胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南每年更新，融合国内外最新的临床研究进展，关注中国人群研究数据和贴近本国临床实践，对中国临床医师及广大胃癌患者有着重要意义。2023年4月21日，2023年CSCO胃癌诊疗指南正式发布，在围手术期治疗、转移性胃癌靶向治疗和免疫治疗等方面都进行了更新^[1]。其中靶向治疗的更新主要体现在2个方面：（1）经典靶点的新型靶向药物取得突破，代表药物为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）；（2）新靶点靶向药物的兴起，代表药物为针对Claudin18.2的单克隆抗体。以下将对此新版胃癌诊疗指南的转移性胃癌靶向治疗部分更新进行解读。

注释q：增加靶向Claudin18.2单抗zolbetuximab联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性且HER2阴性晚期胃癌患者的Ⅲ期SPOTLIGHT临床研究结果。

解读：Claudin18.2（CLDN18.2）是在胃癌治疗领域近年来除HER2以外的另一个明星靶点。CLDN18.2过表达在胃癌中的发生率约为40%，尤其多见于弥漫型胃癌。针对CLDN18.2的单克隆抗体zolbetuximab近年来在多项临床研究中取得突破性进展。在随机对照Ⅱ期临床研究（FAST研究）中，一线EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗联合zolbetuximab对比单纯EOX方案可改善患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）及总生存（overall survival，OS），尤其在CLDN18.2中到高表达（≥70%肿瘤细胞表达）的患者中PFS获益显著（HR=0.38；95% CI：0.23~0.62）^[2]。在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2023）上报道的Ⅲ期随机对照的SPOTLIGHT研究中，针对CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞表达）且HER2阴性的晚期胃/食管胃结合部癌患者，一线采用zolbetuximab联合mFOLFOX6方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）对比单纯mFOLFOX6方案化疗，中位PFS（10.61个月 vs 8.67个月，HR=0.751，P=0.006 6）和OS（18.23个月 vs 15.54个月，HR=0.750，P=0.005 3）均得到改善^[3]。随后，另一项国际多中心Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照的GLOW研究也报道了阳性结果：CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞表达）且HER2阴性的不可切除或转移性胃/食管胃结合部癌患者，一线接受zolbetuximab联合CAPOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）对比单纯CAPOX方案化疗，其PFS和OS均有改善（中位PFS：8.21个月 vs 6.80个月，HR=0.687，P=0.000 7；中位OS：14.39个月 vs 12.16个月，HR=0.771，P=0.011 8）^[4]。基于上述两项多中心Ⅲ期临床研究，可以预见zolbetuximab联合mFOLFOX6方案或CAPOX方案化疗将成为CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的一线治疗新标准。但目前该药物尚未在中国大陆获批上市，因此本次指南更新仅将其添加于注释当中。此外，目前化疗联合免疫检查点抑制剂治疗也已成为晚期HER2阴性胃癌一线治疗的标准。接下来临床中可能会面临以下问题：针对CLDN18.2阳性且HER2阴性的患者，化疗联合CLDN18.2单抗和化疗联合免疫治疗孰优孰劣？化疗同时联合CLDN18.2单抗及免疫治疗是否能有更好的疗效？这些问题都仍有待进一步临床研究的探索。

解读：基于RAINBOW研究结果^[5]，紫杉醇联合雷莫西尤单抗此前已被美国美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作为晚期胃癌二线治疗优选推荐方案。RAINBOW研究纳入665例经一线铂类联合氟尿嘧啶类化疗后进展的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，随机1∶1接受紫杉醇+雷莫西尤单抗对比紫杉醇+安慰剂治疗^[5]。结果提示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇相较于单药紫杉醇可延长中位OS（9.6个月 vs 7.4个月，HR=0.807，P=0.017）和中位PFS（4.4个月 vs 2.9个月，HR=0.635，P＜0.01），但该研究并未纳入中国人群。此后针对中国患者人群，采用相同研究设计的RAINBOW-Asia研究结果显示出与RAINBOW研究一致的有效性^[6]。基于此研究结果，雷莫西尤单抗于2022年在中国获批上市，已成为国内患者可及的药物。此外，由于现在免疫治疗联合化疗已成为一线治疗标准之一，很多患者在进入二线治疗前均已接受过免疫检查点抑制剂治疗。数项回顾性研究提示，既往接受过程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抗体治疗的患者，二线接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗获益更显著。因此，基于循证医学证据及药物可及性，此次指南更新将紫杉醇联合雷莫西尤单抗作为晚期胃癌二线治疗Ⅰ级推荐的首选方案。

解读：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）是针对HER2靶点的ADC类药物。针对标准治疗失败的HER2阳性胃癌的Ⅱ期研究DESTINY-Gastric01提示，后线T-Dxd单药对比单纯化疗显示出更好的有效率（51% vs 14%，P＜0.01）及中位OS（12.5个月 vs 8.9个月，HR=0.59）^[7]。随后公布的单臂Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究针对一线含曲妥珠单抗治疗后进展或无法耐受的HER2阳性晚期食管胃结合部/胃腺癌患者，予以单药T-Dxd治疗，主要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）^[8]。结果显示，T-Dxd在二线治疗中同样有良好的ORR（41.8%），中位PFS为5.6个月，同样优于既往研究中单药化疗的ORR和中位PFS数据。基于此研究结果，T-Dxd单药已被列入2022 NCCN胃癌指南^[9]及2022欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胃癌实践指南^[10]的二线治疗推荐，但由于Gastric01及02研究均无亚洲人群数据，且T-Dxd目前也尚未在中国大陆获批胃癌适应证，因此此次CSCO指南更新仅在注释中描述，旨在为临床医师及患者提供参考，但不列入表格推荐。目前二线头对头对比T-Dxd单药和紫杉醇+雷莫西尤单抗的Ⅲ期临床试验DESTINY-Gastric04正在开展中（中国参与），也期待未来的研究结果。

表格更新：针对HER2免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+或2+胃癌，维迪西妥单抗（2A类证据）由Ⅱ级推荐上升到Ⅰ级推荐。

解读：维迪西妥单抗针对转移性胃癌后线治疗的RC48-C008研究是一项多中心Ⅱ期临床研究，旨在探索维迪西妥单抗单药在既往接受至少二线化疗后进展的HER2阳性（IHC 3+或2+）胃癌中的疗效^[11]。入组患者接受维迪西妥单抗单药（2.5 mg/kg，每2周给药1次）治疗，ORR为24.8%，中位PFS和中位OS分别为4.1个月和7.9个月。基于此项研究结果，2021年6月国家药品监督管理局批准维迪西妥单抗用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者。维迪西妥单抗也在2022版CSCO胃癌指南中列为三线治疗的Ⅱ级推荐^[12]。2023年指南更新将其上调至Ⅰ级推荐，基于以下考量：（1）维迪西妥单抗在中国获批胃癌三线适应证后，真实临床实践患者疗效和安全性数据的进一步积累；（2）维迪西妥单抗用于HER2局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的适应证于2022年首次被纳入国家医保目录；（3）横向对比其他三线治疗Ⅰ级推荐的方案（阿帕替尼和纳武利尤单抗等），维迪西妥单抗的ORR和生存数据均要更优（阿帕替尼和纳武利尤单抗三线治疗全人群的ORR分别为2.84%和11.9%^[13-14]）。

新版指南更新内容体现了胃癌靶向治疗的新突破和新期许。一方面是靶向药物的推荐级别提升。这基于中国适应证的获批和临床实践的积累，丰富了临床的可及性和优化了临床的给药。例如，雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案在二线作为优选推荐方案；维迪西妥单抗在三线也上升到HER2阳性（IHC 3+或2+）胃癌治疗的Ⅰ级推荐。另一方面是聚焦新型靶向药的前沿进展，如Claudin18.2单抗zolbetuximab和HER2-ADC类药物T-Dxd。基于药物可及性的原因，目前zolbetuximab和T-Dxd在中国尚未获批适应证，主要集中在注释更新，提升了诊疗现状的认知和期待更多的关注。总之，胃癌靶向诊治不断取得突破，更多有效靶点被识别，涌现了更多新型药物。相信基于分子分型的胃癌治疗将越来越精准，靶向药物为基础的联合治疗策略会有更多拓展，我国胃癌患者的生存率将会不断改善。