2019, Vol. 34文章信息
- 方天逸, 王宇夫, 林轩, 王志东, 崔云甫
- Fang Tianyi, Wang Yufu, Lin Xuan, Wang Zhidong, Cui Yunfu
- 常见消化系统肿瘤CD177及相关基因表达与意义的生物信息学分析
- Expression of CD177 and related genes in common gastrointestinal cancers and its clinical significance: a bioinformatic analysis
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(2): 111-117
- Journal of Practical Oncology, 2019, 34(2): 111-117
基金项目
- 国家自然科学基金（81170426）
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作者简介
- 方天逸(1992-), 男, 黑龙江哈尔滨人, 住院医师, 硕士生, 从事消化系统肿瘤基础与临床研究.
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通信作者
- 崔云甫, E-mail：yfcui777@hotmail.com
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文章历史
- 收稿日期：2018-02-08
PDF
2. 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠外科, 黑龙江 哈尔滨 150081
2. Department of Gastroenterological Surgery, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin 150081, China
消化系统肿瘤是一大类临床常见的恶性肿瘤。在世界范围内，食管癌、肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌5种消化系统肿瘤均列于成人最常见的十大癌症。肿瘤流行病学研究显示，中国人群普遍喜食腌制、熏制和烧烤食品等含致癌因素较多的食物，致使消化系统肿瘤的发病率远高于世界其他地区[1]。因此，消化系统肿瘤的研究具有重要的现实意义。
既往众多的研究都支持“炎癌转化”的假说：迁延不愈的胃炎可能引发胃癌；慢性病毒性肝炎易引发肝硬化进而形成肝癌[2-3]。食管和胃肠等消化器构成人体与外环境广泛接触的界面，也容易受到各种病原体或其他致病性刺激而发生炎性反应。病理学家在消化系统肿瘤的病理组织中也经常观察到“炎癌共存”的现象。因此，关注肿瘤细胞周围的炎性环境/细胞已经成为癌症研究的热点。美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research，AACR)于2011年明确指出肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)能促进恶性肿瘤的发生和发展[4]，进一步提示肿瘤细胞与TME中炎性细胞的密切关联。近年来，关于TME中巨噬细胞和单核细胞所发挥的促癌作用已被逐渐阐释，然而由于中性粒细胞半衰期较短且难以分离培养，导致肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils，TANs)机制方面的研究落后许多。
随着近年来组学数据的丰富、分子测序技术的成熟、检测成本的降低和生物信息学算法的优化，肿瘤组织内的真实情况可以从整体的角度去研究。Kissel等[5]在2001年首次发现CD177(也称嗜中性粒细胞特异性抗原)与嗜中性粒细胞密切相关。CD177位于人类染色体19q13.3上[6]，其产物参与介导肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)诱发的嗜中性粒细胞激活，包括脱颗粒和产生超氧化物[7]。CD177仅分布于嗜中性粒细胞表面，可以代表TME中发挥活性的中性粒细胞。因此，利用生物信息学以CD177作为肿瘤组织中的嗜中性粒细胞的标志物初步分析其在消化系统肿瘤中表达情况与相关的细胞通路，可以为进一步的机制研究提供参考。
本文通过提取公开数据库Gene Expression Omnibus(GEO)中的芯片数据与The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库中肿瘤患者的样本，利用R2平台分析食管癌、结肠癌和胰腺癌的芯片数据，对其中的生存期数据和信号通路等进行分析发现，CD177的表达情况与患者的总体生存率有关，其高表达可能代表肿瘤组织内更活跃的炎性反应。
1 资料与方法 1.1 一般资料从GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)中下载基因表达谱公共数据集，其中食管癌为GSE19417，此数据集包含75例含全部基因表达数据的人类食管癌表达谱，其中包括70例含生存期数据表达样本。结肠癌样本取自TCGA数据库，选取方法为TCGA-COAD，共174例人结肠癌样本，其中包括155例带有生存期数据表达样本。胰腺癌为GSE21501，此数据集包含132例含全部基因表达数据的人胰腺导管细胞癌表达谱，其中包括102例含生存期数据表达样本。
食管癌的数据集样本收集了1992年至2000年于英国布里斯托尔皇家医院(Bristol Royal Infirmary in Bristol)进行食管癌手术患者的病理标本。包含47例男性(62.7%)和28例女性(37.3%)；年龄35~81岁，中位年龄67岁；其中4例在术前经化疗药物治疗；根据肿瘤分化程度，高分化7例(9.3%)，中分化31例(41.3%)，低分化37例(49.3%)；根据T分期，T1~T4期分别为5、17、39和1例；根据N分期，N0期为14例，N1期为48例，另有13例未进行N分期；根据M分期，M0期为59例，M1期为3例，另有13例未进行M分期。
胰腺癌的数据集样本收集了来自北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill，UNC；15例)、内布拉斯加大学医学中心(University of Nebraska Medical Center Rapid Autopsy Pancreatic Program，NEB；15例)、约翰霍普金斯医疗机构(Johns Hopkins Medical Institutions，JHMI；34例)、西北大学纪念医院(Northwestern Memorial Hospital，NW；48例)和北岸大学(NorthShore University，NSU；19例)等处胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)患者病理标本；根据T分期，T1~T4期分别为2、16、79和1例；根据N分期，N0期为28例，N1期为73例。
结肠癌数据集来自TCGA基因组数据共享数据库(Genomic Data Commons，GDC)，选取其中排除人类种族区分的结肠腺癌病理标本共174例，其中男性95例(54.6%)，女性79例(45.4%)；年龄36~90岁，中位年龄72岁，平均年龄71岁。生存信息录入数据库时生存患者143例(82.2%)，已死亡患者31例(17.8%)。Ⅰ期29例，Ⅱ期63例，Ⅲ期31例，Ⅳ期23例。
1.2 方法利用R2分析平台(http://r2.amc.nl)进行生存期数据与基因表达情况的相关性运算，生存期数据分析采用Kaplan-Meier法。信号通路分析采用Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)方法，对CD177的相关基因通路进行初步分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况与总体生存率的关系在R2平台上利用Kaplan-Meier法分析患者的生存期数据与一般资料间的关系显示，在人食管癌数据集中，患者的总体生存率与生存时间的变化主要与淋巴结转移数目相关(P＜0.01)，与患者的性别和分化程度无关(P=0.431，P=0.202)。在人结肠癌数据集中，患者总体生存率与生存时间的变化与患者的性别、既往是否患有结肠息肉和不同M分期无关(P=0.332，P=0.282，P=0.377)。在人胰腺癌数据集中患者总体生存率与生存时间的变化与患者是否为胰腺癌高危患者群、不同T分期和不同M分期无关(P=0.956，P=0.541，P=0.144)。
2.2 CD177表达情况与患者总体生存率的关系通过R2分析平台和Kaplan-Meier法进行生存期数据与CD177表达情况的分析显示，在人食管癌数据集(图 1)、人结肠癌数据集(图 2)和人胰腺癌数据集(图 3)中CD177高表达患者的总体生存率均低于低表达患者(P=0.050，P=0.045，P=0.018)。
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| 图 1 CD177高表达和低表达食管癌患者总体生存曲线 Fig.1 The overall survival curves of esophageal cancer patients with high CD177 and low CD177 expressions |
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| 图 2 CD177高表达和低表达结肠癌患者总体生存曲线 Fig.2 The overall survival curves of colon cancer patients with high CD177 and low CD177 expressions |
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| 图 3 CD177高表达和低表达胰腺癌患者总体生存曲线 Fig.3 The overall survival curves of pancreatic cancer patients with high CD177 and low CD177 expressions |
利用R2分析平台，对GEO数据集75例食管癌样本的全部基因进行统计学分析检测出，与CD177表达呈显著性相关的基因共11 927个，其中正相关的基因5 681个，负相关的基因6 246个，分列前10位的正相关和负相关的基因见表 1。
| 正相关基因 | 负相关基因 | |||||
| 基因 | 相关系数 | P值 | 基因 | 相关系数 | P值 | |
| FGF14 | 0.929 | ＜0.01 | LOC256374 | -0.829 | ＜0.01 | |
| NCAN | 0.926 | ＜0.01 | CTCF | -0.825 | ＜0.01 | |
| WFDC6 | 0.925 | ＜0.01 | PSMD8 | -0.821 | ＜0.01 | |
| ALOXE3 | 0.925 | ＜0.01 | IPO9 | -0.818 | ＜0.01 | |
| RASGRF1 | 0.924 | ＜0.01 | ADIPOR1 | -0.809 | ＜0.01 | |
| STAB 2 | 0.923 | ＜0.01 | LINC00221 | -0.807 | ＜0.01 | |
| KAAG1 | 0.922 | ＜0.01 | ZNF791 | -0.806 | ＜0.01 | |
| FGF11 | 0.921 | ＜0.01 | PHLPP1 | -0.806 | ＜0.01 | |
| LINC01107 | 0.918 | ＜0.01 | USP28 | -0.806 | ＜0.01 | |
| OR10H2 | 0.917 | ＜0.01 | PRPF38B | -0.806 | ＜0.01 | |
对TCGA数据库174例结肠癌样本的全部基因进行统计学分析检测出，与CD177表达呈显著相关的基因共4 100个，其中正相关的基因2 981个，负相关的基因1 119个，分列前10位的正相关和负相关的基因见表 2。
| 正相关基因 | 负相关基因 | |||||
| 基因 | 相关系数 | P值 | 基因 | 相关系数 | P值 | |
| MS4A12 | 0.727 | ＜0.01 | KIAA1199 | -0.456 | ＜0.01 | |
| CLDN8 | 0.726 | ＜0.01 | CDH3 | -0.453 | ＜0.01 | |
| CLCA4 | 0.716 | ＜0.01 | LRRC8E | -0.438 | ＜0.01 | |
| GUCA2B | 0.715 | ＜0.01 | FAM57A | -0.436 | ＜0.01 | |
| CA1 | 0.711 | ＜0.01 | URB2 | -0.428 | ＜0.01 | |
| TMIGD1 | 0.697 | ＜0.01 | PAFAH1B3 | -0.425 | ＜0.01 | |
| CA4 | 0.692 | ＜0.01 | C6orf223 | -0.423 | ＜0.01 | |
| PYY | 0.686 | ＜0.01 | NEBL | -0.422 | ＜0.01 | |
| CA2 | 0.665 | ＜0.01 | ATHL1 | -0.419 | ＜0.01 | |
| SLC4A4 | 0.662 | ＜0.01 | ETV4 | -0.417 | ＜0.01 | |
对GEO数据集132例胰腺癌样本的全部基因进行统计学分析检测出，与CD177表达呈显著相关的基因共7 493个，其中正相关的基因4 238个，负相关的基因3 255个，分列前10位的正相关和负相关的基因见表 3。
| 正相关基因 | 负相关基因 | |||||
| 基因 | 相关系数 | P值 | 基因 | 相关系数 | P值 | |
| NRIP3 | 0.603 | ＜0.01 | STAG2 | -0.617 | ＜0.01 | |
| ALOX5 | 0.580 | ＜0.01 | GTF2I | -0.563 | ＜0.01 | |
| PSG2 | 0.572 | ＜0.01 | KIAA2022 | -0.541 | ＜0.01 | |
| CPNE7 | 0.569 | ＜0.01 | BAZ2B | -0.534 | ＜0.01 | |
| CD274 | 0.567 | ＜0.01 | NTN4 | -0.532 | ＜0.01 | |
| PPM1J | 0.566 | ＜0.01 | PPID | -0.529 | ＜0.01 | |
| CXCL5 | 0.557 | ＜0.01 | SOX6 | -0.523 | ＜0.01 | |
| MYF6 | 0.549 | ＜0.01 | USP30 | -0.521 | ＜0.01 | |
| UGT3A1 | 0.549 | ＜0.01 | ELAC1 | -0.517 | ＜0.01 | |
| TACC2 | 0.544 | ＜0.01 | CPEB4 | -0.516 | ＜0.01 | |
通过KEGG分析发现，在食管癌数据集中，与CD177表达呈显著相关的11 927个基因中，共有4 063个基因涉及15个不同的信号通路，除唾液分泌和营养的消化吸收等正常生理功能外，还包括Notch信号通路和促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)信号通路等(表 4)。
| 生物学过程 | 基因个数 | P值 | 涉及基因(仅列出部分) |
| Notch信号通路 | 40 | ＜0.05 | APH1A、CIR1、CREBBP、CTBP1、DLL1、DLL4、DTX1、DTX2、DVL2、EP300、HDAC1、HES1、JAG1、KAT2B、LFNG、MAML1、NCOR2、NCSTN、NOTCH1、NUMB、NUMBL、PSEN2、PTCRA、RBPJ、RBPJL、RFNG和SNW1 |
| 糖类的消化和吸收 | 33 | ＜0.05 | AKT2、AMY2A、ATP1A1、ATP1B1、CACNA1D、FXYD2、G6PC、G6PC2、G6PC3、HK1、LCT、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3R1、PLCB2、SLC2A2、SLC37A4、SLC5A1、TAS1R2和TAS1R3 |
| GnRH信号通路 | 66 | ＜0.05 | ADCY1、CACNA1C、CALM2、CAMK2A、CDC42、CGA、ELK1、GNAQ、GNAS、GNRH1、GNRHR、GRB2、HBEGF、HRAS、ITPR1、JMJD7-PLA2G4B、KRAS、LHB、MAP2K7、MAPK1、MMP2、PLA2G4C、PRKCD、PTK2B、RAF1、SOS1、SOS2和SRC |
| 磷脂酶D信号通路 | 100 | ＜0.05 | ADCY1、AGPAT1、AKT2、AVP、AVPR1A、CXCL8、CXCR1、CYTH1、DGKA、DNM2、EGF、F2R、GAB1、HRAS、INS、INSR、JMJD7-PLA2G4B、KITLG、KRAS、LPAR1、MAPK1、MS4A2、MTOR、PDGFA、PLA2G4C、PLD1、RRAS、RRAS2和SHC1 |
| 唾液分泌 | 64 | ＜0.05 | ADCY1、BST1、CALM2、FXYD2、HTN1、ITPR1、KCNN4、LPO、MUC7、NOS1、PLCB1、SLC12A2、SLC4A2、SLC9A1、STATH和VAMP2 |
在结肠癌的数据集中，与CD177表达呈显著相关的4 100个基因中，共有1 519个基因涉及42个信号通路，其中包括参与炎性反应发生和发展机制的信号通路(表 5)。
| 生物学过程 | 基因个数 | P值 | 涉及基因(仅列出部分) |
| 生成IgA | 27 | ＜0.05 | AICDA、CCL28、CD28、CD40、HLA-DMA、ICOS、IL10、IL2、ITGA4、ITGB7、MADCAM1、PIGR和TNFRSF13C |
| 金黄色葡萄球菌感染 | 26 | ＜0.05 | C1QA、C1S、C3AR1、C5、CFD、CFH、FCGR2B、FPR1、HLA-DMA、IL10、ITGAL、ITGAM、ITGB2、MASP1、SELP和SELPLG |
| 抗原的加工和呈递 | 29 | ＜0.05 | B2M、CD4、CD74、CD8A、CTSS、HLA-A、HLA-F、HSPA2、KIR2DL3、NFYC、TAPBP和TNF |
| NF-κB信号通路 | 34 | ＜0.05 | BCL10、BCL2、BIRC2、CCL13、CD14、CD40、CD40LG、CSNK2B、CXCL12、DDX58、IL1R1、LTB、LY96、MYD88、NFKBIA、PLCG2、RELB、RIPK1、TAB 2、TICAM1、TNF、TNFRSF11A和VCAM1 |
| 瞬时受体电位通道(transient receptor potentia，TRP)通道在炎性反应中的调控 | 35 | ＜0.05 | ADCY3、ASIC3、BDKRB1、CALM1、F2RL1、GNAQ、IGF1、IL1R1、ITPR1、MAP2K6、P2RY2、PIK3CG、PIK3R3、PLA2G4C、PLCB1、PTGER4、TRPA1和TRPV2 |
在胰腺癌的数据集中，与CD177表达呈显著相关的7 493个基因中，共有1 979个基因涉及2个信号通路，主要为信号转导与矿物质吸收相关通路(表 6)。
| 生物学过程 | 基因个数 | P值 | 涉及基因(仅列出部分) |
| 信号转导 | 71 | ＜0.05 | ADRBK1、CALM1、NCALD、OR10A4、PDE1A、PRKACB、PRKACG、PRKG1和SLC8A3 |
| 矿物质吸收 | 24 | ＜0.05 | ATOX1、ATP1A1、ATP1A3、ATP7A、CLCN2、FTL、FXYD2、HMOX2、MT1A、SLC11A1、SLC26A9和SLC34A2 |
2017年2月中国癌症统计资料显示，消化系统肿瘤已成为最主要的疾病负担，占男性肿瘤总体发病率的50%。中国城市男性肿瘤发病率最高的5种癌症中，食管癌、肠癌、胃癌和肝癌均位列其中[8]，而胰腺癌的死亡率在全国范围内也呈逐年上升趋势[9]。为此，很有必要从消化系统水平来研究探讨癌症的普遍规律。在现有的癌症研究技术与方法中，生物信息学能提供相对可靠且便捷的方法，而公开发布的数据集也为此类研究提供更少偏倚的测序数据。来自多个不同癌症类型数据集的结果也能互相印证，为更深入的研究提供参考。
过去对消化系统肿瘤的研究主要集中于肿瘤细胞所固有的特性上，常忽略肿瘤微环境所发挥的重要作用。2017年Geller等[10]在Science中报道，胰腺癌对吉西他滨耐药的机制在于肿瘤组织中存在特异性细菌，能募集嗜中性粒细胞并代谢化疗药物，逐渐形成耐药环境。由此看出，肿瘤的发展不仅是由于细胞的基因突变和基因扩增等表观遗传学变异，TME中低氧和不断变化的pH值等环境因素也是肿瘤发展的原因，而肿瘤组织中炎性细胞浸润和免疫应答反应可能自始至终都与肿瘤相生相伴。近年来，肿瘤微环境中存在的嗜中性粒细胞也被认为是一个促癌因素，然而其作用机制的研究却未有重大突破。Wang等[11]曾用CD15传统免疫细胞表面抗原识别簇来标志胰腺癌组织中的嗜中性粒细胞，其表达水平与患者总体生存率呈负相关。嗜中性粒细胞在组织中存活时间较短，要想从消化系统的水平分析嗜中性粒细胞的作用，常规实验室检测的方法可操作性欠佳，而生物信息学技术方法具有不可替代的优势。所以本研究选取CD177作为从髓系募集到肿瘤组织间的嗜中性粒细胞的标志物，并通过公开的数据库初步探索CD177的表达情况。
在此次提取的GEO芯片数据和TCGA数据库的资料中，通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现，CD177的表达水平对于食管癌、结肠癌和胰腺癌患者的总体生存期均有明显的预测作用，高表达患者的总体生存期短于低表达患者。虽然CD177表达水平尚不能完全代表肿瘤组织中嗜中性粒细胞的平均分布程度，但可以在一定程度上体现嗜中性粒细胞在这3种肿瘤中的普遍存在的情况。
此外，通过R2分析平台的运算得出，食管癌、结肠癌和胰腺癌的数据集中与CD177表达显著相关的基因分别有11 927、4 100和7 493个，说明CD177基因在这3种肿瘤中发挥作用。与其高度正相关的部分基因拥有不同程度的促癌作用：Tarnowski等[12]曾报道RasGRF1上调可促进肺癌的侵袭与转移；Koslowski等[13]曾报道MS4A12基因通过钙离子通道促使结肠癌恶化；Balgobind等[14]报道NRIP3基因与小儿急性髓性白血病有密切的关联。而通过KEGG分析发现，CD177除参与部分消化道正常生理功能(如营养物质的吸收和离子互换等)，还参与一些炎性反应信号通路。Okamoto等[15]指出Notch信号通路在CD8+T细胞介导的气道高反应炎性反应中发挥重要功能。在结肠癌数据集中，与CD177高度相关的基因直接参与IgA的生成、细菌感染、抗原的加工与呈递等重要炎性反应信号通路。这些结果提示，CD177虽作为中性粒细胞表面特异性抗原，不一定直接参与某些特异性的炎性反应，但其高表达时，可间接反映出肿瘤微环境内活跃的炎性反应。
通过生物信息学分析3种不同消化系统肿瘤的数据集发现，当CD177高表达时，3种肿瘤的数据集均有常见的促癌基因协同高表达，且相关系数较高。KEGG分析进一步提示，CD177高表达可在一定程度代表 3种肿瘤内炎性反应信号通路的激活。虽然，具体的基因和信号通路不尽相同，但通过3种肿瘤数据集的互相印证，可以代表肿瘤内的某些共同特性，即CD177高表达均提示患者不良的预后。查询The Human Protein Atlas(HPA)数据库(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000204936-CD177/tissue)发现，在正常消化道中CD177 RNA和蛋白质的表达水平均位于人类所有组织类型中的第2位，进一步预示消化系统肿瘤中CD177 mRNA升高也会导致产物表达的增加。
笔者推测，肿瘤组织中CD177的表达情况可在一定程度上代表其嗜中性粒细胞的募集程度，也就是说CD177的高表达预示着肿瘤微环境中更多嗜中性粒细胞的招募与激活。目前认为，嗜中性粒细胞主要有3种杀伤途径，即吞噬、脱颗粒和中性粒细胞外网(neutrophil extracellular traps，NETs)。在吞噬过程中，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、防御素以及丝氨酸蛋白酶在吞噬体中不断的释放来消除和降解微生物。ROS的持续释放进一步加重组织微环境的低氧。慢性持续性低氧环境导致更严重的炎性反应，形成恶性循环，为肿瘤细胞提供生长的温床。这可能是CD177表达与患者总体生存率呈明显的负相关的原因。
近年来转录组学的不断发展使研究者可以以一个全新的视角认识肿瘤。受组织培养技术的限制，来源于手术病理切片中所展现的中性粒细胞与肿瘤之间的真实关系很难在动物模型或细胞株为基础的平台上予以充分的展示。所以，依赖于RNAseq的数据分析可以更为接近真实背景。在这个基础上，本研究组利用现有的公开的转录组数据集进行数据分析，希望通过选取不同类型肿瘤、跨数据集的方法，起到互相印证的作用，进而发现肿瘤中的普遍规律。
与目前的细胞学研究不同，这种通过分析提取公开数据库的方法虽然能在短时间内检测到人类细胞或组织中所有基因的转录表达，但却无法准确描述细胞间相互作用的真实情况。而这种分析方法一般只适用于所提取的数据集中的群体患者，而无法代表单一患者或其他同种肿瘤的数据集，因此需要进一步扩大样本量的研究。
本文通过提取公共基因芯片数据，对CD177的表达情况与常见消化系统肿瘤(食管癌、结肠癌和胰腺癌)的总体生存率进行分析，具有快捷、方便和低成本的优势，可初步探索课题的可行性。本研究发现，CD177的表达情况与这3种肿瘤患者的总体生存率相关，所初步分析的信号通路可为下一步分子机制的研究提供参考。
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