目前一些新颖的指标可用来评估肿瘤手术的质量，如术后恢复预期肿瘤治疗（return to intended oncologic treatment，RIOT）^[1-2]。RIOT的概念由Aloia等^[1]于2014年首次提出。在目前的定义中，RIOT至少包括2个方面的内容：（1）应该接受术后抗肿瘤治疗的患者是否接受了预期的治疗；（2）从手术至术后开始肿瘤治疗的时间。成功的RIOT意味着及时且依从性好的术后抗肿瘤治疗，其与良好的临床结局密切相关^[3-9]，故RIOT被建议作为一个手术质量评价指标。目前已有研究报道RIOT在头颈肿瘤、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和妇科肿瘤中的应用^[3-9]，但是类似的研究尚未在食管癌中进行。目前尚不清楚食管癌术后延迟化疗是否会影响患者的长期预后。由于伦理原因，回答这个问题的随机对照试验可能不可行。故本研究利用回顾性数据并借用RIOT的概念，分析局部晚期食管鳞癌患者术后RIOT的特点，并调查其与总生存期（overall survival，OS）的关系。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2015年4月至2017年8月在四川省肿瘤医院行手术治疗的食管癌患者的临床资料，所有资料由电子病案系统导出。纳入标准：（1）病变位于食管胸段，接受三切口（McKeown）或两切口（Ivor-Lewis）手术；（2）术后病理诊断为鳞状细胞癌，病理分期T3~4a或N1~3；（3）只接受了单纯手术或手术加术后化疗。排除标准：（1）有新辅助治疗史；（2）有其他恶性肿瘤史；（3）不完全性切除（R1和R2）；（4）远处转移（M1）；（5）重要数据缺失。本研究经四川省肿瘤医院伦理委员会批准（伦理批件号：SCCHECC-02-2018-010）。本研究为回顾性研究，患者的知情同意书被四川省肿瘤医院伦理委员会豁免。

患者的术后化疗以铂类（顺铂、卡铂和奈达铂）为基础，联合紫杉类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）或氟尿嘧啶类药物（5-氟尿嘧啶、卡培他滨和替吉奥胶囊）。通常为双药联合方案，化疗4个周期。顺铂75~100 mg/m²，d1或者分为3 d；卡铂剂量AUC为5~6；奈达铂80~100 mg/m²，d1。紫杉醇135~175 mg/m²，d1；多西紫杉醇60~75 mg/m²，d1。5-氟尿嘧啶300~500 mg/m²，d1-5；卡培他滨1 250 mg/m²，2次/d，连服14 d，之后停药7 d；替吉奥40~60 mg/次，2次/d，连服14 d，之后停药7 d。

1.2 临床指标定义

食管手术方式为两切口（Ivor-Lewis）或三切口（McKeown）食管切除术联合淋巴结清扫术。微创食管切除术包括单纯的胸腔镜、单纯的腹腔镜或者胸腹腔镜联合。开放食管切除术指开胸联合开腹手术。病理分期采用第7版食管癌TNM分期^[10]。RIOT定义：RIOT比例为接受预期的术后化疗患者的比例；RIOT时间为手术至术后化疗开始的时间。局部晚期食管癌定义：病理分期为T3~4和（或）N1~3，无远处转移。

1.3 随访

随访数据来自临床病历记录和电话随访，时间截至2018年10月15日。OS定义为从诊断到死亡或最后1次随访（删失）的时间。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.4软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）或中位数（范围）表示，组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验。Kaplan-Meier法作生存曲线。采用log-rank检验分析OS。使用Cox回归模型评估是否进行RIOT和开始RIOT周数的预后价值。将可能的混杂因素（如年龄、性别、术后住院时间、手术入路、淋巴结病理状态、病理T分期、肿瘤部位和手术方式等）纳入Cox模型，以控制其对RIOT和OS的潜在影响。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料和随访结果

本研究共纳入600例患者，男性494例，女性106例。263例接受单独手术治疗，年龄42~91岁，中位年龄67岁。337例接受手术加术后化疗，年龄43~80岁，中位年龄61岁。术后接受化疗的患者比未接受化疗的患者更年轻（P < 0.01）和具有更多的淋巴结阳性状态（P < 0.01，表 1）。两组间的性别、肿瘤部位、手术入组、手术方式、病理T分期和术后住院时间比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。中位随访时间为510 d（9~1 053 d）。共有203例死亡，其中100例为单纯手术，103例为手术加术后化疗。

2.2 RIOT比例特点及其与OS的关系

RIOT比例为56.2%（337/600）。接受微创和开放手术治疗的患者的RIOT比例分别为57.4%（232/404）和53.6%（105/196），差异无统计学意义（P=0.37，表 1）。术后化疗患者的1年和2年OS率高于术后未化疗患者（87.2% vs 74.4%，P < 0.01；61.9% vs 55.2%，P=0.01，图 1）。Cox回归分析显示，术后未接受化疗、两切口（Ivor-Lewis）手术、病理分期为T4a和淋巴结阳性患者的OS较差（均P < 0.05，表 2）。

2.3 RIOT时间特点及其与OS的关系

228例患者明确了术后化疗开始的日期，且在术后200 d内开始了术后化疗。RIOT时间的中位数为43 d（13~189 d）。食管胸下段患者的RIOT时间比胸上段和胸中段的患者更短（P=0.01，表 3）。患者的RIOT时间在性别、手术入路、手术方式、病理T分期和淋巴结病理状态方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。在228例患者中，171例（75.0%）在术后9周内开始了RIOT。RIOT时间每延迟1周，患者的死亡风险增加9%（HR=1.09，95%CI：1.02~1.15，P=0.01，表 4）。

3 讨论

局部晚期食管鳞癌的最佳治疗策略一直存在争议^[11-13]，在不同国家其治疗方案也有所不同。在中国，术后辅以化疗或放化疗在真实世界中更为常见^[14-17]，特别是在2018年以前，尽管其作用仍存在争议^[14-20]。RIOT是一个较新的概念，目前国内尚无中文翻译，笔者将其翻译为术后恢复预期肿瘤治疗。本研究可能是在国内首次采用RIOT的概念，并用其研究食管癌术后化疗的RIOT特点及其与预后的关系。

利用RIOT比例和RIOT时间来评价肿瘤手术的质量，如微创手术和开放手术，是一种新策略。因为高RIOT比例和短RIOT时间通常意味着患者术后并发症更少和恢复更快，并与更好的预后相关^[1]。在Aloia等^[1]的研究中，接受微创肝肿瘤切除术的患者比开放手术患者具有更高的RIOT率（100% vs 75%，P < 0.01）和更短的RIOT时间（15 d vs 42 d，P < 0.01）。另一项结肠癌研究也报道，微创手术的RIOT时间较短（机器人组25.2 d，腹腔镜组27.8 d，开放组36.0 d，P < 0.01）^[21]。然而，本研究中，与开放食管手术比较，微创食管手术在RIOT比例和RIOT时间上并没有明显的优势。笔者分析可能有2个原因：（1）与其他部位的微创手术比较，食管癌微创手术是一种创伤范围更大的手术，因为其涉及到颈部、胸部和腹部3个部位，患者可能需要更长的恢复时间；（2）与开放手术比较，食管癌微创手术的并发症发生率相似甚至更高^[22-23]，这将导致RIOT比例降低和RIOT时间延长。

与之前报道的研究一致^{[14-16, 24]}，本研究显示，接受术后化疗的局部晚期食管癌患者比单纯手术的患者有更好的OS。虽然术后单纯化疗的总体有效率不高，对患者身体影响大，但是部分患者仍可从中获益。目前食管癌术后辅助治疗的最佳开始时间尚无明确共识。在临床实践中，食管癌术后辅助治疗的开始时间通常在术后1个月左右，而在已发表的相关研究中为2~12周^{[14-16, 18, 20, 25]}。既往在结肠癌中的回顾性研究显示，在术后8周内开始化疗可提高患者生存率^[5]。本研究中食管癌患者术后化疗的RIOT时间为13~189 d，且每推迟1周，患者的死亡风险就增加9%。这一结果表明，早期进行RIOT对OS有潜在的益处。因此，临床上制定提高RIOT比例和RIOT时间的策略，将有可能改善局部晚期食管鳞癌患者的长期预后。

本研究有一定的局限性：（1）由于回顾性的研究设计，患者术前功能状态、术后并发症、未进行RIOT或延迟RIOT的原因等信息未能准确统计，从而未能更深入分析RIOT的影响因素；（2）本研究仅纳入了术后化疗，而未将术后其他辅助治疗类型纳入，其主要原因是2018年前的术后放化疗比例相对较低；（3）本研究对患者术后是否完成全部周期的化疗也未能随访明确，这导致了对RIOT的描述尚不全面；（4）本研究是单中心研究，且随访时间短，其结论的普适性和有效性有待进一步研究。

综上所述，本研究以局部晚期食管鳞癌患者术后化疗RIOT为例，发现微创食管手术并不优于开放食管手术的RIOT，更早的RIOT时间与更好的OS独立相关。本研究结论有待在多中心、前瞻性的研究中进一步验证。