鼻咽癌是我国华南地区最常见的头颈部恶性肿瘤^[1]。由于鼻咽解剖位置隐蔽，周围重要器官多，且肿瘤细胞分化较差，对放化疗较敏感，因此放疗为其最根本治疗手段^[2]。随着放疗技术及设备的进步，适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）已经在临床上广泛应用，由于多野照射以及可以通过设置子野对射野剂量进行调制的特性，IMRT可以更好地将剂量集中至肿瘤靶区，同时减少周围正常器官受量，与常规二维及三维适形放疗比较，IMRT的局部控制率以及总的不良反应发生率得到大幅改善^[3]。虽然IMRT具有明显优势，但不可避免地也存在一些缺陷，为了满足肿瘤组织高剂量的照射和危及器官尽可能低的限定剂量的要求，射野路径上未被明确限量的正常组织可能会受到更多的照射^[4]。例如鼻咽癌IMRT计划中头颈部皮肤及皮下组织一般不作特别剂量限制，加上一般7~9野设野，可能使得全周径受到弥漫的 > 30 Gy的中、高剂量照射，射线引起淋巴管道闭塞、破坏，引起淋巴回流障碍，淋巴液潴留于组织间隙，导致IMRT放疗后头颈淋巴水肿的发生率较高^[5]，但此临床问题常常被忽视，相关的研究和报道寥寥无几。与肢体水肿比较，头颈淋巴水肿对外貌影响更大，可对患者产生负面的心理影响，同时也增加头颈部感染性软组织蜂窝织炎的风险，严重的可能还会影响患者的咀嚼、发音、呼吸及头颈部活动等功能，对患者的生活质量有着较大的影响，值得更多的关注^[6]。本研究首次对鼻咽癌调强放疗后头颈淋巴水肿的发生情况和危险因素进行分析，现报道如下（头颈淋巴水肿可分为外淋巴水肿和内淋巴水肿，本研究仅关注外淋巴水肿）。

1 资料与方法 1.1 一般资料

采用便利抽样方法选取2018年1月至2018年12月本院收治的鼻咽癌患者198例。病例纳入标准：（1）年龄18~70岁；（2）病理确诊鼻咽未分化型非角化性癌；（3）行IMRT放疗；（4）分期Ⅰ~ⅣA期[美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）/国际抗癌联盟（International Union Against Cancer, UICC）第8版]^[7]；（5）治疗后未出现复发和转移。排除标准：（1）分期ⅣB期；（2）合并第2原发肿瘤；（3）临床随访资料严重缺失者；（4）有头颈部重大创伤史或手术史；（5）有头颈部静脉血栓形成或上腔静脉阻塞。最终共135例患者纳入分析，患者中位年龄为50岁（20~65岁）；男性91例，女性44例；Ⅰ期5例，Ⅱ期51例，Ⅲ期56例，ⅣA期23例。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案

除Ⅰ期患者行单纯放疗外，其余所有患者均行同步放化疗。同步化疗方案为顺铂100 mg/m²，d1，21 d为1个周期，共2个周期。放疗采用直线加速器，6 MV X射线，使用飞利浦Pinnacle3 9.1计划系统设计计划，IMRT 9野设计，同步推量，靶区命名及勾画：鼻咽大体肿瘤区（gross tumor volume of nasopharynx, GTVnx）为实验室检查发现及影像学检查显示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围；淋巴结大体肿瘤区（gross tumor volume of lymph nodes, GTVnd）为临床触及和（或）影像学检查显示的颈部肿大淋巴结；第1临床靶区（the first clinical target volume, CTV1）为GTVnx向前、上、下和双侧各外扩0.5 cm及向后0.2~0.3 cm的范围（可根据邻近的组织结构特性决定外扩距离），须包括鼻咽的全部黏膜层及黏膜下0.5 cm；第2临床靶区（the secend clinical target volume, CTV2）为CTV1向前、上、下和双侧各外扩0.5 cm及向后0.2~0.3 cm的范围（可根据邻近的组织结构特性决定外扩距离），及GTVnd和所在淋巴结引流区还有需预防照射的阴性淋巴结引流区。鼻咽计划靶区（planning target volume of nasopharynx, PTVnx）、淋巴结计划靶区（planning target volume of lymph nodes, PTVnd）、第1计划靶区（the first planning target volume, PTV1）和第2计划靶区（the secend planning target volume, PTV2）分别为GTVnx、GTVnd、CTV1和CTV2外扩一定距离，一般为向前、上、下、左和右方向各外扩0.5 cm及向后扩0.2~0.3 cm。处方剂量为：PTVnx 70 Gy/33 F，PTVnd 68 Gy/33 F，PTV1 60 Gy/33 F，PTV2 54 Gy/33 F。靶区的剂量评估要求：100%处方剂量线包绕≥95%的PTV体积，> 110%处方剂量的体积≤20%，< 93%的处方剂量的体积≤1%。危及器官限量：脑干、视神经及视交叉最大剂量 < 54 Gy；脊髓最大剂量 < 45 Gy；≥1侧腮腺50%体积的受照剂量≤30 Gy；晶体最大剂量控制在 < 9 Gy；内耳、喉和气管平均剂量 < 45 Gy；口腔平均剂量 < 40 Gy。部分纳入病例除按照上述常规的靶区剂量和危及器官限量设计IMRT计划外，还增加头颈前后部淋巴引流保护区的设计，即：从下颌骨下缘平面开始往下直至靶区最下平面，分别于头颈前后部正中皮肤及皮下组织处（不包括肌肉和骨质等结构）勾画1个直径为1~2 cm大小的剂量限制结构，剂量限制在20 Gy左右（图 1）。

1.3 淋巴水肿诊断和分级

放疗后对患者进行常规复查和随访，放疗后每2~3个月复查1次，复查同时评估和记录头颈淋巴水肿情况，所有患者均由同1位医师评估，以保证重复性和一致性。头颈淋巴水肿诊断根据病史、主诉、视诊和触诊进行诊断，重点关注颌下、颏下和颈部区域。头颈淋巴水肿严重程度分级根据M.D.Anderson提出的标准进行分级^[8]：0级，没有肉眼可见水肿，但患者主诉有皮肤紧绷或沉重感；1a级，软的肉眼可见水肿，非凹陷性，水肿可波动可逆转；1b级，软的凹陷性水肿，水肿可波动可逆转；2级，硬的凹陷性水肿，不可逆转的，不伴纤维化等组织改变；3级，不可逆转的，伴组织改变。0级及以上均诊断为发生淋巴水肿。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以频数（百分比）表示，单因素分析采用χ²检验。P < 0.1纳入多因素分析。使用Logistic二分类回归模型进行多因素分析，变量筛选采用Enter法。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 放疗后淋巴水肿发生率

随访自患者治疗结束开始，中位随访时间18.0个月（10.0~22.0个月），末次随访时间为2019年12月31日。以随访期间记录到的最高级别头颈淋巴水肿作为最终分级，其中0级水肿5例，1a级水肿59例，1b级水肿19例，2级水肿3例，3级水肿2例；水肿发生率为65.2%（88/135）。所有患者水肿均位于颜面、颌下、颏下和颈部区域（图 2）。

2.2 单因素分析

纳入单因素分析的因素包括个体因素[年龄、性别和体质量指数（body mass index, BMI）]、肿瘤因素（T和N分期）、治疗因素（放疗有无设置头颈前后部低剂量淋巴引流保护区和放射性皮炎）以及伴随疾病因素（高血压和糖尿病）。结果显示，鼻咽癌放疗后淋巴水肿的发生与T分期、N分期、放疗有无设置头颈前后部低剂量淋巴引流保护区以及高血压有关（均P < 0.1，表 1），将以上因素进一步纳入多因素分析。

2.3 多因素分析

将单因素分析结果中P < 0.1的4个因素作为自变量纳入多因素分析模型，其中T1~2和T3~4、N0~1和N2~3、无和有设置头颈淋巴引流保护区、无和有高血压分别赋值为0和1。因变量为淋巴水肿发生情况，无和有淋巴水肿分别赋值为0和1。结果显示，N分期高以及放疗未设置头颈前后部低剂量淋巴引流保护区发生淋巴水肿的风险高（均P < 0.05），为鼻咽癌放疗后头颈淋巴水肿发生的独立危险因素（表 2）。

3 讨论

头颈淋巴水肿是鼻咽癌调强放疗后一种常见的不良反应，但常被临床忽视。虽然临床上观察到部分患者的淋巴水肿为可逆转的，一般放疗后1个月到6个月左右出现，随着时间的推移可能自行改善或缓解，但也有部分患者迁延不愈，继而转化为慢性纤维化。与肢体水肿比较，头颈淋巴水肿可明显影响外貌，增加局部感染风险，严重的还会影响患者生理功能，降低生活质量^[6]。一旦发生头颈淋巴水肿，没有有效的治疗方法，所以要以预防为主。因此，了解鼻咽癌放疗后头颈淋巴水肿的危险因素并积极预防是很有临床意义的。

本研究显示，N分期为鼻咽癌放疗后头颈淋巴水肿发生的独立危险因素。射线引起淋巴管道闭塞和破坏，使淋巴回流障碍，淋巴液积聚并潴留于疏松的组织间隙，导致淋巴水肿，而N分期越晚，意味着颈部受照高剂量范围越大，淋巴管道受损的范围越大，因此淋巴水肿发生率更高。而本研究未发现T分期为独立危险因素，可能是因为鼻咽位置较高，不管鼻咽局部T分期的早晚，调强计划设计时对颈部剂量都影响甚微。

本研究还显示，头颈前后部设置低剂量淋巴引流保护区可以减少鼻咽癌放疗后头颈淋巴水肿的发生。有研究报道，在鼻咽癌调强放疗中，分别于头颈前后部正中皮肤及皮下组织处勾画1个直径为1~2 cm的辅助结构，剂量限制在 < 20 Gy，即在颈前颈后均从上至下留出1条低剂量照射的区域以利于淋巴回流，在剂量学上是可行的，基本不会影响靶区剂量覆盖和正常器官受量，但剂量学优势能否转化为临床获益，未见报道^[9]。而本研究纳入的部分患者头颈前后部亦设置低剂量淋巴引流保护区，剂量限制在20 Gy左右，通过多因素分析，初步看到临床获益，但此淋巴引流保护区的最佳限量未有标准，值得进一步进行剂量学及临床队列研究。

既往乳腺癌研究中，得出年龄、BMI、放射性皮炎、高血压和糖尿病为术后放疗后上肢淋巴水肿的独立危险因素^[10-11]，而本研究未得出相同结论，考虑可能有以下原因：（1）乳腺癌经过手术和术后放疗，对淋巴系统是双重损伤，其损伤程度大于鼻咽癌的单纯放疗；（2）头颈部具有比胸部和上肢更丰富的淋巴引流，因此具有更好的代偿能力^[12]。基于上述原因，可能削弱以上因素对鼻咽癌放疗后淋巴水肿的影响。

头颈鳞癌的相关研究显示，放疗剂量为头颈鳞癌术后放疗后头颈淋巴水肿的独立危险因素，而化疗不是危险因素^[5]。本研究纳入的鼻咽癌患者均按照统一的规范和标准进行治疗，放疗处方剂量均一，未能将放疗剂量进行分层而作为危险因素纳入分析。而前述N分期为独立危险因素，N分期越晚，意味着颈部受照剂量和范围越大，其实也从侧面证实放疗剂量为独立危险因素。而对于化疗的影响，本研究除了Ⅰ期的5例患者单纯放疗外，其余患者均行同步放化疗，因样本量不足，未能对化疗对淋巴水肿的影响进行分析。将来如若能扩大样本量，纳入不同化疗模式的患者，进一步分析诱导化疗、同期化疗和辅助化疗对淋巴水肿的影响，可能更有意义。

综上所述，N分期和放疗有无设置头颈前后部低剂量淋巴引流保护区是鼻咽癌放疗后头颈淋巴水肿的独立危险因素。头颈前后部设置淋巴引流保护区，可能有利于预防和减少淋巴水肿的发生，值得进一步研究。