多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液恶性肿瘤，多数患者面临复发。复发后疾病更具耐药性及侵袭性，部分患者伴有髓外病变，对多线治疗无效，后续治疗的应答率约为20%~30%，总生存期通常 < 1年^[1-2]。这些患者的治疗通常更青睐新药和新技术的运用，而传统化疗的治疗地位容易被忽视。本文报道1例浙江大学医学院附属第一医院多发性骨髓瘤中心收治的多发性骨髓瘤患者，经历新药治疗及自体移植后复发伴髓外病变，行2次嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗后病情仍进展，最终使用DECP样方案（地塞米松+依托泊苷+环磷酰胺+顺铂）化疗有效，并作文献复习。

1 病例资料

患者女性，63岁。2013年2月28日因右髋关节疼痛于浙江大学医学院附属第一医院确诊多发性骨髓瘤[IgA L轻链型，Durie-Salmon（DS）分期Ⅲ期A组，国际分期系统（International Staging System，ISS）分期Ⅰ期]。2013年3月8日起行PCD方案[硼替佐米1.3 mg/（m²·d），d1、4、8、11；环磷酰胺200 mg/（m²·d），d1、4、8、11；地塞米松20 mg/d，d1-2、4-5、8-9、11-12；28 d为1个周期]化疗4个周期，评估疗效达完全缓解，2013年10月17日行自体造血干细胞移植，移植后RD方案（来那度胺10 mg/d，d1-21；地塞米松片4.5 mg每周2次；28 d为1个周期）口服维持5年左右，定期复查疾病处于持续缓解状态。

2019年10月复查血免疫球蛋白A 830.0 mg/dL，血游离轻链L 253.0 mg/L，骨髓原幼浆40%，提示疾病复发。2019年11月至2020年4月行CPD方案（西达苯胺5 mg/d，d1-21；硼替佐米1.88 mg/d，d1、4、8、11；地塞米松20 mg/d，d1-2、4-5、8-9、11-12；28 d为1个周期）化疗4个周期。2020年4月患者出现右肩疼痛，MRI检查示：右侧肱骨异常信号灶，行右肱骨肿瘤切除术。术后病理检查示：浆细胞瘤。免疫组织化学检查示：CD38（+），CD138（+），Lambda（λ）（+），Ki-67（+，10%），多发性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）（+），CD79a（+），CD117（+）。复查骨髓示：原幼浆细胞32%。2020年6月PET-CT检查示：多发性骨髓瘤化疗后，右肱骨肿瘤切除术后，右侧胫骨上端髓腔内软组织肿块影伴氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢增高，C7椎体棘突、左侧锁骨胸骨端、左3前肋和左侧髋臼低密度影，FDG代谢增高，考虑骨髓瘤复发。患者随后入组一项评价全人源抗B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）自体CAR-T疗法在复发/难治多发性骨髓瘤患者中安全性和有效性的临床研究。于2020年6月11日行FC方案（氟达拉滨35.5 mg/d，d1-3；环磷酰胺426 mg/d，d1-3）化疗1个周期预处理后，2020年6月16日行CAR-T细胞回输治疗。CAR-T治疗后1个月复查骨髓示：原幼浆细胞0%，微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）转阴。2020年7月PET-CT检查示：右胫骨上段软组织肿块灶较前缩小、代谢减低，其余前片所示多发FDG代谢增高灶未显影。2020年9月复查PET-CT示：右胫骨上端病灶明显增大，FDG代谢较前增高；肋骨、髂骨和颅骨病灶FDG代谢程度较前明显增高。2020年10月患者感双下肢疼痛，头顶可触及一3 cm×4 cm大小的圆形肿块。复查头颅CT示：右顶骨骨质低密度灶伴周围软组织肿块，结合病史多发性骨髓瘤考虑。行右侧胫腓骨穿刺活检，病理检查示：浆样细胞片状增生。免疫组织化学检查示：Ki-67（+，约35%），MUM1（+），CD138（+），Lambda（λ）（±），CD38（+），结合病史考虑浆细胞瘤。查骨髓示：原幼浆细胞65%；BCMA表达率99.433%；荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）检查示：肿瘤蛋白p53（tumor protein 53，TP53）存在缺失异常（15%）。2020年11月13日再次FC方案（氟达拉滨42 mg/d，d1-3；环磷酰胺700 mg/d，d2-3）化疗1个周期预处理后，2020年11月18日回输CAR-T细胞1.45×10⁸。CAR-T治疗后骨髓检查示：原幼浆细胞1%。头顶肿块仍可扪及约3 cm×3 cm大小。1个月后（2020年12月）患者头顶肿块进行性增大（约3 cm×5 cm大小）；血三系明显低下；复查骨髓示：原幼浆细胞10%，考虑病情再次进展。进一步治疗与患者及家属沟通后无经济条件使用CD38单抗，遂于2021年1月予剂量调整的DECP+A方案（顺铂15 mg/d，d1-4；环磷酰胺0.2 g/d，d1-4；依托泊苷22 mg/d，d1-4；地塞米松20 mg/d，d1-4；多柔比星脂质体20 mg/d，d4；28 d为1个周期）化疗。化疗后血常规恢复接近正常，颅顶包块消失不能触及。目前患者已行4个周期DECP+A方案化疗，头颅CT复查未见软组织肿块，血尿轻链进行性降低，病情稳定。

2 讨论

目前复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治疗没有标准治疗方案，通常会应用新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、自体干细胞移植或者针对浆细胞抗原的单克隆抗体，甚至CAR-T疗法等。尤其目前热门的CAR-T临床试验证明，靶向抗CD19和抗BCMA的CAR-T疗法在RRMM患者中是可行的，并且多数患者获得缓解^[3-4]。因此在精准医疗时代的大背景下，靶向和免疫治疗令人追捧，而传统化疗由于其不良反应相对较大，治疗地位不如从前。

本例患者经一线治疗及自体造血干细胞移植后复发伴髓外浸润，前2次复发后均行全人抗BCMA-CAR-T疗法，治疗后肿瘤负荷降低、活性受抑，病情曾一度得到缓解，但之后又较快复发，缓解时间逐渐缩短，髓外肿块缩小并不理想。这说明针对本例患者，CAR-T治疗的有效性肯定且令人鼓舞，但治疗有效的持续性及髓外病灶缓解程度不佳，CAR-T治疗RRMM仍面临很大的挑战。该病例最终结合经济条件等多方面因素考虑，选择使用DECP样方案，经治疗后不仅髓外肿块消失，同时CAR-T治疗后持续血三系低下情况明显好转。

DECP方案由常规的细胞毒性化学药物组成（地塞米松、依托泊苷、环磷酰胺和顺铂），有较强的抗肿瘤活性，是大剂量化疗和自体移植后复发多发性骨髓瘤患者的有效方案，也是一种造血干细胞动员方案。研究显示，DECP在RRMM三线治疗中总缓解率（overall response rate，ORR）为58.3%，中位缓解持续时间为9个月，DECP治疗前后髓外病变的应答率为44.4%^[5]。一项研究回顾分析2005年至2017年在墨尔本2家医院接受DECP治疗的65例RRMM患者，此前均接受过三线治疗，使用DECP治疗平均2个周期，ORR为55%，中位总生存期（overall survival，OS）为9.6个月；之后桥接自体干细胞移植的患者，OS改善（中位数为32.8个月）^[6]。该研究表明，DECP可作为晚期RRMM的治疗方案，及桥接自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的有效治疗手段。首个描述DECP在经硼替佐米或免疫调节药物治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中的使用情况的研究报道显示，ORR达45.1%^[7]。有研究调查DECP联合多柔比星的改良方案（D-PACE）在RRMM患者中的价值发现，对硼替佐米/沙利度胺/来那度胺难治的患者的ORR达50%，73%的应答发生在第1个治疗周期之后^[8]。阿肯色大学研究人员在DECP基础上加用沙利度胺和多柔比星，组合成DT-PACE方案，在之前接受过治疗的患者中实现16%的完全缓解率，32%的部分缓解率^[9]。这些药物甚至可与硼替佐米联合使用组成V-DT-PACE（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷），或可进一步提高完全缓解率和OS^[10]。

尽管数据有限，但结合多项研究的结论仍显示，DECP样方案ORR可以接受，在疾病控制和提供挽救机会方面具有一定价值^[11-12]。目前，美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已推荐DECP/DECP样方案作为RRMM挽救化疗的首选方案^[13]，用于治疗新药耐药、大剂量化疗和自体移植后复发多发性骨髓瘤患者。

对于RRMM患者，仍有使用以DECP样方案化疗的空间，特别是对于多线治疗无效、经济受限、后线治疗选择困难以及不能纳入新的临床试验的患者，重新评估传统化疗是必要的。而最终如何过渡到更明确和更有效的治疗方案来实现确切的生存获益将成为全世界医师面临的难题。