根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）下属的国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的数据显示，2020年全球肺癌估计新发病例为220.7万例，发病率位列恶性肿瘤第2位^[1-2]。而肺癌死亡率全球位列第一。全球超过三分之一的肺癌发病和死亡发生在我国, 也是我国恶性肿瘤的头号杀手^[3-4]。从病理角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）两大类，其中NSCLC约占80%~85%，包括腺癌和鳞癌等组织学亚型，其余为SCLC。由于NSCLC和SCLC生物学行为和治疗方式上的差异，指南中对其进行分别论述。本文就《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》中2021年NSCLC指南更新的内容进行详细解读^[5]。

1 驱动基因阳性NSCLC–表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点不同分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。

1.1 更新要点

（1）Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后患者进行EGFR检测Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。

（2）新增“根治性手术后且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，术后奥希替尼（osmertinib，辅助化疗后）或埃克替尼（icotinib）辅助治疗”作为Ⅰ级推荐。

（3）EGFR敏感突变阳性NSCLC一线治疗部分，新增“阿美替尼（almonertinib）”作为Ⅱ级推荐。

（4）EGFR敏感突变后线治疗部分，上调“阿美替尼”至Ⅰ级推荐。新增“伏美替尼（furmonertinib）”作为Ⅱ级推荐。

（5）EGFR 20外显子插入突变后线治疗部分，新增“amivantamab”作为Ⅲ级推荐。

1.2 更新解读

肺癌的辅助治疗方面，EGFR-TKI类的靶向药物临床研究证实其辅助治疗的效果，如EVAN研究、ADJUVANT研究、EVIDENCE研究和ADAURA研究等，均看到了辅助靶向治疗对患者无瘤生存期（disease free survival，DFS）的延长（表 1）^[6-8]。但是不同研究入组人群不同，治疗方式不同：3个一代EGFR-TKI药物吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）和埃克替尼的辅助治疗研究均采用术后单纯靶向治疗2年的模式，而奥希替尼的ADAURA研究中，允许患者先进行标准的辅助放化疗后再进行3年的奥希替尼辅助靶向治疗；另外总生存(overall survival，OS）方面，ADJUVANT研究是阴性结果，EVAN研究是阳性结果，另外两项研究目前数据尚不成熟。

由于ADAURA研究和EVIDENCE研究均为注册临床研究，且显示EGFR-TKI对DFS的改善明显，因此指南给予更高级别的推荐，并且对Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后患者行EGFR检测上升了推荐级别。

今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上汇报了AENEAS研究的最新数据，这项研究为多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究，评估阿美替尼对比吉非替尼在EGFR突变阳性NSCLC中作为一线治疗方案的疗效和安全性^[5]。结果证实，与吉非替尼组比较，阿美替尼组的患者无进展生存期（progression free survival，PFS）延长，分别为9.9个月和19.3个月。基于该研究结果，阿美替尼一线治疗Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC被列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》^[5]。同时今年由于阿美替尼二线适应证已获批并纳入医保，推荐级别也上升为Ⅰ级。

在ⅡB期注册临床研究中，伏美替尼（80 mg/d）治疗T790M突变晚期NSCLC患者，客观缓解率(objective response rate, ORR)达74%，PFS达9.6个月^[9]。今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。基于此，新增“伏美替尼”作为Ⅱ级推荐。

我国NSCLC患者中EGFR 20外显子插入突变的比例为2%~3%，携带此突变的患者对传统的EGFR-TKI不敏感。在CHRYSALIS研究中针对EGFR-TKI和c-MET的双抗amivantamab（JNJ-372）单药治疗EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者的ORR达36%，中位PFS达8.3个月^[10]。目前，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）已将amivantamab纳入突破性治疗药物，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展以及对含铂化疗不耐受的携带EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的NSCLC患者。

2 驱动基因阳性NSCLC–间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合

ALK是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。约有3%~7%的NSCLC患者体内存在EML4-ALK融合基因突变，主要为肺腺癌、不吸烟或少吸烟的患者。目前已有一代、二代和三代ALK-TKI。国内目前上市的有一代克唑替尼（crizotinib）、二代阿来替尼（alectinib）、色瑞替尼（ceritinib）和恩沙替尼（ensartinib）。

2.1 更新要点

（1）ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，新增“色瑞替尼”作为Ⅰ级推荐，“劳拉替尼（lorlatinib）”作为Ⅲ级推荐。

（2）ALK阳性晚期NSCLC后线治疗，新增“恩沙替尼”作为Ⅱ级推荐。

2.2 更新解读

Ⅲ期随机临床研究ASCEND-4发现，在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中，与标准化疗比较，色瑞替尼可延长患者中位PFS（16.6个月vs 8.1个月）^[11]。ASCEND-8随机Ⅰ期临床试验发现，该药450 mg剂量的随餐服用患者与750 mg剂量空腹服用患者具有相似的血药浓度，且降低胃肠道毒性^[12]。450 mg剂量的随餐服用患者15个月PFS率升高（66.4% vs 41.0%）。今年色瑞替尼一线适应证纳入医保，因此指南上升了其推荐级别。国产的恩沙替尼在Ⅱ期研究中入组了克唑替尼进展后ALK阳性的患者，恩沙替尼二线的中位PFS为9.6个月^[13]，也因此在今年获批NMPA适应证并在国内上市。恩沙替尼一线对比克唑替尼的eXalt3研究也同样取得阳性结果，在ALK阳性的进展期NSCLC中恩沙替尼中位PFS为25.8个月，而克唑替尼为12.7个月，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

第三代ALK-TKI劳拉替尼于2018年由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，用于治疗接受克唑替尼或≥1种其他ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC患者以及接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一种ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC患者^[14-15]。2021年3月，基于劳拉替尼关键性Ⅲ期临床试验CROWN的研究结果，FDA批准了第三代ALK-TKI劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC^[16]。CROWN研究结果显示，在既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经过盲态独立中心审查委员会（Blinded Independent Central Review，BICR）的评估，与克唑替尼比较，劳拉替尼提高患者的PFS，将疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，95%CI：0.19~0.41；P＜0.01）。目前劳拉替尼在国内尚未获批上市，因此基于上述结果仅作为Ⅲ级推荐。

3 驱动基因阳性NSCLC–其他罕见治疗靶点 3.1 更新要点

（1）V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）V600E突变NSCLC一线治疗，上调“达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib）”至Ⅱ级推荐。

（2）新增MET 14外显子跳跃突变NSCLC治疗。一线治疗部分增加“capmatinib/tepotinib”作为Ⅲ级推荐。后线治疗部分增加“赛沃替尼（savolitinib）”作为Ⅱ级推荐。

（3）RET融合NSCLC治疗。一线治疗及后线治疗增加“selpercatinib”作为Ⅲ级推荐。后线治疗新增“普拉替尼（pralsetinib）”作为Ⅱ级推荐。

（4）人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变NSCLC治疗，后线治疗新增“吡咯替尼（pyrotinib）”作为Ⅲ级推荐。

（5）V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）G12C突变NSCLC治疗，后线治疗新增“sotorasib”作为Ⅲ级推荐。

3.2 更新解读

BRAF突变在NSCLC中发生率为1%~3%，其中50%为BRAF V600E突变，多数为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。

在BRAF 113928研究中，通过比较达拉菲尼单药治疗和达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于BRAF V600E突变的NSCLC患者一线及后线治疗的疗效，结果表明达拉非尼联合曲美替尼的一线治疗的ORR和中位PFS分别为64%和14.6个月，后线治疗的ORR和中位PFS分别为63%和9.7个月^[5]。在此研究的基础上，达拉非尼联合曲美替尼获得FDA批准用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。BRAF V600E突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）一线治疗后，中位OS达到24.6个月。且D+T联合使用安全性可控，3级不良反应发生率低，常见不良反应为发热和疲劳等。2021年CSCO指南中也上升了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变NSCLC患者一线治疗中的推荐级别^{[5, 17]}。

MET基因编码c-MET跨膜受体，属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族成员，MET 14外显子跳突、原发或继发性的MET扩增均可造成MET蛋白过表达，持续激活MET通路导致肿瘤发生和发展。MET 14外显子跳突发生于约3%的NSCLC患者中，在肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）中发生率可高达31.8%^[18]。赛沃替尼用于MET 14外显子跳突局晚期或转移性NSCLC的中国注册临床研究中纳入MET 14外显子跳跃突变的化疗耐药或不耐受的晚期NSCLC，ORR为49.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月^[19]。也因此2021年获批NMPA二线适应证并在国内上市，因此指南中作为二线治疗的Ⅱ级推荐。另外两个MET抑制剂tepotinib和capmatinib（INC280）于2020年分别在日本和美国获批上市，国内尚未获批。指南中仅作为Ⅲ级推荐。

RET基因融合也是肺癌驱动基因之一，发生在1%~2% NSCLC患者中，KIF5B-RET融合最为常见。普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）是一种RET靶点的高选择性抑制剂。ARROW研究提示，普拉替尼在RET融合NSCLC患者中表现出非常强的抗肿瘤活性：ORR高达65%，初治及既往含铂治疗患者的ORR分别为73%和61%，DCR为93%，临床获益率[完全缓解（complete remission，CR）或部分缓解（partial remission，PR）或疾病稳定（stable disease，SD）≥16周]为72%，FDA批准该款药物用于治疗RET融合阳性NSCLC成人患者^[20-21]。RET抑制剂selpercatinib（代号LOXO-292）基于其LIBRETTO-001研究结果已被FDA批准用于转移性RET基因融合阳性的NSCLC成人患者。结果显示，Selpercatinib用于RET融合阳性晚期NSCLC的DOR为18个月，PFS为17个月^[22]。由于selpercatinib未在国内上市，也作为Ⅲ级推荐。

HER2突变也是肺癌的驱动基因之一，在NSCLC中的发生率约为4%，且与NSCLC的不良预后相关。目前，还没有针对HER2突变NSCLC的TKI获批，存在未满足的临床需求。吡咯替尼是一种不可逆泛-ErbB TKI口服药，能够抑制EGFR/HER1、HER2和HER4，在原发HER2突变的晚期NSCLC中显示出良好的临床疗效^{[17-18, 20-21]}。吡咯替尼用HER2突变的晚期肺腺癌后线治疗的单臂Ⅱ期研究中，二线单药治疗ORR达30%，中位PFS达6.9个月^[23]。

KRAS是RAS蛋白家族之一，可激活MAPK等细胞增殖途径，由于KRAS靶点与GTP的高亲和力，KRAS靶点药物的研究屡遭失败，直至sotorasib（AMG510）的问世。Sotorasib是一种口服的小分子特异性不可逆的KRAS G12C抑制剂；在针对sotorasib治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期（CodeBreaK 100）临床研究中，入组KRAS G12C突变标准治疗失败的NSCLC患者，ORR为37.1%，DCR为80.6%，82.3%（102/124）的患者观察到肿瘤缩小。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月^[24]。2021年5月，FDA已宣布加速批准KRAS G12C抑制剂sotorasib上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年8月，sotorasib落地海南博鳌先行区。

4 驱动基因阴性非鳞NSCLC 4.1 更新要点 4.1.1 一线治疗

（1）新增“阿替利珠单抗（atezolizumab）”[程序性死亡配体1在肿瘤细胞上表达（programmed death ligand-1 expression on tumour cells，PD-L1 TC）≥50%或程序性死亡配体1在肿瘤浸润性免疫细胞上表达（programmed death ligand-1 expression on tumor-infiltrating immune cells，PD-L1 IC）≥10%]作为Ⅰ级推荐。

（2）上调“培美曲塞+铂类联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）”推荐等级至Ⅰ级推荐。

（3）新增“培美曲塞+铂类联合信迪利单抗（sintilimab）”作为Ⅰ级推荐。

（4）新增“培美曲塞+铂类联合替雷利珠单抗（tislelizumab）”作为Ⅰ级推荐。

（5）新增“纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）联合两周期培美曲塞+铂类”作为Ⅲ级推荐。

4.1.2 二线治疗

新增“替雷利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。

4.2 更新解读

免疫治疗近年来已经成为驱动基因阴性的NSCLC非常重要的治疗手段之一，近年的CSCO指南更新内容也主要围绕NSCLC免疫治疗的研究进展。

IMpower110是一项针对初治NSCLC患者、PD-L1在≥1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞中表达（SP142抗体检测）的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验^[25-26]。在PD-L1高表达（TC3/IC3）且EGFR/ALK野生型患者中，阿替利珠单抗单药的中位OS比化疗组延长（20.2个月vs 13.1个月；HR=0.59，P=0.010 6）。且阿替利珠单抗组较化疗组的治疗相关3~4级不良事件（adverse event，AE）发生率更低（12.9% vs 44.1%）。但在PD-L1中~高表达或任意表达的亚组分析中，阿替利珠单抗与标准含铂双药化疗患者OS未见获益。2021年NMPA批准了阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达人群的适应证。因此CSCO指南上升了其推荐级别。

CameL研究是一项关于卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究^[27-28]。结果显示，卡瑞利珠单抗+化疗组较化疗组延长中位PFS（11.3个月vs 8.3个月，HR=0.61，P=0.000 2），提高ORR（60.0% vs 39.1%, P＜0.01）、3/4级治疗相关不良反应（treatment related adverse events，TRAEs）发生率相似（66.3% vs 45.9%）。2020年NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂用于EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗，并在2021年纳入医保，指南上调“培美曲塞+铂类联合卡瑞利珠单抗”推荐等级至Ⅰ级推荐。

ORIENT-11研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，评估在EGFR/ALK阴性局部进展或转移非鳞NSCLC患者中一线使用信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞+铂类的疗效^[29]。结果显示，联合信迪利单抗延长中位PFS（9.2个月vs 5.0个月，HR=0.49，P＜0.01）和中位OS（未到达vs 16.8个月，HR=0.60，P=0.000 3）。基于该研究结果，2021年2月3日，信迪利单抗正式获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞NSCLC的一线治疗。

RATIONALE-304研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗非鳞NSCLC的关键Ⅲ期临床研究^[30]。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗，延长ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中位PFS（9.7个月vs 7.6个月，HR=0.645，95%CI：0.462~0.902，P=0.004 4）并且具有更高的ORR和更长的DOR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI：50.6~64.0），中位DOR达8.5个月（95%CI：6.80~10.58）。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未增加毒性，且没有发现新的安全性信号。也同样于近年获批NMPA适应证。

CheckMate9LA研究是一项开放、多中心、随机的Ⅲ期临床研究，纳入EGFR/ALK突变阴性的晚期初治NSCLC患者^[31]。这项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合两周期化疗一线治疗晚期NSCLC的研究主要研究终点为OS，双免联合化疗组中位OS较单纯化疗组延长（15.6个月vs 10.9个月，HR=0.66, 95%CI：0.55~0.80，P=0.000 6）。今年伊匹木单抗在国内上市（肉瘤样胸膜间皮瘤一线适应证），实现了药物可及，指南中也将其作为Ⅲ级推荐。

RATIONALE-303研究是一项国际多中心的临床研究^[32]。结果显示，对于接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者，与多西他赛组比较，替雷利珠单抗组在主要终点OS上有所获益（17.2个月vs 11.9个月），患者死亡风险下降36%；患者PFS也有所改善（4.1个月vs 2.6个月）。

5 驱动基因阴性鳞状NSCLC 5.1 更新要点 5.1.1 一线治疗

（1）新增“阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）”作为Ⅰ级推荐。

（2）新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合替雷利珠单抗”作为Ⅰ级推荐。

（3）新增“吉西他滨+铂类联合信迪利单抗”作为Ⅰ级推荐。

（4）新增“紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。

（5）新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期紫杉醇+铂类”作为Ⅲ级推荐。

5.1.2 二线治疗

（1）新增“替雷利珠单抗”作为Ⅱ级推荐。

（2）新增“信迪利单抗”作为Ⅱ级推荐。

5.2 要点解读

RATIONALE-307研究是一项替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的随机Ⅲ期临床研究^[33-34]。研究结果显示，与单纯化疗组比较，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白紫杉醇组在主要终点PFS上均延长（7.6个月vs 5.5个月，HR=0.52，P＜0.01；7.6个月vs 5.5个月，HR=0.48，P＜0.01），分别降低患者疾病进展风险48%和52%；中位OS仍未达到。且无论PD-L1 TC的表达状态，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗均延长PFS。与单纯化疗比较，替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗的患者ORR均更高（73%、75% vs 50%），DOR更长（8.2个月、8.6个月vs 4.2个月），≥3级不良事件的发生率在三组之间相近。2021年NMPA批准替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC。

CameL-sq研究是一项卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床研究^[35]。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗延长肺鳞癌患者中位PFS（8.5个月vs 4.9个月）。在此次分析中，卡瑞利珠单抗联合化疗组同样带来OS改善，较安慰剂联合化疗组降低45%的疾病死亡风险，两组中位OS分别为未达到和14.5个月（HR=0.55，95%CI：0.40~0.75，单侧P＜0.01）。亚组分析结果提示各亚组均有OS改善。

ORIENT-12研究是一项信迪利单抗联合吉西他滨/铂类一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究^[36]。结果显示，与安慰剂联合吉西他滨和铂类比较，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类能够延长PFS（5.5个月vs 4.9个月，HR=0.536，P＜0.01），且观察到信迪利单抗联合化疗带来OS改善的趋势（HR=0.567，P=0.017）。该研究是首次应用程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂联合吉西他滨+铂类化疗方案治疗鳞状NSCLC取得阳性结果的研究。

ORIENT-3研究是一项信迪利单抗单药二线治疗晚期转移性鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究^[37]。结果显示，信迪利单抗单药二线治疗晚期转移性鳞状NSCLC的OS和PFS均有获益，信迪利单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，95%CI：0.56~0.96，P=0.025），由研究者评估的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月（HR=0.52，95%CI：0.39~0.68，P＜0.01）。

6 结语

过去的2021年，随着各项研究不断深入，越来越多的信号通路和驱动因子被发现，药物也越来越多样化。2021年CSCO NSCLC指南更新基于临床研究的期别、数据成熟程度、是否获批NMPA适应证和是否纳入医保等进行不同级别的推荐。值得注意的是，2021年CSCO指南对于国内尚未上市但是FDA获批的有重大治疗价值的新药也进行了推荐，实现了国内指南和国外指南的接轨。CSCO指南结合中国国情，能够更好地应用于中国人群，同时与时俱进，紧跟国际进展，为患者和医师提供更加精准的诊断和治疗指导。