恶性黑色素瘤是一种恶性程度较高的肿瘤，发病率较低，但病死率较高。中国黑色素瘤发病率近0.9/10万^[1]，每年新增黑色素瘤患者约2万例。目前我国黑色素瘤发病率正逐年上升，而患者5年无瘤生存（disease-free survival, DFS）率仅12.3%，晚期黑色素瘤患者的中位总生存期（overall survival, OS）只有20个月^[2]。传统化疗治疗黑色素瘤的疗效不佳。这促使国内外学者探求更多元的治疗手段。一直以来，黑色素瘤都是实体瘤免疫治疗的引领者，如何最大化发挥免疫治疗的作用以及如何针对国内黑色素瘤患者的特点进行更精准的免疫联合治疗仍是亟待探索的问题。B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，BRAF）、NRAS proto-oncogene GTPase（NRAS）和KIT等存在特定基因突变的黑色素瘤因侵袭性强和进展迅速的特点，一直以来存在治疗难点。既往烷化剂为基础的化疗对这些患者的疗效不尽如人意，但近年来靶向治疗药物的研发和临床试验的进行为这部分患者带来了更多希望。随着国内外各项临床研究的进展，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南吸纳最新的临床证据而不断更新和推广，更多黑色素瘤患者得到最新的规范治疗。2023年CSCO黑色素瘤诊疗指南在晚期及辅助/新辅助治疗阶段都有更新，本文针对2023年CSCO指南的更新要点结合循证医学进展进行解读。

1 晚期黑色素瘤指南更新要点 1.1 增加新证据——普特利单抗（二线皮肤型/肢端型Ⅱ级推荐，黏膜型Ⅲ级推荐）

在无脑转移以及PS 0~2分的脑转移的皮肤型和肢端型黑色素瘤患者的二线治疗中新增普特利单抗为Ⅱ级推荐；在晚期黏膜型黑色素瘤治疗中新增普特利单抗为Ⅲ级推荐。普特利单抗是一种针对人程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）的人源化IgG4单抗，通过阻断PD-1与程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和PD-L2的结合来恢复免疫细胞的抗肿瘤活性^[3]，而本次指南的更新证据是源于普特利单抗治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究。HX008-Ⅱ-MM-01研究是一项在既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究^[4]。该研究共纳入119例晚期或不可切除黑色素瘤患者（包括22例皮肤型、62例肢端型和23例黏膜型），给予普特利单抗3 mg/kg，每3周1次。截至2021年7月30日，中位随访时间为19.32个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为20.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为43.7%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为2.89个月，中位OS为16.6个月。而截至2022年10月24日，纳入的119例患者仍有41例生存，2年OS率高达39%，约25%的患者治疗持续时间 > 12个月，而对于不同亚型，无论在ORR、中位OS及中位PFS方面，均是皮肤型优于肢端型优于黏膜型，其原因与PD-1/PD-L1表达水平较低以及浸润性T细胞不足相关，因而2023年CSCO指南也将其在黏膜型的二线治疗中仅作为Ⅲ级推荐。总的来说，普特利单抗展现出了二线治疗中优于同类国产PD-1单抗的抗肿瘤活性且安全性良好，因而2023年CSCO指南更新在各个亚型中都将其列在二线治疗推荐之中。

1.2 证据等级前移——丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK）抑制剂妥拉美替尼胶囊（HL-085，二线Ⅰ级推荐）

HL-085是一种针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂^[5]。在2022年CSCO指南中，NRAS突变的皮肤型、肢端型和黏膜型黑色素瘤的二线治疗中HL-085均为Ⅲ级推荐用药^[6]。2023年CSCO指南更新将其前移至二线Ⅰ级推荐。

HL-085的Ⅰ期研究纳入NRAS突变的晚期黑色素瘤患者^[7]。该研究剂量爬坡至12 mg每天2次后进入剂量扩展组，并初步探索了疗效，12 mg每天2次剂量组共纳入15例患者，HL-085胶囊在剂量扩展组的ORR为26.7%，中位PFS为3.6个月，优于同类MEK抑制剂binimetinib（ORR为15%，中位PFS为2.8个月）。与研究药物相关的不良反应(adverse effect，AE)主要包括肌酸激酶升高、水肿和转氨酶升高等，多为1~2级；与研究药物相关的≥3级AE包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高和外周水肿等，通过AE管理均可管控。AE谱整体与同类MEK抑制剂类似，未发生与研究药物相关导致死亡的AE^[8]。可见HL-085对于NRAS突变的晚期黑色素瘤患者具有较好的耐受性和疗效。另外HL-085的Ⅱ期临床研究数据也在今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上发布Ⅱ期研究共纳入100例患者，中位随访7.9个月，ORR达到34.7%，中位PFS为4.2个月，1年OS率为57.2%，HL-085的疗效因而得到进一步佐证。

1.3 证据等级前移——替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1单抗（肢端型黑色素瘤一线由Ⅲ级改为Ⅱ级）

在肢端型黑色素瘤的一线治疗中，替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1单抗的三药联合治疗证据等级由Ⅲ级前移为Ⅱ级。既往在肢端型黑色素瘤治疗中，单纯免疫治疗或联合靶向治疗的效果都难以令人满意^[9-10]，而去年ASCO会议上公布了我国研究者主导的一项替莫唑胺联合阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肢端型黑色素瘤的Ⅱ期临床研究数据^[11]。研究纳入的48例患者ORR达到66.7%，1年OS率达到91.6%，1年PFS率为65.1%，中位PFS为18.4个月，中位OS未达到^[12]。该研究显示出三药联合方案优于单纯免疫治疗或联合靶向治疗的积极抗肿瘤活性，为肢端型黑色素瘤的治疗提供了目前最优方案。相信随着Ⅲ期对照临床研究的推进，三药联合的治疗方案也有望在未来进一步获得证据前移。

2 辅助/新辅助治疗进一步探索帕博利珠单抗抗肿瘤潜能 2.1 皮肤型黑色素瘤ⅡB~ⅡC期辅助治疗新增帕博利珠单抗为Ⅱ级证据推荐（1类证据）以及肢端型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为Ⅲ级推荐

黑色素瘤的辅助治疗经历了白介素和大剂量干扰素^[13]，而后随着CHECKMATE-238^[14]和KEYNOTE-054^[15]研究让PD-1成为重要的辅助治疗手段，COMBI-AD研究为BRAF突变的Ⅲ期患者提供了达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗模式^[16]。既往研究已证实，帕博利珠单抗用于Ⅲ期黑色素瘤患者术后辅助治疗能降低复发风险，而KEYNOTE-716研究数据的公布将这个群体扩展到ⅡB~ⅡC期^[17]。该研究是一项评价帕博利珠单抗对比安慰剂用于ⅡB~ⅡC期黑色素瘤患者辅助治疗疗效的Ⅲ期临床研究。中期研究结果显示，中位随访27.4个月后，相较于安慰剂，帕博利珠单抗降低患者远处转移风险36%（HR=0.64）；在2年无复发生存率方面，帕博利珠单抗辅助治疗组为81.2%，安慰剂组为72.8%（HR=0.64）。该研究的39.4个月的随访数据也在今年ASCO大会上发布：帕博利珠单抗和安慰剂治疗的患者的中位无远处转移生存期均未达到，帕博利珠单抗治疗组的3年无远处转移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）率为84.4%，3年无复发生存（relapse-free survival，RFS）率为76.2%，对比安慰剂进一步降低远处转移风险41%（HR=0.59），降低复发风险38%（HR=0.62）。本次CSCO指南的更新基于该项研究结果将帕博利珠单抗列入ⅡB~ⅡC期皮肤型及肢端型黑色素瘤的辅助治疗推荐；因尚缺乏国内研究数据，ⅡB~ⅡC期皮肤型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为Ⅱ级推荐，肢端型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为Ⅲ级推荐。

2.2 皮肤型黑色素瘤Ⅲ期患者新辅助治疗新增帕博利珠单抗为3类证据推荐

在辅助治疗领域中PD-1早已在多个瘤种中被证实可以减少复发转移，但在黑色素瘤的新辅助治疗领域中PD-1的作用一直未有阳性结果证实，今年SWOG-1801研究改变了这一现状^[18]。SWOG-1801研究纳入313例ⅢB~ⅢD及Ⅳ期可切除的黑色素瘤患者，其中皮肤型黑色素瘤为绝大多数，随机1∶1分组为新辅助联合辅助治疗组以及仅辅助治疗组，新辅助联合辅助治疗组患者在术前接受3个周期的帕博利珠单抗辅助治疗，术后接受15个周期的辅助治疗。辅助治疗组则在术后接受18个周期的帕博利珠单抗辅助治疗。该研究主要终点为无事件生存期（event free survival，EFS），最终经14.7个月的随访，新辅助联合辅助治疗组的EFS较辅助治疗组延长（HR=0.58，95% CI：0.39~0.87，P=0.044），且经新辅助治疗后有6%的患者达到完全缓解（complete remission，CR），41%达到部分缓解（partial remission，PR）, 这项研究将皮肤型黑色素瘤的治疗延展到了术前^[19]。但该研究目前样本量相对较少且缺乏中国黑色素瘤的临床数据，因此本次CSCO指南更新将皮肤型黑色素瘤Ⅲ期患者新辅助PD-1新增为3类证据推荐。另外该研究纳入的患者多数为皮肤型黑色素瘤，在黏膜型及肢端型黑色素瘤中难以作为参考依据，因此黏膜型及肢端型的新辅助治疗仍有待免疫联合治疗方向的进一步探索。

3 结语

随着国内外黑色素瘤的临床研究不断深入，现有治疗手段的潜力得以继续挖掘，更多的治疗靶点也在持续探索，新药的研究源源不断涌现。CSCO指南基于循证医学证据，吸纳国内外最新研究进展的精华，并结合中国黑色素瘤患者的实际情况，制定了详细且具体可行的诊疗推荐，使得临床医师能够根据患者病情得到科学的临床决策支持，患者也因此能够得到个体化的精准治疗。