肺癌是我国发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤之一，2016年发病例数达82.8万^[1]。近年来针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等基因突变的靶向治疗改善了非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的预后^[2-3]。随着驱动基因阳性NSCLC治疗的进一步探索、新型药物上市和国家医保药品目录更新，治疗的选择更多，药物的可及性更强；《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023》（下称指南）基于这些改变进行更新^[4]。本文对指南中关于驱动基因阳性的NSCLC内容进行详细解读。

1 EGFR突变阳性的晚期NSCLC的治疗

EGFR是NSCLC中最常见的驱动癌症基因之一，在中国患者中可检出率可高达50.2%^[5]。奥希替尼（osimertinib）和阿美替尼（aumolertinib）等EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在EGFR常见突变阳性的NSCLC的一线治疗中已获得CSCO指南的Ⅰ级推荐。本版指南依据FURLONG研究结果新增伏美替尼（furmonertinib，AST2818）为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐，依据荟萃分析将莫博赛替尼（mobocertinib，TAK-788）在EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变的后线治疗中上升至Ⅰ级推荐。

1.1 Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗：新增“伏美替尼”作为Ⅰ级推荐

伏美替尼是不可逆和选择性的第三代EGFR-TKI。伏美替尼推荐基于Ⅲ期FURLONG研究（n=358）^[6-7]。FURLONG研究纳入EGFR敏感突变阳性的晚期初治NSCLC患者，发现和吉非替尼（gefitinib）比较，伏美替尼提升中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS；20.8个月 vs 11.1个月，HR=0.44，P < 0.01）。亚组分析中，两类EGFR敏感突变（ex19del和L858R）和脑转移人群中伏美替尼的mPFS均优于吉非替尼；两组安全性可控，各有1例出现间质性肺病。基于以上证据，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准伏美替尼用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线治疗，指南将伏美替尼作为Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗中的Ⅰ级推荐。

1.2 Ⅳ期EGFR ex20ins突变后线治疗：“莫博赛替尼”由Ⅲ级推荐上升至Ⅰ级推荐

莫博赛替尼是针对EGFR ex20ins突变设计的强效且不可逆的EGFR-TKI。本更新基于莫博赛替尼应用于EGFR ex20ins突变阳性NSCLC患者的Ⅰ期、Ⅱ期及EXCLAIM扩展队列非随机化研究^[8-9]。在既往接受铂类治疗的队列（n=114）中，客观缓解率（objective response rate，ORR）为28%，mPFS和中位总体生存时间（median overall survival，mOS）分别为7.3个月和20.2个月。基于该研究，莫博赛替尼获NMPA批准用于治疗含铂化疗期间或之后出现进展的EGFR ex20ins突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。本版指南将其推荐级别上升为Ⅰ级。

2 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合阳性的晚期NSCLC的治疗：上调“布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼”为Ⅰ级推荐

ALK融合在NSCLC中约占3%~5%。克唑替尼是首个获批的ALK-TKI，与传统化疗比较，显著改善该类患者的疗效和预后。二代及三代ALK抑制剂[布格替尼（brigatinib）、恩沙替尼（ensartinib）和洛拉替尼（lorlatinib）]因其广谱的抑制效果和更强的血-脑脊液屏障穿透力，在临床中展示出更佳的疗效。基于ALTA-1L、eXalt3和CROWN研究，在Ⅳ期ALK融合NSCLC中，指南在一线治疗中上调“布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼”为Ⅰ级推荐；在后线治疗中，上调“布格替尼和洛拉替尼”为Ⅰ级推荐。以下对3个ALK-TKI分别进行解读。

2.1 在一线和后线治疗中上调“布格替尼”为Ⅰ级推荐

布格替尼对ALK融合突变有较强的抑制效果，指南中布格替尼在Ⅳ期ALK融合NSCLC的一线和后线治疗中都获得了Ⅰ线推荐。

布格替尼在一线治疗中的推荐基于ALTA-1L^[10]试验结果，该ⅢB/Ⅳ期研究比较布格替尼和克唑替尼疗效和安全性，主要入组未经ALK-TKI治疗的ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC。与克唑替尼比较，布格替尼延长了PFS（24.0个月 vs 11.1个月，HR=0.48，P < 0.01），特别是基线脑转移患者的颅内PFS（24.0个月 vs 5.5个月，HR=0.29，P < 0.01）。该研究中克唑替尼组65例（47%）在克唑替尼治疗期间出现疾病进展后交叉至布格替尼组，校正后的OS的HR为0.54（P=0.023）。布格替尼于2022年3月24日获得NMPA批准，用于ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

布格替尼在晚期患者中的推荐基于Ⅱ期的ALTA试验^[11]。该研究纳入222例克唑替尼治疗后进展的ALK融合阳性NSCLC患者，对比布格替尼90 mg每天1次和180 mg每天1次（有先导剂量）的疗效，两组的ORR分别为45%和54%，mPFS为9.2个月和15.6个月。结果显示，2个剂量组的布格替尼在ALK融合阳性的晚期NSCLC的后线治疗中均有可观的疗效，安全性可控。Ⅲ期、随机对照的ATLA-3研究显示，布格替尼和阿来替尼在克唑替尼耐药的ALK融合阳性晚期NSCLC中的疗效相仿（HR=0.97，P=0.867 2）^[12]。基于上述证据和国内适应证，本版CSCO指南上调布格替尼作为一代TKI一线治疗失败后的Ⅰ级推荐。

2.2 在一线治疗中新增“恩沙替尼”为Ⅰ级推荐

恩沙替尼是国产的二代小分子的高选择性ALK-TKI。ⅢB/Ⅳ期的eXalt3研究对比了恩沙替尼和克唑替尼在ALK融合阳性NSCLC患者一线治疗中疗效^[13]。结果显示，意向治疗（intent-to-treat, ITT）人群的恩沙替尼组mPFS较克唑替尼组延长（31.3个月 vs 12.7个月，HR=0.50，P < 0.01）^[14]。在亚裔人群中，mPFS达到41.5个月^[15]。基于以上证据，恩沙替尼经NMPA批准用于ALK融合阳性的NSCLC患者的一线治疗；指南新增恩沙替尼为ALK融合阳性NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。

2.3 在一线和后线治疗中上调“洛拉替尼”为Ⅰ级推荐

洛拉替尼是三代小分子ALK-TKI，在Ⅳ期ALK融合阳性NSCLC的一线和后线治疗中都获得Ⅰ线推荐；Ⅳ期ALK融合阳性NSCLC靶向后线治疗中广泛进展的患者中，如二代TKI一线治疗失败或一代、二代TKI治疗均失败，新增洛拉替尼作为Ⅰ级推荐。

在洛拉替尼后线治疗ALK融合阳性NSCLC患者的开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期研究^[16]中，ORR为47.0%，颅内ORR为63.0%；在接受过克唑替尼治疗的患者（n=59）中，ORR和颅内ORR均达到69.5%。中国人群数据中该获益趋势一致^[17]。在既往接受二代ALK-TKI治疗的患者中，ORR和颅内ORR均为47.6%。基于以上证据和国内适应证，洛拉替尼在ALK融合阳性的Ⅳ期NSCLC后线治疗中被上升为Ⅰ级推荐。

在一线治疗中，洛拉替尼的推荐基于Ⅲ期CROWN研究^[18-19]。该研究入组296例既往未接受全身抗肿瘤治疗的ⅢB/Ⅳ期的ALK融合阳性NSCLC患者。结果显示，与克唑替尼比较，洛拉替尼能够延长mPFS（未达到 vs 9.3个月，HR=0.27，95% CI：0.18~0.39）。洛拉替尼有良好的颅内活性，基线合并脑转移中两组的HR为0.10（95% CI：0.04~0.27）；在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼能够减少颅内疾病进展风险98%（HR=0.02，95% CI：0.002~0.14)。亚裔人群与总人群的结果一致^[20]。基于CROWN研究，2021年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准洛拉替尼用于Ⅳ期ALK融合阳性NSCLC的不分线治疗；2022年洛拉替尼获得NMPA批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC患者的治疗，指南也将洛拉替尼上升为ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗和后线治疗的Ⅰ级推荐；由于今年指南更新时2023年国家医保尚未执行，从医保支付的角度指南尚未将洛拉替尼纳入一线治疗的优先推荐。

3 肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase，ROS1)融合阳性的晚期NSCLC的一线治疗：上调“恩曲替尼”作为Ⅰ级推荐

ROS1基因融合介导持续的激酶激活及下游信号的传递，导致肿瘤的发生和生长。NSCLC中ROS1融合发生率为1%~2%，通常不与神经营养性原肌球蛋白受体激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）基因融合等其他突变同时发生。

恩曲替尼（entrectinib）是多种激酶的抑制剂，对ROS1和原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin-related kinase，TRK）有抑制作用。恩曲替尼有较强的血-脑脊液屏障透过性，可以在中枢神经系统中停留。本版指南更新基于合并3项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的结果分析^[21-22]。在116例ROS1融合阳性且未接受过ROS1抑制剂治疗的NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR为67.4%，颅内ORR为55.0%（11/20）；一线治疗队列中（n=67），mPFS达到17.7个月，mOS为47.7个月。基于以上证据，本版指南将恩曲替尼上调为ROS1融合阳性晚期NSCLC一线治疗的Ⅰ线推荐。

4 Ⅳ期V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）^V600E突变NSCLC的一线治疗：上调“达拉非尼+曲美替尼”作为Ⅰ级推荐

BRAF基因是原癌基因，编码传递细胞信号的快速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）激酶蛋白，该蛋白参与RAS-快速加速肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）-丝裂原活化的细胞外信号相关激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）-细胞外调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路信号的转导。既往报道中，BRAF突变在NSCLC中的发生率为1%~5%；这部分患者中，BRAFV^600E突变约占50%。

达拉非尼（dabrafenib）是BRAF^V600突变的高选择性BRAF激酶抑制剂。曲美替尼（trametinib）是强效的MEK抑制剂。本推荐基于达拉非尼+曲美替尼在Ⅳ期BRAFV^600E突变NSCLC患者（n=171）中的单臂Ⅱ期临床研究^[23]。在初治和后线治疗的亚组中，ORR分别为63.9%和68.4%，展现出良好和持久的疗效及安全性。在中国亚组中获益趋势一致^[24]。基于该研究，达非替尼+曲美替尼获得FDA及NMPA批准，用于治疗BRAFV^600E突变阳性晚期NSCLC，指南将该方案上调为Ⅰ级推荐。

5 Ⅳ期NTRK融合阳性NSCLC的一线治疗：上调“恩曲替尼和拉罗替尼”作为Ⅰ级推荐

NTRK基因编码TRK蛋白。TRK蛋白的融合导致嵌合蛋白的激活和不依赖于配体结合的下游信号传递，从而致肿瘤发生与发展。针对该突变，基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验的汇总研究，本版指南上调了恩曲替尼和拉罗替尼（larotrectinib）作为NTRK融合阳性晚期NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。

5.1 上调“恩曲替尼”作为Ⅰ级推荐

恩曲替尼是多种激酶的抑制剂，除了对ROS1激酶有抑制作用，恩曲替尼可以抑制TRK激酶。恩曲替尼的推荐基于三项Ⅰ/Ⅱ期研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的合并分析^[25-26]，分析纳入121例局部晚期或转移性NTRK融合阳性的实体瘤患者，总人群的疗效可观，ORR为61.2%，mPFS为13.8个月，mOS为33.8个月；有良好的颅内活性，颅内ORR为57.7%。亚组分析中，NSCLC患者（n=22）的ORR为63.6%。中国亚组数据与全球数据具有高度一致性^[27]。基于以上证据，恩曲替尼在FDA获批治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者，在NMPA获批用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。

5.2 上调“拉罗替尼”作为Ⅰ级推荐

拉罗替尼是强效和高选择性的小分子TRK抑制剂。拉罗替尼的推荐基于三项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02122913、NCT02637687和NCT02576431）的汇总分析^[28-30]。该研究纳入244例NTRK基因融合阳性的成人及儿童实体瘤，整体人群的ORR为69%，mPFS为29.4个月；其中26例肺癌患者的ORR为82.6%（19/23），颅内ORR为80.0%（8/10），中位缓解持续时间（duration of response，DoR）和mPFS均未达到，mOS为40.7个月。基于以上证据，NMPA批准拉罗替尼用于治疗NTRK融合阳性的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者；本版指南将拉罗替尼上调为Ⅳ期NTRK融合阳性NSCLC的一线治疗的Ⅰ级推荐。

6 Ⅳ期转染时发生重排（rearranged during transfection, RET）融合阳性NSCLC的一线及后线治疗：新増“普拉替尼”作为Ⅱ级推荐

RET基因融合突变发生在1%~2%的NSCLC患者中。普拉替尼（pralsetinib，又称BLU-667）是野生型、突变或重排型RET的强效抑制剂，对V804守门基因突变也有抑制活性。普拉替尼的推荐基于多中心、单臂、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究^[31-33]。该研究纳入281例RET融合阳性的NSCLC患者。初治队列中ORR为77.6%（83/107），mPFS为12.6个月，mOS未达到。后线治疗队列中ORR为63.1%，mPFS为16.4个月，mOS为44.3个月。中国扩展队列展示出了一致的获益趋势和可控的安全性。基于以上证据，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC一线治疗的适应证获得NMPA药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）受理，在RET融合阳性的NSCLC的后线治疗中获得NMPA批准。基于以上证据及适应证更新，本版指南新增普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗的Ⅱ级推荐。

7 间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor, MET）14外显子（METex14）跳跃突变晚期NSCLC的后线治疗：上调“赛沃替尼”作为Ⅰ级推荐

赛沃替尼（savolitinib）是选择性的MET抑制剂。其推荐是基于一项中国人群的多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验^[34-35]。该研究纳入70例METex14跳跃突变的、标准治疗进展或不耐受的、既往未接受过MET抑制剂治疗的、局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）和其他NSCLC亚型的患者。研究显示，ORR为42.9%，安全性可控，mOS为12.5个月，其中既往接受治疗亚组的mOS为19.4个月。基于该研究，NMPA批准赛沃替尼用于METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗；本版指南将赛沃替尼上调为针对METex14跳跃突变晚期NSCLC的后线治疗的Ⅰ级推荐。

8 Ⅳ期Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog, KRAS）^G12C突变NSCLC的后线治疗：新增“adagrasib”作为Ⅲ级推荐

Adagrasib有选择性且不可逆地与KRAS^G12C结合，将其锁定在失活状态，达到抑制KRAS^G12C的效果。Adagrasib的推荐基于KRYSTAL-1研究的队列A（Ⅱ期）^[36-37]，该队列纳入KRAS^G12C突变阳性的后线治疗的晚期NSCLC患者。ORR为42.9%（48/112），mPFS为6.5个月，mOS为12.6个月。基于上述证据，FDA加速批准了adagrasib用于至少经过1次系统治疗的伴KRAS^G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC，因该药在国内尚未上市，本版指南新增adagrasib为Ⅳ期KRAS^G12C突变NSCLC后线治疗的Ⅲ级推荐。

9 Ⅳ期人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变NSCLC的后线治疗：新增“德喜曲妥珠单抗”作为Ⅲ级推荐

编码HER2的基因突变在NSCLC发生率约为3%。德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，又称DS-8201）是HER2抗体偶联药物，在DESTINY-Lung01研究队列2和DESTINY-Lung02研究中展示出良好的疗效和安全性。

DESTINY-Lung01是Ⅱ期临床研究，纳入91例标准治疗后进展的不可切除或转移性HER2突变的非鳞NSCLC患者^[38-39]。结果显示，ORR为55%，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月，在 > 2线治疗后且基线伴中枢神经系统转移的亚组中展现出一致的抗肿瘤疗效。

双盲随机Ⅱ期非比较性研究DESTINY-Lung02将79例受试者按2∶1比例随机纳入德喜曲妥珠单抗5.4 mg/kg或6.4 mg/kg每3周1次治疗组^[40]。5.4 mg/kg组ORR为57.7%，在疗效和安全性方面均优于6.4 mg/kg组。基于以上证据，FDA加速批准德喜曲妥珠单抗用于治疗不可切除或转移性且HER2阳性NSCLC患者的后线治疗；德喜曲妥珠单抗在中国的上市申请获得NMPA受理。因德喜曲妥珠单抗尚未在中国上市，本版指南对德喜曲妥珠单抗在Ⅳ期HER2突变NSCLC的后线治疗中进行Ⅲ级推荐。

过去的1年中，晚期NSCLC的靶向治疗在常见突变和罕见突变以及一线和后线治疗方案中均有进展，各种新药及方案百花齐放。除了基于临床研究的期别和数据成熟程度，CSCO指南的更新也基于药品是否获批NMPA和国家医疗保险适应证，使其更符合中国国情和更具临床指导意义。CSCO指南的更新像里程碑，见证了国内外诊疗的接轨，国内诊治水平不断进步，NSCLC患者生存不断提高；靶向治疗的发展也将会给患者带来更大获益。