2021, Vol. 36文章信息
- 柏玉蓉, 陆一丹, 孙杨承, 马胜林, 郑松
- Bai Yurong, Lu Yidan, Sun Yangcheng, Ma Shenglin, Zheng Song
- 预防性腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌临床疗效的meta分析
- Clinical efficacy of prophylactic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for advanced gastric cancer: a meta-analysis
- 实用肿瘤杂志, 2021, 36(4): 306-313
- Journal of Practical Oncology, 2021, 36(4): 306-313
基金项目
- 国家自然科学基金面上项目（81372660）；浙江省科技计划公益技术应用研究计划项目（2017C33200）；浙江省医药卫生科技计划（2013KYA157）；浙江省中医药科技计划（2013ZA104）
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通信作者
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马胜林，E-mail：mashenglin@medmail.com.cn
郑松，E-mail：tztree@126.com
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文章历史
- 收稿日期：2021-03-10
PDF
2. 杭州市第一人民医院肿瘤内科，浙江 杭州 310000;
3. 浙江中医药大学第四临床医学院肿瘤内科，浙江 杭州 310000;
4. 浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室，浙江 杭州 310000;
5. 杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科，浙江 杭州 310000;
6. 杭州市肿瘤医院肿瘤内科，浙江 杭州 310000
2. Department of Oncology, the Fourth Clinical Medical College, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310000, China;
3. Department of Oncology, Hangzhou First People's Hospital, Nanjing Medical University, Hangzhou 310000, China;
4. Key Laboratory of Clinical Cancer Pharmacology and Toxicology Research of Zhejiang Province, Hangzhou 310000, China;
5. Department of Oncology, the Fourth Clinical Medical College, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310000, China;
6. Department of Oncology, Hangzhou Cancer Hospital, Hangzhou 310000, China
胃癌是世界第五大常见恶性肿瘤，尽管近年来在筛查方面的进步使得胃癌能够更早地被发现，但是多数患者诊断时已为晚期。因此，胃癌仍然是全球癌症相关死亡的第三大原因[1]。胃癌治疗失败的最重要原因是腹膜转移。腹膜在所有转移部位中约占34.8%，患者出现腹膜转移后平均仅生存4个月[2]。从上述角度考虑，预防胃癌腹膜转移可能是治疗胃癌改善预后的更好方法。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）集合腹腔灌注化疗、热疗和机械冲刷三大特点，已经在4种不同的情况下临床应用于胃癌患者：（1）在进展期胃癌中，行新辅助HIPEC与R0胃切除术联合治疗[3]；（2）对于局部进展严重、但没有肉眼可见腹膜转移灶的胃癌患者在根治性切除术后，发挥辅助作用，预防腹膜转移[4]；（3）对已经确诊腹膜转移的胃癌患者行HIPEC联合细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）[5]；（4）对于没有手术机会的胃癌患者行HIPEC作姑息治疗，用于控制腹腔积液，提高生活质量[6]。目前有相关报道肯定HIPEC在进展期胃癌预防腹膜转移方面好的疗效[7-8]，但是也有研究对于其治疗效果表示质疑[9-10]。因此，本研究旨在对国内外相关研究结果进行meta分析，对于未发现腹膜转移的进展期胃癌患者进行预防性HIPEC，更全面和准确地评估HIPEC在进展期胃癌中的临床价值，为HIPEC在进展期胃癌中的应用提供更高级别的循证医学证据。
1 资料与方法 1.1 文献检索检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、万方和维普数据库，检索时间范围为1999年1月至2020年10月，采用主题词与自由词结合的方式，英文检索词为hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy OR intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy OR hyperthermic intraperitoneal chemotherapy OR intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion AND (gastric cancer OR stomach cancer OR gastric carcinoma OR gastric tumor)，中文检索词为腹腔热灌注化疗和胃癌或胃肿瘤。
1.2 文献纳入和排除标准纳入标准：（1）患者需病理学诊断为胃腺癌，肿瘤穿透浆膜下结缔组织或侵犯浆膜，但无腹膜转移；（2）有完整的生存情况、并发症发生率以及腹膜转移率资料；（3）临床随机研究和观察性研究；（4）若多项临床研究来自同一机构，选择最具代表性和最精确的研究。排除标准：（1）会议摘要、综述、动物实验、病例报道和评论等；（2）未报告长期疗效和预后；（3）未对术中或术后进行与未进行HIPEC治疗的患者进行比较；（4）重复发表或无法获取全文。
1.3 文献质量评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）根据荷兰Cochrane中心的质量评价标准[11]进行评价：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏，方法是否正确；（3）盲法的使用情况；（4）失访或退出描述情况，是否采用意向性分析。以上质量标准中，如所有标准均为“充分”，则发生各种偏倚的可能性很小；如其中1条为不清楚，则有发生相应偏倚的中等度可能性；如其中1条为“不充分”或“未采用”，则有发生相应偏倚的高度可能性。非随机对照研究（non-randomized controlled trial，NRCT）采用非随机对照研究的方法学质量评估（methodological index for non-randomized studies，MINORS）方法进行定量质量评估。对于每项研究作定量质量判断，文献相关内容越详细评分越高[12]。
1.4 数据提取由2位研究员独立进行数据提取。若有疑问或者分歧则互相探讨决定或由第3位研究者决定。如果无法直接从文中获取完整数据，先联系原作者，如果2周内未收到回复，则通过Engauge digitizer软件这类公认可行的方法从生存曲线中提取所需生存率等。提取的数据包括：（1）第一作者；（2）出版年份；（3）患者临床信息，包括患者国籍、肿瘤分期和临床病理特征；（4）HIPEC的治疗方案；（5）治疗组和对照组的2年和3年无瘤生存（disease free survival，DFS）率、3年和5年总生存（overall survival，OS）率、腹膜复发率以及各种不良反应的发生率。
1.5 统计学分析应用Stata15.1软件进行统计学分析。通过Q检验评估异质性，并用Ⅰ2值表示。当25%≤Ⅰ2值< 50%、50%≤Ⅰ2值< 75%和Ⅰ2值≥75%分别认为是低、中和高程度的异质性。若P>0.1和Ⅰ2 < 50%，忽略异质性的影响，采用固定效应模型汇总整体结果；反之，则使用随机效应模型。通过Begg’s和Egger’s检验对发表偏倚进行评估。
2 结果 2.1 研究筛选结果根据纳入标准和排除标准逐一筛查，本研究共纳入14项研究，包括4项RCT[3, 8, 13-15]和10项NRCT[7, 9, 10, 16-22]，文献筛选流程见图 1。全面评估4篇RCT存在偏倚的可能性为中等程度（表 1）；NRCT评估结果见表 2。纳入的14项研究共包含1 506例患者，其中HIPEC组582例，对照组924例。这些研究于2021年前发表于5个不同国家，纳入研究的具体资料见表 3。
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| 图 1 纳入文献筛选流程图 Fig.1 Flow chart of the included studies |
| 作者 | 年份 | 连续纳入患者 | 随访数据采集 | 记录临床终点 | 结果评价无偏倚 | 对照设置合理 | 现代团队 | 团队设备 | 样本规模 | 总分 |
| 詹宏杰等[16] | 2020 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 16 |
| Zhu等[17] | 2020 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 14 |
| Diniz等[9] | 2020 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 13 |
| Reutovich等[7] | 2019 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 14 |
| Coccolini等[18] | 2016 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 13 |
| Yarema等[19] | 2014 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 13 |
| Kang等[20] | 2013 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 13 |
| Zhu等[21] | 2006 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 15 |
| Kunisaki等[10] | 2002 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 13 |
| Hirose等[22] | 1999 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 13 |
| 作者 | 国家 | 年份 | 研究设计 | 患者例数 | 肿瘤分期 | 匹配因素* | HIPEC治疗方案 | |
| HIPEC组 | 对照组 | |||||||
| Beeharry等[8, 13] | 中国 | 2019 | RCT | 40 | 40 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1，2，3 | 顺铂50 mg/m2，（42.0±1.0）℃，60 min |
| 龚耀等[14] | 中国 | 2019 | RCT | 69 | 70 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1，2，3，4 | 氟尿嘧啶2 500 mg/m2，45℃ |
| Cui等[3] | 中国 | 2014 | RCT | 48 | 48 | ⅢA/ⅢB期 | 1，2，3，4 | 顺铂60 mg/m2+氟尿嘧啶0.75 g，41~43℃，90 min |
| Fujimoto等[15] | 日本 | 1999 | RCT | 71 | 70 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1，2，3，5 | 丝裂霉素10 μg/mL，43~45℃，120 min |
| 詹宏杰等[16] | 中国 | 2020 | NRCT | 80 | 90 | ⅢB期 | 1，2，3，4 | 术后紫杉醇75 mg/m2，24 h后紫杉醇100 mg/m2，43℃，60 min |
| Zhu等[17] | 中国 | 2020 | NRCT | 22 | 21 | ⅡA~ⅢC期 | 1，2，3，4 | 顺铂75 mg/m2，(42.0±0.5)℃，60 min |
| Diniz等[9] | 巴西 | 2020 | NRCT | 28 | 241 | Ⅰ~Ⅲ期 | 4 | 丝裂霉素38 mg/m2、顺铂或奥沙利铂200 mg/m2或顺铂30 mg/m2+多西他赛30 mg/m2，41~42℃，90 min |
| Reutovich等[7] | 白俄罗斯 | 2019 | NRCT | 68 | 55 | ⅡB~ⅢC期 | 1，2，3，4 | 顺铂50 mg/m2+多柔比星50 mg/m2，42℃，60 min |
| Coccolini等[18] | 意大利 | 2016 | NRCT | 6 | 14 | Ⅱ~Ⅲ期 | 2，3，4 | 顺铂100 mg/m2+紫杉醇75 mg/m2，40~41℃，90 min |
| Yarema等[19] | 日本 | 2014 | NRCT | 19 | 19 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1，2，3，4，5 | 顺铂75 mg/m2+丝裂霉素12.5 mg/m2，（42.3±1.3）℃，90 min |
| Kang等[20] | 中国 | 2013 | NRCT | 29 | 83 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1，2，3，4，5 | 顺铂30 mg/L+丝裂霉素10 mg/L+依托泊苷20 mg/L，41~43℃，60 min |
| Zhu等[21] | 中国 | 2006 | NRCT | 45 | 54 | Ⅱ~Ⅲ期 | 1, 2，3，4，5 | 顺铂50 μg/mL+丝裂霉素5 μg/mL，（43.0±1.0）℃，60 min |
| Kunisaki等[10] | 日本 | 2002 | NRCT | 45 | 79 | Ⅱ~Ⅲ期 | 2，3，4，5 | 顺铂150 mg+丝裂霉素15 mg+依托泊苷150 mg, 42~43℃，40 min |
| Hirose等[22] | 日本 | 1999 | NRCT | 15 | 40 | Ⅱ~Ⅲ期 | 2，3，4，5 | 顺铂100 mg+丝裂霉素20 mg+依托泊苷100 mg，41~44.5℃，50 min |
| 注 *1为年龄，2为性别，3为组织学分型，4为分期，5为淋巴结分期；RCT：随机对照试验（randomized controlled trial）；NRCT：非随机对照试验（non-randomized controlled trial）；HIPEC：腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy） | ||||||||
HIPEC组3年DFS率高于对照组（OR=2.66，95%CI：1.88~3.77，P < 0.01；图 2A）。HIPEC组5年OS率高于对照组（OR=1.76，95%CI：1.02~3.54，P=0.043；图 2B）。HIPEC组腹膜转移率低于对照组（OR=0.21，95%CI：0.11~0.41，P < 0.01；图 2C）。
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| 注 A：3年DFS率森林图；B：5年OS率森林图；C：腹膜转移率森林图；DFS：无瘤生存（disease free survival）；OS：总生存（overall survival）；HIPEC: 腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy） 图 2 HIPEC组与对照组3年无瘤生存率、5年总生存率和腹膜转移率森林图 Fig.2 Forest plots of 3-year DFS rates, 5-year OS rates and peritoneal recurrence of the HIPEC group and control group |
HIPEC组2年DFS率高于对照组（OR=2.41，95%CI：1.47~3.95，P=0.001；图 3A）。HIPEC组3年OS率高于对照组（OR=2.33，95%CI：1.58~3.43，P < 0.01；图 3B）。两组间总不良事件发生率比较，差异没有统计学意义（OR=1.031，95%CI：0.666~ 1.595，P=0.891）[7-9, 15, 18, 21]，各不良事件（包括呼吸系统相关并发症[10, 16-17, 22]、骨髓抑制[3, 13-15, 17]、肠梗阻[10, 14, 16, 21-22]、肾毒性[10, 17, 21-23]和恶心呕吐[3, 14, 17]）发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05，表 4）。
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| 注 A：2年DFS率森林图；B：3年OS率森林图；DFS：无瘤生存（disease free survival）；OS：总生存（overall survival）；HIPEC：腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy） 图 3 HIPEC组与对照组2年无瘤生存率和3年总生存率森林图 Fig.3 Forest plots of 2-year DFS and 3-year OS rates of the HIPEC group and control group |
| 不良事件 | HIPEC组（例） | 对照组（例） | 异质性分析 | 研究资料分析 | ||||
| Ⅰ2（%） | P值 | 效应模型 | OR | 95%CI | P值 | |||
| 总不良事件[7-9, 13, 15, 18, 21] | 255 | 474 | 38.6 | 0.146 | 固定 | 1.031 | 0.666~1.595 | 0.891 |
| 呼吸系统相关并发症[10, 16-17, 22] | 162 | 230 | 54.5 | 0.086 | 随机 | 2.986 | 0.628~14.208 | 0.169 |
| 骨髓抑制[3, 13-15, 17] | 250 | 249 | 49.4 | 0.115 | 固定 | 1.133 | 0.679~1.891 | 0.632 |
| 肠梗阻[10, 14, 16, 21-22] | 233 | 319 | 0.0 | 0.853 | 固定 | 1.107 | 0.579~2.367 | 0.661 |
| 肾毒性[10, 17, 21-23] | 166 | 234 | 18.6 | 0.296 | 固定 | 1.107 | 0.579~2.367 | 0.661 |
| 恶心呕吐[3, 14, 17] | 139 | 139 | 0.0 | 0.455 | 固定 | 1.337 | 0.682~2.622 | 0.398 |
采用Begg’s和Egger’s检验来评估主要研究终点相关指标的发表偏倚。由于本meta分析纳入文献14篇，据此得出的发表偏倚评价比较局限（图 4）。因为3年DFS率和5年OS率数据有限，样本量小，研究精度低，漏斗图提示可能存在发表偏倚；腹膜转移率漏斗图相对对称，无发表偏倚。
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| 注 A：3年无瘤生存率漏斗图；B：5年总生存率漏斗图；C：腹膜转移率漏斗图 图 4 3年无瘤生存率、5年总生存率和腹膜转移率的漏斗图 Fig.4 Funnel plots of 3-year DFS rate, 5-year OS rate and peritoneal recurrence |
尽管胃癌的临床治疗已经有了很大的改善，但胃癌腹膜转移患者的预后仍不令人满意。一项对274例胃癌患者进行的回顾性研究显示，这些患者在根治性胃切除术后出现转移复发，其中115例（44.1%）发生腹膜转移[24]。可以说，胃切除术后治疗失败的最大原因是腹膜转移。2004年，D'Angelica等[25]研究表明，在1 172例行胃癌根治术的患者中有42%的患者复发转移，其中29%的患者转移到腹膜。另外，T3-4患者中37%发生腹膜转移，高于T0-2患者的13%。该研究显示患者复发转移后中位OS仅为6个月。因此，预防腹膜转移是改善胃癌患者预后的关键。目前，HIPEC联合全身化疗或手术是用于改善胃癌患者预后的一个有效手段[5, 23]。HIPEC通过直接细胞毒性和间接细胞毒性发挥作用，包括DNA修复受损、蛋白质变性、肿瘤细胞内溶酶体活性增加以及热刺激增加药物对肿瘤结节的渗透，同时增加肿瘤细胞中的药物摄取；另外，正常组织细胞和癌组织细胞能够耐受的临界温度不一致，肿瘤细胞对高温更敏感。正常组织细胞在47℃可耐受1 h，而肿瘤细胞仅在43℃持续1 h即出现不可逆损伤[26]；HIPEC的优势还在于药物在腹腔组织中浓度高，因为腹腔直接给药，对癌结节有很强的渗透性，化疗溶液通过腹膜缓慢扩散，使药物浓度达到血浆水平的20倍以上并且由于血-腹膜屏障的作用最小化全身毒性[27]。但是HIPEC的最佳药物灌注方案、药物的平均剂量、单位体表面积剂量、最佳的控制温度和治疗时间间隔仍不明确，有待更多的RCT研究。现已存在许多潜在的药物灌注方案。胃癌常用的灌注药物有顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素和多西他赛等。本研究纳入的相关研究灌注药物如上述，灌注温度在41~45℃波动，灌注时长为40~120 min。可以看出目前HIPEC灌注方案差异性比较大，其精确优势可能没有更好地体现出来。为了更好地推广HIPEC技术，更多的高水平、多中心和大样本的RCT势在必行。
已有多个RCT显示，预防性HIPEC治疗进展期胃癌的效果优于单纯手术或化疗[3, 8, 14-15]。尽管如此，HIPEC的临床应用仍存在许多的争议。有学者认为HIPEC会使并发症发生率提高[28-29]。根据Huang等[28]的研究，腹腔内化疗与单纯手术比较增加骨髓抑制（OR=5.74）、发热（OR=3.67）和腹内脓肿（OR=3.57）的风险。有研究对于HIPEC不良事件发生率进行评估分析显示，手术联合HIPEC患者较单纯手术患者有着较高的不良事件发生率（24.7% vs 18.5%，P=0.009），其中，骨髓抑制（OR=4.90，P=0.040）和肾功能不全（OR=3.59，P=0.001）的发生率较高[29]。而Mi等[30]发现与单纯手术比较，未发现预防性HIPEC与吻合口漏、肠梗阻、肠穿孔、骨髓抑制、胃肠道反应和肝功能低下相关，但增加了腹痛的发生率（RR=21.46，P < 0.01）。理论上来说由于血-腹膜屏障作用，HIPEC不但能维持腹腔内较高药物浓度环境，也能減少因药物吸收而导致的全身性不良反应。目前认为HIPEC的并发症有可能与早期施行方式不够成熟、仪器设备不够准确完善以及参数设置方面不够精确相关。随着HIPEC理论和实践技术的不断完善，其并发症发生率和病死率目前已经下降到可以接受的范围内[31]。本研究对于HIPEC不良事件发生率包括呼吸系统相关并发症、骨髓抑制、肠梗阻、肾毒性和恶心呕吐进行评估显示，HIPEC组与对照组总不良事件发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.031，P=0.891），两组间各不良事件差异比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。报道的相关不良事件多为可逆，提示临床医师应及时发现并处理并发症，避免死亡事件的发生。同时，临床医师要准确把握HIPEC适应证和禁忌证，对于存在明显骨髓抑制、完全肠梗阻、肝肾功能不全和严重腹腔感染等的患者禁忌施行HIPEC。
目前对于HIPEC的研究仍在继续深入。有5项正在进行的RCT来验证HIPEC在进展期胃癌中的预防性疗效（表 5）。在所有这些RCT中，顺铂和紫杉醇是HIPEC最常用的药物。除了HIPEC的疗效，生活质量和（或）并发症也将在多数研究中进行评估。其中一项正在开展的多中心Ⅲ期RCT，研究新辅助化疗和新辅助腹腔镜HIPEC与R0胃切除术联合治疗进展期胃癌的疗效（ChiCTR1900024552），共326例患者按1∶1随机分配。期待这些RCT公布好的结果，进一步推动预防性HIPEC的发展。
| 注册号 | 国家 | 纳入标准 | 预计招募例数 | 试验组 | 对照组 | HIPEC方案 | 主要研究终点 | 状态 | 预计完成时间 |
| NCT02356276 | 中国 | cT3~4NxM0 | 584 | D2根治术+ HIPEC+SOX/XELOX | D2根治术+ SOX/XELOX | 共2次：（1）在术后48 h内，紫杉醇75 mg/m2，43℃，60 min；（2）在第1次HIPEC 24 h后，紫杉醇100 mg/m2，43℃，60 min | 5年OS率 | 招募 | 2022年1月 |
| NCT04345770 | 中国 | cT3~4NxM0 | 100 | SOX+D2根治术+ HIPEC+SOX | SOX+D2根治术+SOX | 紫杉醇75 mg/m2+ 5-氟尿嘧啶15 mg/m2，43℃，60 min | 5年OS率 | 招募 | 2025年5月 |
| NCT03917173 | 意大利 | cT3~4NxM0 | 240 | D2根治术+ HIPEC CO2 | D2根治术 | 丝裂霉素+顺铂 | 3年PFS率 | 尚未招募 | 2025年6月 |
| NCT01882933 | 法国 | cT3~4NxM0± CY+ | 367 | D1-D2根治术+ HIPEC | D1-D2根治术 | 奥沙利铂250 mg /m2, 42~43℃ | 5年OS率 | 招募 | 2025年5月 |
| ChiCTR1900024552 | 中国 | cT4 | 326 | 新辅助化疗+经腔镜HIPEC+R0胃癌根治术+ HIPEC+SOX | D2根治术+ SOX | 紫杉醇80 mg/m2，（43.0±0.5）℃，60 min | 5年PFS率，5年OS率 | 未知 | 未知 |
| 注 HIPEC：腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy）；SOX：替吉奥+奥沙利铂；OS：总生存（overall survival）；PFS：无进展生存（progress-free survival）；CY+：腹腔积液脱落细胞学阳性（positive cytology of peritoneal fluid）；数据来源于Clinicaltrials.gov和中国临床试验注册中心 | |||||||||
本研究仍存在不足：（1）纳入的研究比较少，且14项研究中只有4项RCT，多为回顾性研究；（2）研究数据提取有限，有的研究没有提供生存数据和并发症发生率；（3）因为HIPEC方案差异性导致不同研究的患者存在异质性。
综上所述，本研究结果表明，预防性HIPEC可改善进展期胃癌患者的OS和DFS，降低腹膜转移率，同时并不增加并发症发生率，临床应用有效且安全。但由于临床研究的局限性以及HIPEC方法的差异，因此仍需要更多的高水平、多中心和大样本的RCT来进一步验证HIPEC在进展期胃癌中的综合临床疗效和安全性。
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