域受体（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domains, TIGIT）抑制剂联合PD-L1单抗+贝伐珠单抗TIGIT是表达于T细胞和自然杀伤细胞的抑制性受体，在HCC中常与PD-1共表达，协同介导免疫耗竭和PD-1抑制剂耐药[65]。临床前研究支持联合阻断TIGIT与PD-1的协同抗肿瘤作用[66]。早期Ⅰb/Ⅱ期MORPHEUS-Liver研究显示，在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的标准方案中加入TIGIT抑制剂tiragolumab，显著提升疗效[67]。然而，后续确证性Ⅲ期研究IMbrave152/SKYSCRAPER-14[68]和另一项Ⅱ期研究[69]均未能重复此获益，未能突破现有标准治疗的疗效瓶颈。目前，在现有PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成的标准方案上增加TIGIT抑制的临床价值尚未得到证实，未来可能需要更精准的生物标志物来指导应用。
4 结论HCC系统治疗已全面进入以免疫检查点抑制剂为基础的迭代时代，双免治疗已成为uHCC系统治疗的重要基石。一线治疗格局主要表现为靶免与双免治疗两大策略的探索与竞争。以STRIDE方案和O+Y方案为代表，双免治疗在提高ORR的同时，可诱导出独特的“拖尾效应”，为部分患者带来长期生存的希望。其纯免疫的特性，也为对抗血管生成药物存在禁忌的患者提供了治疗选择。然而，双免治疗的初始肿瘤退缩速度可能较缓。对于存在门静脉癌栓等高肿瘤负荷且亟需快速缓解的患者，这一局限性尤为突出。同时，疗效模式的差异促使研究者深入反思：治疗决策必须超越简单的方案间比较，转而依据病因和肝功能储备等个体化因素进行选择。这一转变正在推动HCC治疗理念的革新。
展望未来，HCC治疗已进入从“方案选择”向“精准化与个体化”整合的新阶段。一方面，治疗模式正向更高效的“双免+”策略演进，即与化疗、靶向药物或经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）等局部治疗联合，旨在实现全身性与局部性控制的协同。另一方面，针对LAG-3与TIM-3等新靶点的探索和双特异性抗体等创新技术的应用，为克服免疫耐药性开辟了新路径。最终，通过MDT团队的精细化决策和生物标志物（如PD-L1）的前瞻性指导，有望使更多患者获得深度且持久的生存获益，真正实现HCC诊疗的个体化进阶。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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