结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担数据显示，结直肠癌发病率次于乳腺癌和肺癌位居第三，死亡率仅次于肺癌排名第二^[1]。在我国，其发病率处于逐年上升趋势，并且多数结直肠癌患者在确诊时已属于中晚期^[2]。目前，虽然化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗方式，但是随着靶向治疗和免疫治疗的加入，晚期结直肠癌的生存取得了突飞猛进的提升。本文对2021年晚期结直肠癌治疗的主要研究进展作一综述，并分析相关研究对未来临床实践的指导意义。

1 免疫治疗在晚期结直肠癌中的研究进展 1.1 微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）患者的一线治疗：抗程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）治疗占稳固地位

2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-177报告的研究结果使其备受关注^[3]。该研究随机对照入组了307例初治的MSI-H/错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者，按1∶1随机入组帕博利珠单抗单药组（n=153）和研究者选择的标准治疗组（n=154）。标准治疗组中，mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占7.2%、41.8%和3.3%，FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占10.5%、23.5%和7.2%。中位随访32.4个月，主要研究终点无进展生存期（progression free survival，PFS）显示，帕博利珠单抗组中位PFS（16.5个月，95%CI：5.4~32.4）较标准治疗组（8.2个月，95%CI：6.1~10.2）呈翻倍延长（P=0.000 2）。在2021年ASCO年会上公布的总生存期（overall survival，OS）数据显示，帕博利珠单抗组的中位OS尚未达到，对照组中位OS为36.7个月（HR=0.74，95%CI：0.53~1.03，P=0.035 9），3年OS率分别为61%和50%^[4]。尽管KEYNOTE-177研究的中位OS未能达到统计学上预设的P值（P=0.035 9, 预设值为P＜0.024 6），但是在对照组疾病进展后60%的患者交叉使用免疫治疗的情况下，该研究中两组患者的中位OS比以往任何一项mCRC一线治疗研究的中位OS都要长，并且两组患者的生存曲线明显分开，从临床角度来看意义重大。基于这个研究，帕博利珠单抗分别于2020年6月在美国和2021年6月在中国获批一线治疗MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌的适应证，并被写入2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）结直肠癌诊疗指南^[5]。

针对“MSI-H/dMMR患者晚期一线治疗单药PD-1治疗是否足够”和“在单药PD-1抑制剂基础上去探索联合治疗能否进一步改善预后”这两个问题，CheckMate-8HW研究（双免联合治疗）和COMMIT研究（阿替利珠单抗联合FOLFOX和贝伐珠单抗）这两项Ⅲ期临床研究的结果值得期待^[6-7]。

1.2 微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）患者的一线治疗：免疫联合化疗±靶向治疗极具潜力

对于MSS/pMMR患者，化疗仍是基石，临床研究证实后线单药免疫治疗基本是无效的，目前有多项研究在探索化疗±靶向一线治疗基础上联合免疫治疗，显示出了一定的抗肿瘤活性及安全性。

在2021年9月召开的欧洲肿瘤内科年会（European Society of Medical Oncology，ESMO）上，AtezoTRIBE研究入选了late-breaking abstract presentation（LBA）^[8]。该研究是一项前瞻性、开放标签的Ⅱ期对照研究，纳入了不可切除的mCRC患者，无论MMR状态，比较一线FOLFOXIRI三药化疗方案（氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）+贝伐珠单抗±阿替利珠单抗的疗效及安全性，主要研究终点是PFS。研究结果显示，与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案比较，联合阿替利珠单抗将中位PFS从11.5个月延长到13.1个月（P=0.012）。其中在13例MSI-H/dMMR的患者中，阿替利珠单抗组中位PFS未达到，对照组中位PFS为6个月（P=0.02）；而在MSS/pMMR亚组中，中位PFS从11.4个月延长到12.9个月（P=0.071）。虽然MSI-H/dMMR患者获益更大，但在MSS/pMMR亚组中也显示出了一定疗效，并且联合阿替利珠单抗并没有增加不良反应，提示这种策略是潜在可行的。

单臂Ⅱ期MEDITREME研究旨在评估mFOLFOX6联合度伐利尤单抗（durvalumab）和tremelimumab（CTLA-4抑制剂）治疗RAS突变、MSS和既往未经治疗的mCRC患者。该研究也在今年ESMO大会上更新了1年的随访数据，中位PFS为8.4个月，6个月PFS率为63.2%，次要研究终点客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为61%和89%^[9]。

从上述研究来看，在未来对于MSS/pMMR这部分免疫治疗的不敏感人群，免疫治疗联合其他传统治疗将成为一种趋势。

1.3 MSS患者的后线治疗：免疫联合抗血管治疗尚需等待Ⅲ期临床研究验证

对于MSS患者的后线治疗，抗血管药物与免疫治疗联合方案自2019年ASCO会议上REGONIVO研究（纳武利尤单抗联合瑞戈非尼）报道以来备受关注^[10]，相关研究也在迅速开展。2021年ASCO会议上REGONIVO北美人群研究报告结果显示，ORR为7%，中位PFS为1.8个月，中位OS为11.9个月，未能重复出2019年REGONIVO方案在日本人群的疗效数据（ORR为33.3%）^[11]。基于转移器官的亚组分析发现，该差异可能与REGONIVO北美研究人群中伴肝转移患者较多有关，将肝转移患者排除后，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在北美人群中ORR为22.2%。

2021年ASCO会议上汇报了一项信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的Ⅰb期研究初步结果^[12]。该研究纳入44例既往至少接受过两线含氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康化疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者，接受5 mg呋喹替尼间歇给药（服药2周，暂停1周）或3 mg呋喹替尼连续给药联合信迪利单抗（200 mg，每3周给药1次）治疗，每个治疗组各22例受试者。截至2021年4月3日，所有44例受试者ORR达到22.7%，中位PFS为5.6个月。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗在mCRC后线治疗的初步探索研究LEAP-005试验是一项非随机、开放标签的Ⅱ期研究，该研究纳入32例年龄≥18岁的非MSI-H/dMMR患者，既往治疗使用过奥沙利铂和伊立替康^[13]。结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的ORR可以达到22%，6个月PFS率为31%，6个月OS率为62%。Ⅲ期LEAP-017研究已经启动，计划纳入434例年龄≥18岁、组织学/细胞学确认的非MSI-H/dMMR、不可切或转移性的Ⅳ期mCRC患者，经1∶1随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗或研究者选择的标准三线治疗（即瑞戈非尼或TAS-102）；主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR和持续缓解时间（duration of response，DOR）等^[14]。目前该研究正在入组中，若取得阳性结果，有望将抗血管治疗联合免疫治疗纳入MSS型肠癌后线的标准治疗。

2 靶向治疗在晚期结直肠癌中的研究进展 2.1 V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）G12C突变：Adagrasib单药或联合西妥昔单抗

KRAS是一种致癌基因，KRAS突变是西妥昔单抗疗效负性预测因子。KRAS G12C是一种特殊的KRAS突变亚型，是第12位密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，结直肠癌中KRAS G12C突变发生率约为3%~4%^[15]。Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变的特异性口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡^[16]。在今年的ESMO大会上，Weiss等^[17]关于adagrasib单药或adagrasib+西妥昔单抗联合治疗经治KRAS G12C突变晚期实体瘤的研究（KRYSTAL-1研究）被纳入LBA。该研究是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，其中结直肠癌队列包括adagrasib单药治疗组（46例）和adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组（32例），研究终点包括药物安全性、药代动力学和临床抗肿瘤活性。初步研究结果显示，在KRAS G12C突变的mCRC中，adagrasib单药显示出良好的临床活性，ORR高达22%，DCR达87%；adagrasib+西妥昔单抗联合组的数据更加令人鼓舞，ORR高达43%，DCR达100%；并且无论是单药还是联合治疗均展现出较好的耐受性和安全性。目前正在开展KRYSTAL-10是一项Ⅲ期随机对照试验，在mCRC的二线治疗中头对头比较adagrasib联合西妥昔单抗和mFOLFOX6/FOLFIRI方案的疗效。

2.2 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）V600E突变mCRC患者一线治疗：FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗对比联合西妥昔单抗

在mCRC患者中，BRAF突变率为5%~10%，其中最常见的是BRAF V600E突变，约占90%，该突变提示患者预后较差，目前各大指南中对于BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗方案尚无定论^[18-20]。2021年ASCO年会上公布的FIRE-4.5研究在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中比较FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效。在此之前一些回顾性研究和小样本研究均显示，FOLFOXIRI联合抗EGFR单抗表现出非常不错的缓解率^[21-22]，因此FIRE-4.5研究设计时，研究者希望FOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗能够提高37.5%的ORR。然而研究结果显示，主要终点为ORR，贝伐珠单抗组为60.0%，西妥昔单抗组为49.2%，虽然差异无统计学意义（P=0.33），但数值上贝伐珠单抗组高于西妥昔单抗组。贝伐珠单抗组中位PFS为10.1个月，西妥昔单抗组为6.3个月（P=0.01），且贝伐珠单抗组有OS获益趋势^[23]。因此，笔者认为，虽然FIRE-4.5研究是一个随机对照的Ⅱ期临床研究，但也填补了BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗领域的空白，基本明确了这部分患者在体力状况允许的情况下，一线治疗还是优先推荐FOLFOXIRI联合抗血管生成药物，以期获得最佳疗效。

2.3 姑息一线治疗：安罗替尼联合化疗

安罗替尼是我国自主研发一种口服的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可强效抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和c-KIT等多个靶点。今年ESMO大会上两项中国研究报道晚期一线mCRC患者中化疗联合安罗替尼的单臂探索性研究。ALTER-C-001研究是一项开放、单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估安罗替尼联合XELOX一线治疗mCRC后安罗替尼单药维持治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DCR、DOR及安全性。目前研究中位PFS尚未达到，17例可评估的mCRC患者中有9例达到部分缓解（partial remission，PR），6例为疾病稳定（stable disease，SD），2例为疾病进展（progressive disease，PD）；ORR为52.9%，DCR达到88.2%^[24]。ALTER-C-002研究是一项安罗替尼联合XELOX方案一线治疗晚期RAS/BRAF野生型结直肠癌的单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，该研究在入组人群中限定了RAS/BRAF野生型mCRC患者，在诱导治疗取得CR/PR/SD的疗效后，应用安罗替尼联合卡培他滨进行维持治疗^[25]。研究结果显示，30例患者中，1例达到完全缓解（complete remission，CR），22例为PR，5例为SD。ORR为76.7%（95%CI：57.7%~90.1%），DCR为93.3%（95%CI：77.9%~99.2%），初步的中位PFS达到11.4个月（95%CI：6.9~15.9）。基于上述研究结果，该研究团队已经启动随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估安罗替尼联合XELOX对比贝伐珠单抗联合XELOX一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC的有效性及安全性。

3 结语

综上所述，2021年晚期结直肠癌治疗领域，无论是免疫治疗还是靶向治疗均有诸多临床研究进展。PD-1抑制剂单药一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的地位不可动摇，已作为最高级别的Ⅰ类推荐写进CSCO指南。在单药PD-1基础上做加法是否能得到锦上添花的疗效（如免疫联合免疫以及免疫联合传统化疗±靶向治疗）尚需等待CHECKMATE 8HW和COMMIT这两项Ⅲ期研究的结果公布；对于MSS/pMMR晚期结直肠癌一线治疗，免疫联合传统的化疗和（或）靶向治疗已取得初步结果，期待Ⅲ期研究的证实；免疫联合抗血管治疗在MSS/pMMR结直肠癌后线治疗已展露锋芒，等待Ⅲ期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂MRTX849单药或联合西妥昔单抗大幅提升这部分患者的疗效，目前在姑息二线中与化疗的头对头Ⅲ期KRYSTAL-10研究正在进行中；对于BRAF V600E突变结直肠癌患者的一线治疗，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗优于FOLFOXIRI联合西妥昔单抗，为这类患者填补了一线治疗的空白；安罗替尼联合XELOX化疗在姑息一线治疗未来可期。