头颈部鳞癌是一种异源性疾病，类型复杂而多样。不仅对患者外貌和基本生理功能、感觉功能和语言功能产生破坏和影响，还影响患者生活质量。尽管近年来对头颈部鳞癌的诊治取得显著进展^[1]，但由于其是易局部复发或远处转移的难治性恶性肿瘤，绝大多数复发性头颈部鳞癌患者需要接受姑息性系统治疗，但目前可用的系统治疗方案疗效仍不理想。因此，迫切需要新的更有效的治疗方案。

1 病例介绍

患者女性，73岁。2017年7月27日于齐齐哈尔市第一医院行左颊黏膜癌扩大切除术+组织瓣转移修复术+颈淋巴结清扫术+气管切开术。术后病理检查示，（左颊）溃疡型中分化鳞癌，侵及肌层。术后未行任何治疗。2018年2月术区出现肿物，于2018年4月在当地医院行CT检查考虑复发（图 1A）。再次取病理检查示（左颊部）鳞状细胞癌。免疫组织化学检查示（图 2），表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）+，细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）+，p40+。故于2018年4月就诊于本院，主诉左颊部疼痛剧烈，张口受限，肉眼可见左颊部大小约4 cm×2 cm溃疡伴周围红肿，且有脓性分泌物渗出（图 3A）。2018年4月24日至2018年8月16日行尼妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇方案治疗6个周期。具体为：化疗前1 d开始应用尼妥珠单抗治疗，尼妥珠单抗剂量为200 mg，静脉滴注，给药时长控制在60 min以上，每周1次；白蛋白结合型紫杉醇200 mg，静脉滴注30 min，第1和8天；21 d为1个周期。每个周期评价不良反应，每2个周期复查1次CT以评价疗效，详细记录客观病灶变化情况。期间完善病灶处分泌物细菌培养示，金黄色葡萄球菌，同时配合万古霉素抗感染治疗，并给予羟考酮止痛治疗。2个周期治疗后患者左颊部溃疡较前明显缩小，周围无明显红肿，无明显分泌物渗出（图 3D）；复查CT示，左颊部术区软组织增厚较前减轻（图 1B），疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。4个周期治疗后患者左颊部溃疡已愈合（图 3E），复查CT示整体未见明显变化（图 1C）。6个周期治疗后查PET-CT示，左颊部皮瓣，相当原手术区未见结节及肿块（图 1D），PET显像未见异常放射性浓聚（图 4），疗效评价为完全缓解（complete response，CR）。治疗结束时已停用羟考酮，未再主诉左颊部疼痛。整个治疗周期未见骨髓抑制和胃肠道反应，无过敏反应出现。仅有轻度骨关节和肌肉酸痛。后患者定期复查CT，直至2021年4月7日，疗效评价持续为CR，未见复发和转移征象（图 5，图 3F）。

2 讨论

头颈部癌是一大类疾病，虽然头部解剖复杂，组织来源众多，但多数为鳞癌。多数头颈部鳞癌诊断时已是Ⅲ或Ⅳ期。对于这些局部晚期头颈部鳞癌，经积极的综合治疗后仍有许多患者最终局部复发或远处转移。这些患者很难根治，除少数患者通过解救手术和再次放疗得以控制外，多数患者主要行内科姑息治疗。

分子靶向治疗是目前晚期头颈部鳞癌的主要治疗方法之一，EGFR是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。EGFR是一种跨膜糖蛋白，胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。几乎所有的头颈部鳞癌都表达EGFR。EGFR过表达在头颈部鳞癌中起重要作用，往往分期晚且生存期短，对放疗疗效差，局部复发率高。通过全身使用分子靶向药物调节头颈部鳞癌的生物学可以影响放疗或化疗的治疗效果。西妥昔单抗是治疗复发转移性头颈部鳞癌的一线靶向药物，但西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单抗，其不良反应的发生率较高，尤其常见的是皮肤黏膜毒性，严重者可影响患者的生活质量，导致药物的减量或中断，从而影响治疗效果。

尼妥珠单抗也是以EGFR为靶点的单抗药物，是中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体，具有半衰期长和高选择性的特点。该药人源化程度高，降低了人鼠抗体反应的发生率，可以特异性阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，抗血管生成，从而提高放化疗的效果。其不良反应的发生率低，耐受性好。考虑患者高龄，故选择尼妥珠单抗治疗。有研究报道，尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌4年总生存率高于单纯同期放化疗组^[2]。尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期头颈部恶性肿瘤的临床控制率为66.7%，治疗有效率为94.9%，1年生存率为89.7%，高于单用根治性同步放化疗组的43.6%、76.9%和53.9%，不但延长患者生存时间，而且药物不良反应轻微^[3]。研究显示，诱导化疗后同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期头颈部鳞癌近期有效率为93.1%，1年生存率为96.6%，均优于单纯同步放化疗组，近期疗效确切，患者耐受性较好^[4]。尼妥珠单抗联合多西他赛-顺铂-氟尿嘧啶化疗治疗晚期及转移性头颈部鳞癌，治疗总有效率达到87.1%，2年无进展生存率和总生存率分别为71.2%和78.3%，证明尼妥珠单抗联合化疗是一种安全有效的治疗晚期及转移性头颈部鳞癌的方案^[5]。

顺铂联合氟尿嘧啶或联合紫杉醇类是头颈部鳞癌常用的一线化疗方案，但给患者带来的严重不良反应也是导致治疗中断和影响后续治疗的主要原因。白蛋白结合型紫杉醇采用白蛋白结合纳米微粒技术制成^[6]。游离型药物在血浆和组织中才具有活性。给予白蛋白结合型紫杉醇的患者血浆中游离型紫杉醇的血药浓度和药时曲线下面积高于普通紫杉醇。白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤组织内浓度为普通紫杉醇的1.3倍，而在正常组织中药物浓度为普通紫杉醇的1/2^[7]。肿瘤分泌的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白能特异性吸附与白蛋白结合的细胞毒药物，胞膜内陷通过胞吞作用将药物转运出血管并聚集在肿瘤细胞周围，最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞，而白蛋白结合型紫杉醇正是利用这个生物特性，增加紫杉醇在肿瘤细胞中的分布。且白蛋白结合型紫杉醇无需加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理，与普通紫杉醇比较，具有明显增加疗效和降低不良反应的优势。大量随机临床试验证明白蛋白结合型紫杉醇单独或联合EGFR单克隆抗体和（或）其他细胞毒药物在多种恶性肿瘤中的抗肿瘤效应，其中就包括头颈部鳞癌。Ley等^[8]研究白蛋白结合型紫杉醇对紫杉醇耐药的转移或复发头颈肿瘤患者是否存在临床获益，虽然该研究样本量较少，但可以观察到一定临床疗效。

本例患者为左颊癌术后复发，考虑患者高龄，无法耐受铂类药物，且氟尿嘧啶在头颈部鳞癌可能导致严重的口腔黏膜炎，因此应用EGFR为靶点的单抗药物联合单药紫杉醇类治疗，经治疗后病灶完全愈合，且未见结节及肿块，PET显像未见异常放射性浓聚，疗效评价完全缓解。此病例提示，尼妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇具有较好的疗效与耐受性，特别对于老年患者，靶向治疗联合单药化疗极大减轻了不良反应，可作为一个比较理想的治疗方案来选择，但仍需更多的临床研究进一步证明。