文章信息
- 宋蕾, 赵艳滨
- 整合素在恶性肿瘤中的研究进展
- 实用肿瘤杂志, 2021, 36(3): 280-283
基金项目
- 国家自然科学基金面上项目(81673024);黑龙江省留学归国基金(LC2018038)
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通信作者
- 赵艳滨, E-mail: zhaoyanbin1978@sina.com
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文章历史
- 收稿日期:2020-04-01
整合素是细胞黏附受体的主要家族之一,在整合细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和细胞内细胞骨架中起重要作用,是细胞与ECM相结合并发生应答的主要途径。人类有18个α亚基和8个β亚基,结合产生≥24种不同的异二聚体,每种都能与细胞表面、细胞外基质或可溶性蛋白质配体的特定序列结合[1]。根据亚基是否包含Ⅰ结构域,可以将其归类为Ⅰ结构域整合素亚基(α1、α2、α10、α11、αL、αM、αD和αX)或非Ⅰ结构域整合素α亚基(αv、α8、α5和αⅡβ)[2]。近来研究发现,整合素通过调控肿瘤干细胞样特性,作为microRNA(miRNA)的靶基因及调控细胞内信号通路等途径,在肿瘤细胞增殖和侵袭转移机制中起着重要作用。其通过调控程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(programmed death receptor 1/programmed death receptor ligand 1,PD-1/PD-L1)轴以及T细胞功能等机制参与调控肿瘤免疫逃逸。此外,整合素还具有调控放疗敏感性的作用。因此,本文将整合素近年来的研究热点作一综述。
1 整合素参与调控恶性肿瘤的增殖和侵袭转移机制肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)被认为是导致肿瘤发生、复发及转移的原因之一。研究者利用裸鼠移植瘤模型,证实白细胞介素32γ(interleukin-32γ,IL-32γ)抑制CD133+干细胞的生长。体外实验证实,IL-32γ可以抑制干细胞的增殖及肿瘤细胞球的形成,对肿瘤的抑制作用与抑制细胞信号转导和转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5,STAT5)有关。而过表达整合素αV(integrin alpha V,ITGAV)可以逆转IL-32γ对CD133+细胞的影响及其对STAT5磷酸化的作用[3]。ITGAV通过调控STAT5信号以解除IL-32γ对肿瘤干细胞的抑制作用。
miRNA是长度约19~24个核苷酸(nucleotide,nt)的内源性短链RNA,参与肿瘤侵袭和转移等过程。有研究提出,microRNA-513a-3p通过调节整合素β8(integrin beta 8,ITGβ8)的表达,进而调控A549肺癌细胞侵袭转移和环境中的促炎性反应因子[4]。ITGβ8被鉴定为miR-513a-3p的新靶基因,实验中观察到敲低ITGβ8后A549细胞迁移率降低。此外,miR-17-92簇,尤其是miR-17和miR-20a组分,是口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)迁移的关键调节因子。实验确认,ITGβ8也是miR-17/-20a的直接靶基因,敲除ITGβ8能降低OSCC细胞的迁移能力,提示miR-17/-20a通过抑制其主要下游靶标ITGβ8进而抑制OSCC的迁移能力[5]。
整合素还可以作为重要的细胞信号传导通路参与调控肿瘤的侵袭及转移。小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)中的研究发现,Cullin5和细胞信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)的缺乏破坏E3连接酶复合物的形成,并阻止整合素β1的降解,从而使整合素β1稳定并激活下游黏着斑激酶/类固醇受体共激活因子(focal adhesion kinase/steroid receptor coactivator,FAK/SRC)信号传导,最终导致SCLC的转移[6]。整合素β1还可以通过促进各种整合素α2β1、α3β1、α6β1和αvβ1的形成以促进细胞迁移和侵袭,进而导致SCLC的进展[7-8]。因此,整合素β1被认为是促进SCLC恶性进展的潜在癌基因。此外,在胰腺导管腺癌中,转化生长因子β诱导(transforming growth factor-beta-induced,TGFBI)蛋白能够通过与αvβ5结合而激活FAK信号通路,从而使肿瘤细胞获得侵袭性表型[9]。
2 整合素参与恶性肿瘤的免疫调节机制恶性肿瘤能够通过多种方式逃避机体免疫的监控。其中PD-1/PD-L1轴是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一,并且PD-L1表达是肿瘤的负性预后因素之一。但临床上,并非所有接受抑制PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体免疫疗法的患者都会出现肿瘤缩小或生存期的延长。因此迫切地需要更进一步了解恶性肿瘤可能存在的潜在免疫调节机制,这对于发展合理的免疫联合治疗和寻找新的免疫治疗靶点具有重要意义。
近来研究发现,整合素通过调控PD-1/PD-L1轴,成为调控免疫逃逸机制的关键组成部分。肿瘤细胞上的PD-L1和T细胞上的PD-1之间的相互作用抑制抗原特异性CD8+T细胞的生物学功能,并促使肿瘤细胞逃避机体对其免疫破坏[10]。整合素αvβ3调控IFN诱导的PD-L1的表达,其机制与靶向调控STAT1有关。研究利用B16黑色素瘤细胞和4T1乳腺癌细胞,分别在体外和小鼠体内实验中证实,沉默αvβ3会降低IFN诱导的STAT1磷酸化,降低PD-L1表达,导致肿瘤的生长抑制,并观察到随之增加的干扰素γ(interferon γ,IFNγ)和CD8+细胞浸润,该特征提示免疫抑制表型的逆转[11]。由此可见,肿瘤细胞中整合素的抑制作用可导致PD-L1表达降低并解除机体的免疫抑制作用以达到抑制免疫逃逸的目的。该结果进一步证实,αvβ3在调控肿瘤免疫逃逸机制中发挥重要作用。整合素α2(integrin alpha 2,ITGA2)在胰腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌和乳腺癌等实体瘤中过表达,其表达水平与肿瘤细胞的增殖和侵袭能力高度相关[12-16]。近来研究发现,过表达ITGA2后,PD-L1的表达在mRNA和蛋白质水平上都被上调。随后的体外实验证实,ITGA2与STAT3相互作用并通过增加肿瘤细胞中STAT3的磷酸化水平来启动PD-L1的转录以上调PD-L1表达[17]。另外,一项关于子宫颈癌的研究通过对子宫颈癌患者肿瘤组织样本和小鼠子宫颈异种移植瘤的分析发现,PD-L1高表达与子宫颈癌淋巴结转移及其不良预后相关,并增加肿瘤葡萄糖摄取。其机制为PD-L1与ITGβ4结合,激活蛋白激酶B/糖原合酶激3β(protein kinase B/glycogen synthase kinase-3β,AKT/GSK3β)信号传导途径,从而诱导转录抑制因子SNAI1的表达,SNAI1进而通过抑制SIRT3启动子活性来调控子宫颈癌细胞的恶性生物学行为[18]。
整合素调节免疫细胞中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的活化可能是恶性肿瘤免疫逃逸又一机制。整合素αvβ8的表达能够抑制T细胞和巨噬细胞向肿瘤中心浸润。抑制αvβ8可增强细胞毒性T细胞反应,并促使免疫细胞浸润至肿瘤中心。有研究使用小鼠Lewis肺癌细胞株(该细胞株被认为是对PD-1/PD-L1无应答的[19])证实肿瘤细胞表达的αvβ8通过调控免疫细胞中TGF-β活化,导致肿瘤免疫逃逸[20]。肿瘤基质中TGF-β活性的增加可阻止细胞毒性CD8+T细胞杀伤肿瘤从而发生免疫逃逸[21-22]。而αvβ8与潜在的TGF-β(latent-transforming growth factor-β,L-TGF-β)结合使TGF-β激活,从而促使免疫逃逸机制的发生。整合素β8在肿瘤细胞表面高表达,但与PD-L1高表达不相关,这也预示着αvβ8是独立于PD-1/PD-L1轴的免疫调控靶标[20]。
3 整合素调控恶性肿瘤对放疗的敏感性放疗是抗肿瘤治疗重要手段之一,但传统放疗仍然有其局限性[23]。近年有学者提出,整合素通过有丝分裂后细胞死亡机制发挥放射增敏作用[24]。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GB)是预后很差的肿瘤,原因之一就是肿瘤细胞异质性高,含有胶质母细胞瘤起始细胞(glioblastoma-initiating cells,GIC)亚群较多。GIC亚群有助于肿瘤的侵袭、耐药和复发,导致治疗后GB的快速复发,而且靶向αvβ3/αvβ5的药物-西仑吉肽在临床GB患者中的疗效已被证实失败[25],因此亟需发掘新的治疗靶点。研究者在GB患者的原代培养细胞中检测到ITGβ8在GIC表面显著过表达,其过表达与患者不良预后相关,并与干细胞标志蛋白高表达相关[24]。抑制ITGβ8可以导致GIC细胞凋亡增加,靶向ITGβ8联合放疗能增加细胞的凋亡。因此,靶向ITGβ8联合放疗能增加GIC的放射敏感性以达到放疗增敏的目的。
4 结语对整合素的结构、功能以及生物学作用及机制的深入研究显示,无论在控制肿瘤生长侵袭、调控肿瘤免疫调节以及放疗增敏方面,整合素都发挥重要作用。目前抗体介导的αvβ6阻断在迄今为止的临床前模型中没有表现出任何毒性。在放疗方面,目前也已经开发出基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid,RGD)的靶向整合素αvβ3的放射性药物。以上研究都预示整合素对于抗肿瘤治疗的潜在重要性。而这对于发展抗肿瘤治疗新道路来说是令人期待的。
[1] |
Calderwood DA. Integrin activation[J]. J Cell Sci, 2004, 117(5): 657-666. DOI:10.1242/jcs.01014 |
[2] |
Takada Y, Ye X, Simon S. The integrins[J]. Genome Biol, 2007, 8(5): 215-224. DOI:10.1186/gb-2007-8-5-215 |
[3] |
Lee YS, Kim KC, Mongre RK, et al. IL-32γ suppresses lung cancer stem cell growth via inhibition of ITGAV-mediated STAT5 pathway[J]. Cell Death Dis, 2019, 10(7): 519. DOI:10.1038/s41419-019-1753-4 |
[4] |
da Silveira MB, Lima KF, da Silva AR, et al. Mir-513a-3p contributes to the controlling of cellular migration processes in the A549 lung tumor cells by modulating integrin beta-8 expression[J]. Mol Cell Biochem, 2018, 444(1/2): 43-52. |
[5] |
Chang CC, Yang YJ, Li YJ, et al. MicroRNA-17/20a functions to inhibit cell migration and can be used a prognostic marker in oral squamous cell carcinoma[J]. Oral Oncol, 2013, 49(9): 923-931. DOI:10.1016/j.oraloncology.2013.03.430 |
[6] |
Zhao G, Gong L, Su D, et al. Cullin5 deficiency promotes small-cell lung cancer metastasis by stabilizing integrin beta1[J]. J Clin Invest, 2019, 129(3): 972-987. DOI:10.1172/JCI122779 |
[7] |
Buttery RC, Rintoul RC, Sethi T. Small cell lung cancer: the importance of the extracellular matrix[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2004, 36(7): 1154-1160. DOI:10.1016/S1357-2725(03)00261-9 |
[8] |
Rintoul RC, Sethi T. The role of extracellular matrix in small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol, 2001, 2(7): 437-442. DOI:10.1016/S1470-2045(00)00421-6 |
[9] |
Costanza B, Rademaker G, Tiamiou A, et al. Transforming growth factor beta-induced, an extracellular matrix interacting protein, enhances glycolysis and promotes pancreatic cancer cell migration[J]. Int J Cancer, 2019, 145(6): 1570-1584. DOI:10.1002/ijc.32247 |
[10] |
Gowrishankar K, Gunatilake D, Gallagher SJ, et al. Inducible but not constitutive expression of PD-L1 in human melanoma cells is dependent on activation of NF-κB[J]. PLoS One, 2015, 10(4): e0123410. DOI:10.1371/journal.pone.0123410 |
[11] |
Vannini A, Leoni V, Barboni C, et al. Alphavbeta3-integrin regulates PD-L1 expression and is involved in cancer immune evasion[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116(40): 20141-20150. DOI:10.1073/pnas.1901931116 |
[12] |
Ferraro A, Boni T, Pintzas A. EZH2 regulates cofilin activity and colon cancer cell migration by targeting ITGA2 gene[J]. PLoS One, 2014, 9(12): e115276. DOI:10.1371/journal.pone.0115276 |
[13] |
Pan H, Wanami LS, Dissanayake TR, et al. Autocrine semaphorin3A stimulates α2β1 integrin expression/function in breast tumor cells[J]. Breast Cancer Res Treat, 2009, 118(1): 197-205. DOI:10.1007/s10549-008-0179-y |
[14] |
Chin SP, Marthick JR, West AC, et al. Regulation of the ITGA2 gene by epigenetic mechanisms in prostate cancer[J]. Prostate, 2015, 75(7): 723-734. DOI:10.1002/pros.22954 |
[15] |
Chuang YC, Wu HY, Lin YL, et al. Blockade of ITGA2 induces apoptosis and inhibits cell migration in gastric cancer[J]. Biol Proced Online, 2018, 20(10): 1-10. |
[16] |
Ding W, Fan XL, Xu X, et al. Epigenetic silencing of ITGA2 by MiR-373 promotes cell migration in breast cancer[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0135128. DOI:10.1371/journal.pone.0135128 |
[17] |
Ren D, Zhao J, Sun Y, et al. Overexpressed ITGA2 promotes malignant tumor aggression by up-regulating PDL1 expression through the activation of the STAT3 signaling pathway[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2019, 38(1): 485-503. DOI:10.1186/s13046-019-1496-1 |
[18] |
Wang S, Li J, Xie J, et al. Programmed death ligand 1 promotes lymph node metastasis and glucose metabolism in cervical cancer by activating integrin β4/SNAI1/SIRT3 signaling pathway[J]. Oncogene, 2018, 37(30): 4164-4180. DOI:10.1038/s41388-018-0252-x |
[19] |
Lin H, Wei S, Hurt EM, et al. Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade-mediated tumor regression[J]. J Clin Invest, 2018, 128(2): 805-815. DOI:10.1172/JCI96113 |
[20] |
Takasaka N, Seed RI, Cormier A, et al. Integrin alphavbeta8-expressing tumor cells evade host immunity by regulating TGF-β activation in immune cells[J]. JCI Insight, 2018, 3(20): e122591. DOI:10.1172/jci.insight.122591 |
[21] |
Daniele VFT, Sergio PP, Diana S, et al. TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis[J]. Nature, 2018, 554(7693): 538-543. DOI:10.1038/nature25492 |
[22] |
Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells[J]. Nature, 2018, 554(7693): 544-548. DOI:10.1038/nature25501 |
[23] |
Malric L, Monferran S, Delmas C, et al. Inhibiting integrin β8 to differentiate and radiosensitize glioblastoma-initiating cells[J]. Mol Cancer Res, 2019, 17(2): 384-397. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-18-0386 |
[24] |
Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al. Integrin control of the transforming growth factor-β pathway in glioblastoma[J]. Brain, 2013, 136(2): 564-576. DOI:10.1093/brain/aws351 |
[25] |
Roger S, Monika EH, Thierry G, et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(10): 1100-1108. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70379-1 |