实用肿瘤杂志   2020, Vol. 35 Issue (3): 241-244 本刊论文版权归本刊所有，未经授权，请勿做任何形式的转载

文章信息

李琳, 蔡晓军
Li Lin, Cai Xiaojun
阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌的临床研究
Clinical study of apatinib combined with paclitaxel in second-line treatment of advanced esophageal cancer
实用肿瘤杂志, 2020, 35(3): 241-244
Journal of Practical Oncology, 2020, 35(3): 241-244

作者简介

李琳(1992-), 女, 山东临沂人, 住院医师, 硕士生, 从事肿瘤靶向治疗临床研究.

通信作者

蔡晓军, E-mail:459014609@qq.com

文章历史

收稿日期：2019-06-20
引用本文
李琳, 蔡晓军. 阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌的临床研究[J]. 实用肿瘤杂志, 2020, 35(3): 241-244.
Li Lin, Cai Xiaojun. Clinical study of apatinib combined with paclitaxel in second-line treatment of advanced esophageal cancer[J]. Journal of Practical Oncology, 2020, 35(3): 241-244.
阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌的临床研究
李琳 1,2, 蔡晓军 2     
1. 锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地, 湖北 十堰 442000;
2. 十堰市人民医院, 湖北医药学院附属人民医院肿瘤科, 湖北 十堰 442000
收稿日期：2019-06-20
作者简介：李琳(1992-), 女, 山东临沂人, 住院医师, 硕士生, 从事肿瘤靶向治疗临床研究.
通信作者：蔡晓军, E-mail:459014609@qq.com.
摘要：目的 研究阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌患者的疗效、不良反应及血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的变化。方法 选取56例无法手术、经一线化疗方案治疗后复发或转移的晚期食管癌患者，根据随机数字表法分为试验组和对照组各28例。试验组经阿帕替尼（500 mg/次，餐后30 min口服）联合。紫杉醇注射液（200 mg/m2，第1天静脉滴注）治疗；对照组单药紫杉醇化疗（200 mg/m2，第1天静脉滴注）。两组均21 d为1个周期，4个周期后评估疗效、不良反应及血清VEGF水平。结果 试验组因难治性高血压退出1例；对照组因个人原因退出3例。试验组和对照组客观缓解率分别为40.7%（11/27）和16.0%（4/25），疾病控制率分别为81.5%（22/27）和56.0%（14/25）。两组客观缓解率比较，差异具有统计学意义（P < 0.05）。试验组治疗前VEGF水平较治疗后降低[（36.19±4.50）ng/mL vs（21.21±2.83）ng/mL，P < 0.05]。试验组常见阿帕替尼相关不良反应为高血压（21.4%）、胃肠道反应（10.7%）和白细胞减少（42.9%）等，基本为Ⅰ~Ⅱ级不良反应。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗晚期食管癌患者临床疗效可，不良反应能够耐受，治疗后VEGF水平较治疗前降低。
关键词：食管肿瘤/药物疗法    紫杉酚/投药和剂量    甲磺酸盐类/治疗应用    蛋白酪氨酸激酶类/拮抗剂和抑制剂    抗肿瘤联合化疗方案/治疗应用    血管内皮生长因子A/血液    治疗结果    随机对照试验    
Clinical study of apatinib combined with paclitaxel in second-line treatment of advanced esophageal cancer
Li Lin 1,2, Cai Xiaojun 2     
1. Graduate Training Base of Hubei Medical College, Jinzhou Medical University, Shiyan 442000, China;
2. Department of Oncology, Shiyan People's Hospital of Hubei Medical College, Shiyan 442000, China
Corresponding to: Cai Xiaojun, E-mail: 459014609@qq.com.
Abstract: Objective To study the efficacy, adverse reactions and changes of serum vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with advanced esophageal cancer treated with apatinib combined with paclitaxel. Methods Fifty-six patients with advanced esophageal cancer who could not have surgery and had recurrence or metastasis after treatment with first-line chemotherapy were randomly assigned into the experimental group and control group by a random number table. Twenty-eight patients in the experimental group were treated with apatinib combined with paclitaxel, apatinib 500 mg, orally 30 min after a meal, paclitaxel injection 200 mg/m2, intravenous drip on the first day, 21 d as a cycle. Twenty-eight patients in the control group were treated with single-agent paclitaxel, paclitaxel injection 200 mg/m2, intravenous drip on the first day, 21 d as a cycle. After 4 cycles, the efficacy, adverse reactions, and serum VEGF levels were evaluated between the two groups. Results One of the 28 patients in the experimental group withdrew from the study due to refractory hypertension, and 3 of the 28 patients in the control group withdrew from the study due to personal reasons. The objective response rate of the experimental group and the control group were 40.7% (11/27) and 16.0% (4/25), and the disease control rates were 81.5% (22/27) and 56.0% (14/25). There were statistically significant differences between the two groups (P < 0.05). The VEGF level in the experimental group before treatment was lower than that after treatment[(36.19±4.50) ng/mL vs (21.21±2.83) ng/mL, P < 0.05]. The common apatinib-related adverse reactions in the experimental group were hypertension (21.4%), gastrointestinal reactions (10.7%), and leukopenia (42.9%), which were basically grade Ⅰ~Ⅱ adverse reactions. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions Apatinib combined with paclitaxel second-line treatment of patients with advanced esophageal cancer is effective. The adverse reactions can be tolerated. The level of VEGF after treatment is significantly lower than that before treatment.
Key words: esophageal neoplasms/drug therapy    paclitaxel/administration & dosage    mesylates/administration & dosage    protein-tyrosine kinases/antagonists & inhibitors    antineoplastic combined chemotherapy protocols/therapeutic use    vascular endothelial growth factor A/blood    treatment outcome    randomized controlled trial    

食管癌是我国常见消化系统恶性肿瘤之一, 居我国恶性肿瘤发病率第5位和病死率第4位[1]。由于食管癌早期症状并不明显, 确诊时多数患者已为晚期, 丧失手术机会。晚期食管癌的治疗手段主要有放疗、化疗及靶向治疗, 一线化疗方案主要是以铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗方案。局部复发和远处转移是化疗失败的主要原因。肿瘤复发和转移必须依赖新生血管生成。阿帕替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 通过特异性抑制血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶活性从而抑制肿瘤新生血管生成, 发挥抗肿瘤作用。本研究旨在通过阿帕替尼联合紫杉醇治疗一线化疗失败后晚期食管癌患者, 观察其疗效、不良反应及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)变化水平。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2017年8月至2018年12月收治于十堰市人民医院的复发转移食管癌患者56例, 其中男性32例, 女性24例, 根据随机数字表法随机分为试验组28例和对照组28例。两组患者一般资料比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 1)。该研究已通过本院伦理委员会审批, 所有患者在治疗前均签署知情同意书。

表 1 试验组和对照组患者一般资料比较（例，%） Table 1 Comparison of general data of patients in the experimental and control groups (case, %)
临床特征 试验组（n=28) 对照组（n=28) χ2/t值 P值
中位年龄 65 (52~76) 62 (48~75) 1.772 0.126
  (岁，范围）
性别 0.292 0.589
  男性 17(60.7) 15(53.6)
  女性 11(39.3) 13(46.4)
病理类型 0.350 0.554
  鳞癌 19(67.9) 21(75.0)
  腺癌 9(32.1) 7(25.0)
TNM分期
  Ⅲ期 16(57.1) 14(50.0)
  Ⅳ期 12(42.9) 14(50.0)
既往化疗方案 0.032 0.858
  铂类 23 (82.1) 21(75.0)
  氟尿嘧啶 12(42.9) 12(42.9)
表选项
1.2 纳入和排除标准

纳入标准:(1)年龄>18岁; (2)治疗前经病理组织学检测确定为食管癌, 既往经过≥ 1个含5-氟尿嘧啶或铂类等药物方案化疗后出现病情进展; (3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分≤ 2分; (4)预计生存≥ 3个月; (5)化疗前血常规及肝肾功能基本正常, 无明显化疗禁忌证; (6)按照实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)有≥ 1个可测量的病灶[2]; (7)能进食或药物。

排除标准:(1)合并严重心肺疾病; (2)血常规、肝肾功能或凝血功能严重异常, 并且存在化疗禁忌证; (3)食管严重梗阻不能进食者; (4)同时存在其他影响本研究评价的严重疾病或者不能合作者。

1.3 方法

试验组给予甲磺酸阿帕替尼片(500 mg/次, 第1天开始, 1次/d餐后30 min口服)和紫杉醇注射液(200 mg/m2, 第1天静脉滴注), 21 d为1个周期, 若出现Ⅲ~Ⅳ级不良反应经对症治疗后不能缓解则停药。对照组28例单药紫杉醇注射液化疗(200 mg/m2, 第1天静脉滴注), 21 d为1个周期, 治疗期间定期监测血压, 每周检查肝肾功能、血常规、凝血功能和肿瘤标志物等, 每月复查食道钡餐和胸部CT以评判临床疗效。

所有患者均于治疗前1 d及治疗结束后1 d抽取空腹静脉血5 mL, 采用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测血清VEGF表达水平并记录结果。

1.4 疗效评价

持续治疗4个周期后根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价疗效[3], 分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。客观缓解率(objective response rate, ORR)=(CR+ PR)/总例数×100%, 疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。治疗前及治疗后检测所有患者血清VEGF水平。

1.5 统计学分析

应用SPSS20.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数(百分比)表示, 组间比较采用χ2检验。计量资料采用均数±标准误($\bar x \pm s$)表示, 组间比较采用t检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 疗效评价

试验组27例完成阿帕替尼联合紫杉醇方案化疗, 1例因难治性高血压退出。对照组25例完成紫杉醇方案化疗, 3例因个人原因退出研究。试验组患者CR 2例(7.4%), PR 9例(33.3%), SD 11例(40.7%), PD 5例(18.5%), ORR为40.7%, DCR为81.5%。对照组CR 0例(0.0%), PR 7例(16.0%), SD 10例(40.0%), PD 11例(44.0%), ORR为16.0%, DCR为56.0%(表 2)。两组ORR比较, 差异具有统计学意义(χ2=3.957, P=0.047)。

表 2 试验组和对照组患者疗效比较（例） Table 2 Comparison of efficacy between the experimental and control groups (case)
组别 CR PR SD PD ORR
(例，%)		 DCR
(例，%)		 χ2值 P值
试验组
（n=27）		 2 9 11 5 11(40.7) 22(81.5) 3.957 0.047
对照组
（n=25）		 0 4 10 11 4(16.0) 14(56.0)
  注  CR：完全缓解（complete response）；PR：部分缓解（partial response）；SD：疾病稳定（stable disease）；PD：疾病进展(progressive disease)；ORR：客观缓解率（objective response rate）；DCR：疾病控制率（disease control rate）
表选项
2.2 治疗前和治疗后血清VEGF水平

治疗前, 两组血清VEGF水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后试验组VEGF水平低于对照组(P < 0.05, 表 3)。

表 3 试验组和对照组患者治疗前和治疗后血清VEGF水平比较（$\bar x \pm s$，ng/mL） Table 3 Comparison of serum VEGF levels between the experimental and control groups before and after treatment ($\bar x \pm s$, ng/mL)
组别 治疗前VEGF
水平		 治疗后VEGF
水平		 t值 P值
试验组（n=27) 36.19±4.50 21.21±2.83 75.502 < 0.01
对照组（n=25) 35.55±3.48 34.76±5.13 1.546 0.135
t值 1.158 33.075
P值 0.258 < 0.01
表选项
2.3 不良反应

治疗期间试验组出现的主要不良反应有高血压6例(21.4%), 其中1例经降压治疗后无法缓解故退出本研究, 胃肠道反应3例(10.7%), 手足综合征1例(3.6%), 白细胞减少12例(42.9%), 乏力1例(3.6%); 对照组出现的主要不良反应有高血压1例(3.6%), 胃肠道反应5例(17.8%), 白细胞减少13例(46.4%)。除1例难治性高血压外, 以上出现的不良反应基本均为Ⅰ~Ⅱ级不良反应, 给予对症治疗后均能缓解, 无需停药或减少用药剂量, 不影响临床治疗。两组患者不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(χ2=5.783, P=0.216)。

3 讨论

食管癌是临床常见消化道恶性肿瘤, 在世界癌症发病中占第8位, 位居全球癌症死因的第6位[1, 4-5]。我国是食管癌高发国家, 手术、放疗和化疗为食管癌的主要治疗手段, 由于食管癌早期症状并不明显, 确诊时多数患者已为晚期, 丧失手术机会, 放化疗成为主要治疗手段。食管癌放化疗后5年生存率仅10%~39%, 复发和转移是食管癌治疗失败的主要原因, 对于复发、转移的晚期食管癌患者, 缺乏有效的治疗方法提高患者生存质量[6-7]。

肿瘤复发和转移必须依赖血管的生成。近年来, 分子靶向治疗在复发转移肿瘤的治疗中取得积极进展, 分子靶向治疗主要针对肿瘤信号传导通路中的某一个或多个靶点展开特异性的抑制作用, 从而阻断信号通路, 达到抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖及转移等作用。目前作用的靶点主要有VEGF及其受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER 2)等。甲磺酸阿帕替尼为2014年经国家食品药品管理监督总局(China Food and Drug Administration, CFDA)批准在我国上市的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂, 能够特异性抑制血管VEGFR-2酪氨酸激酶活性, 阻断VEGF与其受体结合之后的胞内信号转导, 从而阻止肿瘤新生血管形成, 起到抗肿瘤的作用[8-9]。研究显示, 阿帕替尼可通过阻滞VEGFR-2信号通路抑制肿瘤细胞增殖, 减少VEGF的分泌[10]。目前阿帕替尼在治疗胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等实体瘤方面均表现出良好的作用, 具有广泛的应用价值[11-13]。病情越严重的食管癌患者血清VEGF表达水平越高, Ⅳ期表达水平最高。基于此, 晚期食管癌患者应用阿帕替尼应当具有一定疗效。临床研究发现, 阿帕替尼可以提高肿瘤耐药细胞对化疗药物的敏感性, 证实阿帕替尼联合化疗可能提高晚期肿瘤患者的化疗敏感性, 有效改善恶性肿瘤患者耐受性[14]。紫杉醇联合顺铂治疗晚期食管癌患者较氟尿嘧啶联合顺铂可有效降低血清VEGF水平[15]。基于以上研究, 本研究对既往接受铂类或氟尿嘧啶类一线化疗失败的复发转移食管癌患者给予阿帕替尼联合紫杉醇治疗, 发现使用阿帕替尼联合紫杉醇化疗较单用紫杉醇效果好, VEGF水平较治疗前降低。

综上所述, 阿帕替尼联合紫杉醇方案二线治疗复发转移的晚期食管癌患者效果确切。其机制是阿帕替尼抑制肿瘤新生血管生成的同时增加化疗敏感性, 且不良反应可耐受。但该研究入组患者例数较少, 需扩大入组例数进一步深入研究。

参考文献
[1]
Wild C. International agency for research on cancer[M]. Lyon: World Cancer Report, 2014, 2014: 374-382.
[2]
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247. DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026
[3]
帖晓静, 申凤乾, 屈福莲, 等. 阿帕替尼联合替吉奥二线治疗复发转移食管癌疗效的初探[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(11): 1315-1319. DOI:10.3872/j.issn.1007-385X.2017.11.013
[4]
张思维, 张敏, 李光琳, 等. 2003~2007年中国食管癌发病与死亡分析[J]. 中国肿瘤, 2012, 21(4): 241-247.
[5]
曹小琴, 孙喜斌. 食管癌发病水平及变化趋势[J]. 中国肿瘤临床, 2016, 43(21): 932-936. DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.21.984
[6]
Lin Y, Totsuka Y, Shan B, et al. Esophageal cancer in high-risk areas of China:research progress and challenges[J]. Ann Epidemiol, 2017, 27(3): 215-221. DOI:10.1016/j.annepidem.2016.11.004
[7]
易晓圆, 汪丽燕. 食管癌非手术治疗的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2018, 18(6): 89-90.
[8]
Li XF, Tan YN, Cao Y. A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer[J]. Medicine, 2015, 8(39): 45-54.
[9]
[10]
Lin Y, Zhai E, Liao B, et al. Autocrine VEGF signaling promotes cell proliferation through a PLC-dependent pathway and modulates Apatinib treatment efficacy in gastric cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(7): 11990-12002. DOI:10.18632/oncotarget.14467
[11]
王婷, 马惠文, 王东林, 等. 甲磺酸阿帕替尼片单药三线治疗VEGFR-2高表达晚期非鳞NSCLC患者的近期疗效和安全性体会[J]. 实用肿瘤杂志, 2018, 33(5): 410-415.
[12]
Lloyd S, Chang BW. Current strategies in chemoradiation for esophageal cancer[J]. J Gastrointest Oncol, 2015, 5(3): 156-165.
[13]
Koelzer VH, Langer R, Zlobec I, et al. Tumor budding in upper gastrointestinal carcinomas[J]. Front Oncol, 2014, 4(6): 216-219.
[14]
Tong X, Wang F, Liang S, et al. Apatinib(YN968D1) enhances the efficacy of conventional chemotherapeutical drugs in side population cells and ABCB1 overexpressing leukemia cells[J]. Biochem Pharmacol, 2012, 83(5): 586-597. DOI:10.1016/j.bcp.2011.12.007
[15]
张庆平, 杨宋玲, 余瑞莲, 等. 紫杉醇联合顺铂对晚期食管癌患者肿瘤标记物及MMP-9和VEGF水平的影响[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2019, 27(7): 491-494.