2020年世界范围内乳腺癌占女性癌症病例总数的11.7%，已经超过肺癌成为女性最常见的癌症^[1]。中国乳腺癌的年发病例数为392万例^[2]。随着对乳腺癌的认识和筛查手段的提高，双侧乳腺癌的发病率也在逐年增长。双侧乳腺癌是指左右两侧乳腺都发生原发性癌^[3]。根据双侧乳腺癌发生的间隔时间不同，分为同时性双侧乳腺癌（synchronous bilateral breast cancer，SBBC）和异时性双侧乳腺癌（metachronous bilateral breast cancer，MBBC）。目前国内外区分SBBC与MBBC的间隔时间从1~24个月不等，缺乏统一标准。多数学者认为双侧乳腺癌发生间隔时间≤6个月为SBBC，> 6个月为MBBC^[4]，故本组研究采用6个月来区分SBBC和MBBC。双侧乳腺癌发病率相对单侧乳腺癌较低。目前对其临床病理特征认知有限。本研究通过对SBBC和MBBC患者临床病理资料进行回顾性分析并复习相关文献，探讨二者临床病理特征、免疫表型和预后的差异。

1 资料与方法 1.1 一般资料

佛山市妇幼保健院2006年1月至2020年6月共收治乳腺癌患者1 061例，收集其中经病理确诊的57例双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）患者的临床病理资料。其中SBBC 20例，MBBC 37例。乳腺癌组织学类型参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019乳腺肿瘤分类标准^[5]，TNM分期参照第8版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌分期系统^[6]。

1.2 BPBC诊断标准及第一原发癌的界定

BPBC诊断标准：（1）组织学类型，双侧乳腺癌组织学类型不同；（2）原位病变，存在原位癌或原位癌演变成浸润癌的病理证据；（3）生长方式，原发癌多呈单个生长，转移癌则偏多发倾向；（4）单侧乳腺癌发病并根治后 > 5年，无局部复发或远处转移；（5）排除诊断时已出现远处转移的病例^[7]。将SBBC中肿瘤直径大的一侧界定为第一原发癌，MBBC中早发现的一侧界定为第一原发癌^[8]。

1.3 方法

乳腺癌手术切除标本经4%中性甲醛固定，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片及HE染色。免疫组织化学检测所用仪器为瑞士罗氏（Roche）公司Ventana BenchMark XT全自动免疫组织化学染色仪，按照Ventana全自动染色说明书设置染色程序。免疫组织化学检测指标雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）和Ki-67等抗体均购自罗氏公司。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测按照北京金菩嘉公司HER2基因扩增试剂盒说明书进行操作。

1.4 结果判断

ER、PR和Ki-67阳性标准为肿瘤细胞核着棕黄色颗粒，阳性肿瘤细胞≥1%。HER2蛋白阳性定位于肿瘤细胞膜，呈棕黄色。对HER2免疫组织化学检测结果为2+的病例进一步做FISH检测，HER2蛋白和基因检测结果判定参照《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》^[9] 。

1.5 随访

术后通过门诊复查和电话等方式进行随访，随访患者术后并发症、复发和转移等情况，随访时间截止于2020年12月31日，57例患者中3例失访。

1.6 统计学分析

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法作生存分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床资料

57例BPBC患者均为女性。20例SBBC患者中双侧导管原位癌2例，单侧导管原位癌和单侧浸润性癌3例，双侧浸润性癌15例。SBBC患者发病年龄34~70岁，中位发病年龄51岁。37例MBBC患者中双侧导管原位癌3例，单侧导管原位癌和单侧浸润性癌6例，双侧浸润性癌28例。MBBC患者第一原发癌的发病年龄34~58岁，中位发病年龄46岁。MBBC患者第二原发癌的发病年龄40~68岁，中位发病年龄48.5岁。

2.2 发病间隔时间

SBBC患者第一原发癌与第二原发癌发病间隔0~5个月，中位间隔时间2.5个月。MBBC患者第一原发癌与第二原发癌发病间隔17~135个月，中位间隔时间59个月。

2.3 SBBC与MBBC临床病理特征比较

SBBC与MBBC患者第一和第二原发癌的组织学类型均以非特殊型浸润性癌和导管原位癌最多见，其余类型包括浸润性小叶癌、黏液癌、浸润性大汗腺癌及分泌性癌等（图 1）。T分期以T1和T2期为主，脉管以未受累及为主，TNM分期以Ⅰ和Ⅱ期为主。第一和第二原发癌的组织学类型、T分期、脉管累及和TNM分期在SBBC与MBBC患者间比较，差异均无统计学意义（均P> 0.05，表 1）。SBBC与MBBC患者第一原发癌的淋巴结转移率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但MBBC患者第二原发癌的淋巴结转移率高于SBBC患者，差异具有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 SBBC与MBBC免疫表型比较

SBBC患者第一原发癌ER和HER2阳性率均高于MBBC患者第一原发癌，但SBBC患者第二原发癌HER2阳性率低于MBBC患者第二原发癌，差异均具有统计学意义（均P < 0.05，表 2）。第一和第二原发癌PR和Ki-67阳性率及第二原发癌ER阳性率在SBBC与MBBC患者间比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。SBBC患者第一和二原发癌ER、PR和HER2表达一致性高于MBBC患者，差异均具有统计学意义（均P < 0.05），但二者Ki-67表达一致性比较，差异无统计学意义（P > 0.05，表 3）。

2.5 生存分析

SBBC患者总生存期为28~163个月，其中患者5年总生存率为96.1%。MBBC患者总生存期为37~177个月，其中患者5年总生存率为95.5%。Kaplan-Meier生存曲线显示，SBBC与MBBC患者总生存期比较，差异无统计学意义（χ²=3.278，P=0.070；图 2）。

3 讨论

双侧乳腺癌是指乳腺导管和（或）小叶上皮起源的恶性肿瘤同时或非同时发生于双侧乳腺，是乳腺癌的一种特殊类型。目前暂未发现明确的双侧乳腺癌易感基因，其发病机制尚不清楚。国内外对SBBC与MBBC进行研究的数据资料有限，对二者临床病理特征、免疫组织化学表型及预后的研究结果不尽相同。

研究发现，SBBC与MBBC在肿瘤组织学类型、分级、分期和淋巴结转移方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）^[10-11]。有研究认为，SBBC中特殊类型的乳腺癌较MBBC多见，MBBC中非特殊型浸润性癌较SBBC多见^[12]。而也有研究认为，SBBC与MBBC第一原发癌比较，在手术类型、腋窝淋巴结受累、组织学类型、T分期和激素受体等方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）；但就第二原发癌而言，SBBC浸润性小叶癌和导管原位癌较MBBC多，MBBC非特殊型浸润性癌较SBBC多^[13]。本研究结果显示，SBBC与MBBC患者第一和第二原发癌的组织学类型均以非特殊型浸润性癌和导管原位癌最多见，其余类型相对少见，T分期以T1和T2期为主，脉管以未受累及为主，TNM分期以Ⅰ和Ⅱ期为主，SBBC与MBBC患者在第一和第二原发癌的组织学类型、T分期、脉管累及和TNM分期方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），与Díaz等^[10]研究结果基本一致。不同之处在于本研究发现，SBBC与MBBC患者第一原发癌的淋巴结转移率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但MBBC患者第二原发癌的淋巴结转移率高于SBBC患者。

ER、PR和HER2是与乳腺癌治疗和预后相关的重要免疫组织化学标志物，对组织学类型相同的BPBC患者，激素受体的表达状态是判断两侧肿瘤异质性的参考指标。研究发现，在10%的SBBC和15%的MBBC中双侧乳腺癌病灶ER表达不一致^[14]。Baykara等^[15]发现MBBC患者比SBBC患者ER表达较少，局部复发率和远处转移率较高。但也有研究认为，SBBC和MBBC免疫表型无明显差别^[16]。本研究结果显示，SBBC患者第一原发癌ER和HER2阳性率均高于MBBC患者第一原发癌，与Baykara等^[15]的研究结果类似，但SBBC患者第二原发癌HER2阳性率低于MBBC患者第二原发癌。SBBC与MBBC患者在第一和第二原发癌PR和Ki-67阳性率及第二原发癌ER阳性率方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。研究显示，SBBC与MBBC两侧病灶之间ER和PR表达及分子分型一致性较差^[17]。而Kim等^[18]研究认为，SBBC患者双侧乳腺癌分子分型的一致性率高于MBBC患者。本研究结果显示，SBBC患者第一和第二原发癌ER、PR和HER2表达一致性高于MBBC患者，与Kim等^[18]的研究结果一致，提示MBBC两侧肿瘤病灶异质性较大，但二者Ki-67表达一致性差异无统计学意义（P > 0.05）。

SBBC和MBBC的预后仍不确定。不同年龄段SBBC和MBBC发病率和预后存在差异^[19]。有学者认为，SBBC预后较MBBC差^[20-22]。而Liang等^[23]研究发现，根据第一原发癌计算MBBC生存率时，SBBC与MBBC生存曲线存在差异，并且SBBC表现出较短的生存时间，但根据第二原发癌计算MBBC生存率时，SBBC和MBBC之间的生存曲线相似。Pan等^[24]对2008年至2018年国内外15项共涉及2 912例双侧乳腺癌的研究进行总结分析发现，使用6个月间隔时间来区分SBBC与MBBC时，二者的总生存率相似。本研究采用6个月来区分SBBC和MBBC，根据第二原发癌计算总生存期，SBBC患者5年总生存率为96.1%，MBBC患者5年总生存率为95.5%，Kaplan-Meier生存曲线显示，SBBC与MBBC患者总生存期比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

综上所述，本研究发现，SBBC与MBBC在第一和第二原发癌的临床病理特征及免疫表型方面有一定差异，MBBC两侧肿瘤病灶异质性较大，但二者预后无明显差异。目前国内外对SBBC与MBBC研究结果的差异可能与样本量、随访时间和治疗方案以及界定SBBC与MBBC的标准不同有关。虽然这些发现尚需通过大规模的研究和长期随访进一步证实，但对BPBC临床病理特征的研究有可能为精准医学治疗策略提供新的见解。