2020, Vol. 35文章信息
- 余倩, 李小林, 陆远强
- Yu Qian, Li Xiaolin, Lu Yuanqiang
- p53 Arg72Pro基因多态性与食管癌相关性的meta分析
- Association between p53 Arg72Pro polymorphism and esophageal cancer: a meta-analysis
- 实用肿瘤杂志, 2020, 35(6): 534-541
- Journal of Practical Oncology, 2020, 35(6): 534-541
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作者简介
- 余倩（1982-），女，河南商丘人，主治医师，硕士，从事内科疾病及精神疾病的相关研究.
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通信作者
- 陆远强, E-mail：luyuanqiang@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2019-12-09
PDF
2. 浙江大学医学院附属第一医院急诊科，浙江 杭州 310002
2. Department of Emergency Medicine, the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310002, China
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。流行病学研究表明，食管癌的发病率可达（283~498）/10万[1]，我国食管癌发病率和死亡率居全球之首，目前我国每年新发病例47.7万例，死亡病例37.4万例[2]。男性多于女性，以>40岁居多[3]。临床上食管癌的发生能够导致患者生活质量的下降和总体生存时间的缩短[4]。
抑癌基因p53定位于人类染色体17p13上，在DNA损伤修复、细胞生长分化、细胞周期调控和细胞凋亡过程中发挥着重要作用，其突变是所有癌症类型中最常见的一种突变形式[5-6]。该基因第72位密码子具有CGT/CCT的单核甘酸多态性，编码的氨基酸分别为脯氨酸（Pro）和精氨酸（Arg）[7]。在普通人群中，与肿瘤发生和发展相关最为密切的多态性就是p53基因第72位密码子所编码的精氨酸被脯氨酸取代[8]。这种突变可以促进肿瘤的发生和发展，导致肿瘤患者预后不良[9]。大量研究探讨p53 Arg72Pro基因多态性与食管癌易患性，然而研究结论不尽相同，因此本研究拟采用meta分析的方法，系统评价p53基因的Arg72Pro（rs1042522）位点单核苷酸多态性与食管癌易患性的相关性，以提供循证医学证据。
1 资料与方法 1.1 文献检索使用中国知网（CNKI）、万方、维普、Pubmed及OVID等数据库进行文献检索，关键词包括“p53/TP53/rs1042522”、“食管癌/食管肿瘤/食管恶性肿瘤/esophgeal neoplasms/esophgeal carcinoma/esophgeal cancer”和“多态性/polymorphism/SNP/mutation/variation”等。收集关于p53 Arg72Pro基因多态性与食管癌相关性的文献，最后检索日期为2019年7月31日。
1.2 纳入标准（1）研究对象为人类；（2）研究类型为病例-对照研究；（3）研究涉及p53 Arg72Pro基因多态性与食管癌相关性；（4）病例组为经临床及病理诊断为食管癌的患者；（5）文献中数据完整；（6）Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分表评分≥5分的文章纳入，若多篇文献重复，选取NOS评分最高或最近的文献。
1.3 数据提取文献检索、筛选及数据提取由2位研究者独立进行，意见不一致时经讨论或由第3位研究者协助解决。数据提取的内容包括：第一作者姓名、发表年限、国家、种族（亚洲人、非洲人或高加索人）及病例组及对照组各基因型分布情况。
1.4 统计学分析采用STATA 14.0软件对纳入本研究的各组数据进行分析。（1）通过χ2检验对文献中对照组人群基因型分布进行Hardy-Weinberg平衡（HWE）检验；（2）采用Q检验和I2检验分别对等位基因模型（Pro vs Arg）、隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+ Arg/Arg）、显性模型（Pro/Pro + Pro/Arg vs Arg/Arg）和共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg及Pro/Arg vs Arg/Arg）进行异质性检验，设定I2 < 25%为各研究间无明显异质性，25%≤I2 < 50%为轻度异质，50%≤I2 < 75%为中度异质，I2≥75%为重度异质。I2 < 50%采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型分析；（3）若I2 < 75%时，则用合并效应OR（95% CI）进行汇总统计，反之，则放弃进行meta分析，只对结果进行一般性统计描述；（4）分别剔除不符合HWE的研究及依次剔除各项研究后，通过汇总进行敏感性分析，以评价meta分析结果的稳定性及可靠性；（5）按种族进行亚组分析，观察各亚组对整体研究的影响；（6）采用Begg’s检验并绘制漏斗图检测发表偏倚，采用Egger’s检验作定量检测，将P>0.05定为无明显发表偏倚，反之，则可能存在发表偏倚。
2 结果 2.1 文献检索结果通过初步检索，共获取文献352篇，剔除重复文献92篇，通过阅读文献标题及摘要，剔除不相关文献148篇，阅读全文后，剔除不相关或数据不全的文献85篇，最终纳入本研究共27篇文献，共涉及8 101例食管癌患者和12 117名对照者（表 1~2）[10-36]。其中24项研究关于亚洲人群[10-14, 16-24, 27-36]，1项研究关于非洲人群[15]，2项研究关于高加索人群[25-26]。此外，有2项研究对照组的基因型分布不符合HWE[23, 31]。
| 作者 | 发表年份 | 国家 | 种族 | 病例组 | 对照组 | HWE | P值 | |||||
| Arg/Arg | Pro/Arg | Pro/Pro | Arg/Arg | Pro/Arg | Pro/Pro | |||||||
| Lee等[10] | 2000 | 中国 | 亚洲 | 20 | 46 | 24 | 94 | 116 | 44 | 0.427 | ||
| Peixoto Guimaraes等[11] | 2001 | 中国 | 亚洲 | 8 | 13 | 11 | 9 | 24 | 24 | 0.472 | ||
| 张蕾等[12] | 2002 | 中国 | 亚洲 | 20 | 35 | 36 | 51 | 110 | 43 | 0.253 | ||
| Li等[13] | 2002 | 中国 | 亚洲 | 27 | 21 | 14 | 29 | 67 | 35 | 0.774 | ||
| Hamajima等[14] | 2002 | 日本 | 亚洲 | 37 | 51 | 14 | 91 | 107 | 43 | 0.242 | ||
| Vos等[15] | 2003 | 南非 | 非洲 | 26 | 42 | 5 | 37 | 62 | 16 | 0.216 | ||
| 张健慧等[16] | 2003 | 中国 | 亚洲 | 37 | 84 | 52 | 40 | 69 | 27 | 0.779 | ||
| Hu等[17] | 2003 | 中国 | 亚洲 | 29 | 60 | 32 | 38 | 68 | 24 | 0.505 | ||
| Hong等[18] | 2005 | 中国 | 亚洲 | 199 | 340 | 219 | 425 | 731 | 264 | 0.105 | ||
| Lin等[19] | 2006 | 中国 | 亚洲 | 41 | 89 | 74 | 117 | 178 | 94 | 0.107 | ||
| 曹延延等[20] | 2007 | 中国 | 亚洲 | 90 | 188 | 71 | 170 | 315 | 150 | 0.862 | ||
| 洪媛等[21] | 2007 | 中国 | 亚洲 | 199 | 340 | 219 | 425 | 731 | 264 | 0.105 | ||
| 张静等[22] | 2008 | 中国 | 亚洲 | 236 | 478 | 168 | 318 | 491 | 190 | 0.985 | ||
| Yang等[23] | 2008 | 中国 | 亚洲 | 373 | 19 | 43 | 273 | 197 | 80 | < 0.01* | ||
| Shao等[24] | 2008 | 中国 | 亚洲 | 163 | 306 | 204 | 195 | 366 | 133 | 0.096 | ||
| Canova等[25] | 2009 | 欧洲 | 高加索 | 116 | 565 | 811 | 110 | 565 | 768 | 0.667 | ||
| Liu等[26] | 2010 | 美国 | 高加索 | 160 | 117 | 25 | 256 | 159 | 38 | 0.066 | ||
| Piao等[27] | 2011 | 韩国 | 亚洲 | 131 | 154 | 51 | 734 | 776 | 190 | 0.481 | ||
| 李向利等[28] | 2012 | 中国 | 亚洲 | 19 | 17 | 9 | 11 | 21 | 8 | 0.723 | ||
| 李骞[29] | 2012 | 中国 | 亚洲 | 20 | 20 | 10 | 6 | 26 | 18 | 0.464 | ||
| Ma等[30] | 2012 | 中国 | 亚洲 | 40 | 121 | 65 | 62 | 110 | 54 | 0.703 | ||
| Yang等[31] | 2013 | 中国 | 亚洲 | 67 | 155 | 85 | 50 | 101 | 160 | < 0.01* | ||
| Adduri等[32] | 2014 | 印度 | 亚洲 | 16 | 46 | 20 | 31 | 53 | 26 | 0.719 | ||
| Kaur等[33] | 2014 | 印度 | 亚洲 | 23 | 80 | 33 | 36 | 67 | 33 | 0.868 | ||
| 孙桂丽[34] | 2015 | 中国 | 亚洲 | 33 | 42 | 25 | 28 | 15 | 7 | 0.055 | ||
| Das等[35] | 2017 | 印度 | 亚洲 | 20 | 43 | 37 | 36 | 44 | 20 | 0.333 | ||
| 李涛等[36] | 2018 | 中国 | 亚洲 | 30 | 67 | 25 | 44 | 58 | 21 | 0.801 | ||
| 注 *该研究对照组的基因型分布不符合HWE | ||||||||||||
| 检验 | 等位基因模型 Pro vs Arg |
隐性模型 Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg |
显性模型 Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg |
共显性模型 Pro/Pro vs Arg/Arg |
共显性模型 Pro/Arg vs Arg/Arg |
| Q检验 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
| I2检验（%） | 89.6 | 82.1 | 87.5 | 81.3 | 84.3 |
各研究对照组基因型分布的HWE结果（表 1），其中有2项不符合HWE的研究，将在随后的敏感性分析中剔除，以检验其对整体样本稳定性及可靠性的影响。
2.2.2 异质性检验异质性检验结果显示，各模型异型性显著，均为重度异质，因此进行敏感性分析（表 2）。
2.2.3 敏感性分析1（剔除不符合HWE）剔除2项不符合HWE的研究后，各模型的异质性及OR（95% CI）结果显示，该2项研究对整体meta分析结果影响显著，因此在随后的研究中予以剔除（表 3）。
| 检验 | 等位基因模型 Pro vs Arg |
隐性模型 Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg |
显性模型 Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg |
共显性模型 Pro/Pro vs Arg/Arg |
共显性模型 Pro/Arg vs Arg/Arg |
| Q检验 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | 0.002 |
| I2检验（%） | 69.6 | 69.9 | 57.6 | 67.1 | 51.5 |
的计算剔除2项不符合HWE的研究后，等位基因模型（Pro vs Arg）中OR（95% CI）为1.19（1.08~1.30），隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg）中OR（95% CI）为1.29（1.11~1.50），显性模型（Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg）中OR（95% CI）为1.22（1.08~1.38），共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg）中OR（95% CI）为1.39（1.16~1.66），共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg）中OR（95% CI）为1.14（1.00~1.29），其森林图见图 1。结果显示，所有模型均提示Pro72基因型可增加食管癌的易患性。
|
| 注 A：等位基因模型（Pro vs Arg）；B：隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg）；C：显性模型（Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg）；D：共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg）；E：共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg） 图 1 p53 Arg72Pro多态性与食管癌相关性的森林图 Fig.1 The forest plot of the association between the p53 Arg72Pro polymorphism and esophageal cancer |
依次剔除单个研究后，各模型的敏感性分析结果显示，除共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg）外，单个研究其对整体研究并无显著影响（图 2）。该研究稳定性及可靠性较好。
|
| 注 A：等位基因模型（Pro vs Arg）；B：隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg）；C：显性模型（Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg）；D：共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg）；E：共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg） 图 2 依次剔除单个研究后各模型敏感性分析 Fig.2 Sensitivity analysis of each model after removing individual studies in turn |
亚洲人群在所有模型中提示，Pro72基因型可增加食管癌的易患性；非洲人群仅1项研究，在所有模型中提示，p53 Arg72Pro多态性与食管癌无明显相关性；高加索人群仅2项研究，在所有模型中提示，p53 Arg72Pro多态性与食管癌无明显相关性（表 4）。
| 模型 | OR（95% CI） | ||
| 亚洲人群 | 非洲人群 | 高加索人群 | |
| 等位基因模型（Pro vs Arg） | 1.12（1.02, 1.15） | 0.87（0.67, 1.14） | 1.01（0.98, 1.04） |
| 隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+Arg/Arg） | 1.32（1.24, 1.40） | 0.49（0.19, 1.29） | 1.02（0.95, 1.09） |
| 显性模型（Pro/Pro+Pro/Arg vs Arg/Arg） | 1.06（1.04, 1.09） | 0.95（0.77, 1.17） | 1.01（0.98, 1.03） |
| 共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg） | 1.27（1.20, 1.34） | 0.53（0.22, 1.32） | 1.00（0.96, 1.04） |
| 共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg） | 1.05（1.02, 1.08） | 0.99（0.77, 1.26） | 1.01（0.96, 1.07） |
| 注 该表为以人群为亚组的分层分析 | |||
根据对各模型进行Begg’s检验及Egger’s检验，均提示各模型无明显发表偏倚（表 5）。
| 模型 | Begg’s检验 | Egger’s检验 | |||
| z值 | P值 | t值 | P值 | ||
| 等位基因模型（Pro vs Arg） | 0.93 | 0.350 | -0.50 | 0.623 | |
| 隐性模型（Pro/Pro vs Pro/Arg+ Arg/Arg） | 1.49 | 0.135 | -0.52 | 0.608 | |
| 显性模型（Pro/Pro + Pro/Arg vs Arg/Arg） | 0.28 | 0.779 | -0.32 | 0.754 | |
| 共显性模型（Pro/Pro vs Arg/Arg） | 1.68 | 0.093 | -1.02 | 0.318 | |
| 共显性模型（Pro/Arg vs Arg/Arg） | 0.00 | 1.000 | 0.02 | 0.986 | |
食管癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤[37]，也是我国高发的恶性肿瘤，其遗传易患性在疾病的发生和发展中发挥重要作用。p53基因又称TP53基因，近年来该基因Arg72Pro（rs1042522）位点的单核苷酸多态性与恶性肿瘤易患性的研究颇多。Lee等[10]研究证明，p53 Arg72Pro多态性可促进食管癌的发生和发展。然而，Li等[13]发现p53 Arg72Pro多态性可抑制食管癌的进展。目前，关于p53 Arg72Pro多态性与食管癌是否相关尚存在争议，因此本研究采用meta分析研究探讨p53 Arg72Pro多态性与食管癌易患性之间的关系。
本研究严格按照纳入标准选择文献，所有文献NOS评分均≥6分，最初纳入27项病例-对照研究，研究过程中剔除2篇不符合HWE的研究，最终共25项研究纳入本meta分析中，其中包括7 359例食管癌患者和11 256名对照者。结果提示，Pro72基因型可增加食管癌的易患性，主要存在于亚洲人群中，由于非洲人群及高加索人群的研究数量少，目前暂未发现p53 Arg72Pro多态性与食管癌具有明显相关性。
本研究存在一定局限性：（1）仅纳入英语及汉语语种的文献，会在一定程度上影响研究结果；（2）纳入的各项研究，很多对照组来源是医院人群或者文献中未提及，人群分层可能对研究结果造成影响，但无法进行有效的亚组分析；（3）由于纳入文献多数仅研究基因多态性与疾病的关系，并未进一步探讨环境和生活习惯等危险因素的影响，因此可能是本研究产生异质性的主要原因；（4）本研究纳入文献的异质性明显，在剔除2篇不符合HWE的文献后，异质性降低，但仍存在一定异质性，随后再次进行敏感性分析，未见明显差异，说明该研究具有一定可信度；（5）本研究纳入的非洲人群及高加索人群文献数量少，不足以说明该地区p53 Arg72Pro多态性与食管癌是否存在相关性。
综上所述，与对照组比较，p53 Arg72Pro多态性与食管癌易患性相关，Pro72基因型增可加食管癌的发病风险，主要表现在亚洲人群中，而在非洲人群及高加索人群中，未发现有明显相关性。笔者认为Arg72Pro有望成为亚洲人群食管癌患者风险筛查的重要位点。以上结论仍需大样本量及设计严谨的高质量研究予以证实。
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