2023年4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》在中国临床肿瘤学会乳腺癌（Chinese Society of Clinical Oncology Breast Cancer，CSCO BC）年会上重磅发布，这也是CSCO BC指南自2017年发布以来的第7次更新^[1]。新版指南继续秉承基于循证医学证据、兼顾药物可及性和结合专家意见的原则，对乳腺癌的诊断检查和治疗评估等内容进行更新，保证指南的科学性及时效性。过去1年中，抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）治疗领域的进展日新月异，重塑了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。本文就《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》中HER2阳性晚期乳腺癌的更新要点进行详细解读。

与2022年CSCO乳腺癌诊疗指南一致，2023年指南中根据既往用药情况将HER2阳性晚期乳腺癌分为3个不同分层，分别为曲妥珠单抗治疗敏感、曲妥珠单抗治疗失败和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗失败。本文按照指南分层推荐，详述不同分层治疗策略的更新要点及依据。

1 曲妥珠单抗治疗敏感分层更新要点

曲妥珠单抗自20余年前奠定HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准地位后，便被不断挑战。MA.31研究^[2]和NEfERT-T研究^[3]中拉帕替尼及奈拉替尼试图冲击曲妥珠单抗的地位，但均折戟沉沙。CLEOPATRA研究后来居上，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛成为当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案^[4-5]。随后，MARIANNE研究仅证明恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）联合帕妥珠单抗方案不劣效于曲妥珠单抗联合紫杉类药物，并未撼动HP（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）双靶的一线治疗地位^[6]。此外，在抗HER2一线治疗领域仍然有抗HER2新型靶向药物和药物优选组合方案等正在探索。新版指南中基于最新的循证医学证据，对于曲妥珠单抗治疗敏感分层更新如下。

1.1 新增曲妥珠单抗联合吡咯替尼及紫杉类药物作为Ⅰ级推荐

PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发及转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者（investigator，INV）评估的无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要研究终点包括独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）评估的PFS、总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）、缓解持续时间和安全性。2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布的研究数据显示，吡咯替尼组和对照组INV评估的中位PFS分别为24.3个月和10.4个月（HR=0.41，95% CI：0.32~0.53，P < 0.01），IRC评估的中位PFS长达33.3个月，优于对照组的10.4个月（HR=0.35，95% CI：0.27~0.46）；吡咯替尼组和对照组的ORR分别为82.8%和70.6%^[7]。亚组分析显示，无论既往辅助或新辅助阶段是否使用曲妥珠单抗，吡咯替尼组均有获益。

PHILA研究证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗在抗HER2一线治疗中的疗效，改变了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的格局。基于此，对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，Ⅰ级推荐中新增吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合双靶方案。

1.2 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案证据级别由1A调整为1B

CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案作为抗HER2一线治疗的标准地位^[5]。近10年来众多抗HER2靶向药物如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1已由复发转移性乳腺癌前移至早期阶段。目前临床实践中 > 80%的HER2阳性晚期乳腺癌患者在早期阶段已使用曲妥珠单抗，其中部分患者已使用HP双靶治疗，然而CLEOPATRA研究入组的受试者在早期阶段接受曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗的比例仅为10%，HP双靶比例更低^[5]，与现阶段临床实际情况相差较远。因此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案证据级别由1A调整为1B。

1.3 其他更新

考虑到双靶方案已经成为目前晚期一线抗HER2治疗的首选方案，因此TXH方案（紫杉类药物+卡培他滨+曲妥珠单抗）由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐。相应地，吡咯替尼联合卡培他滨方案由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐。

2 曲妥珠单抗治疗失败分层更新要点

对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往PHENIX和PHOEBE两项Ⅲ期随机对照临床研究已证实吡咯替尼联合卡培他滨的疗效及安全性^[8-9]。近期，徐兵河院士团队基于吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究的汇总分析表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位OS达到59.9个月^[10]。此外，PICTURE研究表明，对于曲妥珠单抗原发耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨依然可以带来11.8个月的PFS和70%的ORR^[11]。因此，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，吡咯替尼联合卡培他滨的方案依然为Ⅰ级推荐。

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）是第三代抗HER2抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。与传统ADC药物比较，T-DXd具有更高比例的药物抗体比、更强效的细胞毒药物以及更强的旁观者效应。DESTINY-Breast03（DB03）研究是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较的Ⅲ期随机对照试验。研究结果表明，盲态独立中心评估（blinded independent central review，BICR）的T-DXd组中位PFS长达28.8个月，优于T-DM1组6.8个月的中位PFS（HR=0.33，95% CI：0.26~0.43，P < 0.01），OS也得到延长（HR=0.64，95% CI：0.47~0.87，P=0.003 7）^[12]。DB03研究的突破性疗效数据重新定义了抗HER2晚期二线治疗的标准。2022年CSCO乳腺癌指南中新增T-DXd作为曲妥珠单抗治疗失败患者的Ⅱ级推荐，由于T-DXd的中国获批时间在CSCO BC专家投票之后，因此2023年指南更新未做调整。对于曲妥珠单抗治疗失败分层，新版指南更新要点如下。

2.1 T-DM1的证据级别由1B调整为1A

EMILIA研究证实，对于曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨可取得PFS及OS的获益^[13]。基于中国人群的ELAINA桥接研究同样验证了T-DM1的疗效^[14]。T-DM1于2020年1月在国内获批上市，并于2023年纳入医保，考虑到目前T-DM1在临床更加可及，因此对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，T-DM1的证据级别由1B调整为1A。

2.2 Ⅲ级推荐调整马吉妥昔单抗联合化疗的推荐次序

马吉妥昔单抗是一个Fc段结构优化的抗HER2单克隆抗体。SOPHIA研究表明，对于既往接受过二线及以上抗HER2治疗且包含曲妥珠单抗经治的HER2阳性乳腺癌患者，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗比较可改善中位PFS（5.8个月 vs 4.9个月，HR=0.76，95% CI：0.59~0.98，P=0.03）；二者中位OS比较，差异无统计学意义（21.6个月 vs 21.9个月，HR=0.95，95% CI：0.77~1.17，P=0.620）^[15]。中国桥接研究SOPHIA China证实，马吉妥昔单抗在中国人群中有效且耐受性良好。基于此，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，Ⅲ级推荐中马吉妥昔单抗联合化疗的推荐次序由第5位调整为第2位。

3 TKI治疗失败分层更新要点

对于TKI治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，目前尚无级别较强的循证医学证据，因此指南中暂无Ⅰ级推荐方案，Ⅱ级和Ⅲ级推荐主要基于临床需求、真实世界数据和HER2阳性乳腺癌中国专家共识。

3.1 Ⅱ级推荐原抗HER2 ADC明确为T-DXd和T-DM1

如前所述，T-DXd作为第三代抗HER2 ADC，其抗肿瘤效应得到进一步提升。DESTINY-Breast系列研究一经发布便迅速掀起HER2阳性晚期乳腺癌新一代的变革浪潮。2019年DESTINY-Breast 01（DB01）单臂Ⅱ期研究以突破性的疗效数据横空出世。既往中位治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd治疗的中位PFS达到前所未有的16.4个月^[16]，为难治性HER2阳性乳腺癌治疗长期以来的困境带来革命性突破。DESTINY-Breast02（DB02）研究是DB01的验证性Ⅲ期临床试验，T-DXd与医师选择方案（treatment of physician’s choice，TPC）比较，BICR评估的中位PFS分别为17.8个月和6.9个月（HR=0.36，95% CI：0.28~0.45，P < 0.01）^[17]。DB02研究进一步验证了DB01的数据结果，夯实了T-DXd在后线治疗的地位。DB03研究则将T-Dxd的治疗地位进一步前移到晚期二线^[12]。在DB01、02和03研究中，均纳入小分子TKI治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。研究结果表明，TKI治疗失败的患者依然能从T-DXd的治疗中取得PFS的获益。

TH3RESA研究的结果支持T-DM1可作为TKI治疗失败患者的治疗选择，对于既往接受≥2种抗HER2治疗方案（包括曲妥珠单抗和拉帕替尼）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，与TPC组比较，T-DM1组中位PFS延长近3个月，中位OS延长近7个月^[18-19]。

3.2 另一类TKI +化疗由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐

既往TKI治疗失败，换用另外一种TKI联合化疗方案是基于回顾性研究的结果。江泽飞教授牵头的一项真实世界研究表明，对于既往拉帕替尼进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，换用另一种TKI吡咯替尼的中位PFS优于换用T-DM1^[20]。

4 结语

新型抗HER2靶向药物的不断涌现丰富了临床治疗选择。HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局也在不断更迭。这为临床实践中治疗策略的制定带来新的挑战。在大分子单抗、小分子TKI以及ADC药物百花齐放的当下，需要思考如何合理排兵布阵、有序制定全程治疗方案和甄别优势人群，从而实现疗效最大化以及毒性最小化。新版指南中根据患者既往治疗情况分层，细化各个分层的治疗推荐与证据分级，为临床肿瘤学者们在抗HER2靶向药物风起云涌的格局下提供科学、简明而全面的决策推荐。此外，T-DXd已进军晚期一线，新型双特异性抗体、ADC联合化疗、大分子单抗、小分子TKI和抗HER2靶向联合免疫等不同组合的队列研究也正在如火如荼地开展中，期待未来更多研究数据的不断更新，共同谱写HER2阳性晚期乳腺癌治疗的新格局。