2025, Vol. 40文章信息
- 常怡宁, 戴钰, 李婷媛, 吴定坤, 贾世军, 姚宇琪, 杨英, 陈汶, 廖琼, 赵宇倩
- Chang Yining, Dai Yu, Li Tingyuan, Wu Dingkun, Jia Shijun, Yao Yuqi, Yang Ying, Chen Wen, Liao Qiong, Zhao Yuqian
- 西南低卫生资源地区女性自然人群中高危型人乳头瘤病毒感染现状分析——基于四川省盐亭县的研究
- Analysis on status of high-risk human papillomavirus infection among natural female population in low-resource areas in southwest China: based on investigation of Yanting county, Sichuan province
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(3): 210-218
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(3): 210-218
基金项目
- 四川省科技厅川疆低卫生资源地区宫颈癌筛查新技术应用示范项目(2024YFHZ0141)
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通信作者
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赵宇倩, Email: gw_zhaoyuqian@126.com
廖琼, Email: nicolg@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2025-04-25
PDF
2. 成都医学院公共卫生学院，四川 成都 610500;
3. 国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室，北京 100021;
4. 盐亭县妇幼保健计划生育服务中心，四川 绵阳 621600
2. School of Public Health, Chengdu Medical College, Chengdu 610500, China;
3. Department of Cancer Epidemiology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China;
4. Yanting County Maternal and Child Health and Family Planning Service Center, Mianyang 621600, China
子宫颈癌是全球女性发病率和死亡率均位于第4位的恶性肿瘤[1]，也是我国女性常见的恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中居第5位[2]。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, hrHPV）持续感染是子宫颈癌发生的病因。既往研究显示，hrHPV感染具有地域差异[3]，因此，本研究通过检测西南低卫生资源地区女性自然人群中的hrHPV，了解当地hrHPV的感染情况与人群分布特征，为低卫生资源地区的子宫颈癌预防及其临床实践提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象和流程2017年11月至2019年2月，在四川省绵阳市盐亭县招募当地女性参加子宫颈癌筛查项目。纳入标准：（1）年龄21~64周岁，具有完整子宫颈；（2）自愿签署知情同意书；（3）没有临床怀孕的可疑症状，或妊娠结束已满8周；（4）3年内无子宫颈外科手术史，可完成阴道镜检查的全过程。排除标准：（1）处于孕期或产后2个月内；（2）有子宫颈外科手术史或盆腔放疗史；（3）有明确子宫颈癌或癌前病变病史；（4）标本采集前3 d进行阴道冲洗、使用抗真菌药膏和避孕药膏等阴道内用药；（5）样本采集前24 h内有性生活或进行子宫颈醋酸或碘液等涂抹；（6）身体或精神上无法接受例行子宫颈癌筛查或无法签署知情同意书。成功纳入研究的女性在签署知情同意书后，由当地经统一培训的调查员进行一对一问卷调查，以收集人口学特征和危险因素等信息。然后，经过培训的妇科医师按照标准操作流程使用采样刷在女性的子宫颈转化区采集子宫颈脱落细胞标本，采样后立即置于PreservCyt细胞保存液中，15~30℃存放。样本收集后进行hrHPV核酸检测和细胞学诊断，并根据所得结果进一步行阴道镜检查，必要时辅以病理活检，以明确诊断（图 1）。本研究获得四川省肿瘤医院伦理委员会批准（伦理审批号为SCCHEC-02-2017-034和SCCHEC-02-2018-037）。
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| 注 hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus）；NILM：未见上皮内病变或恶性细胞（no intraepithelial lesions or malignant cells）；ASC-US：未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance）；≥ASC-US：包括未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞、不能排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状上皮细胞、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、鳞状细胞癌、非典型腺细胞和子宫颈原位腺癌 图 1 筛查流程图 Fig.1 Screening flowchart |
采集的子宫颈脱落细胞学标本分别采用恒温扩增技术和生物芯片法进行hrHPV核酸检测。恒温扩增技术采用核酸恒温扩增方法，结合多重荧光探针技术对子宫颈样本中的hrHPV进行基因型分析。该法可检测15种hrHPV核酸亚型，可以对HPV16和18进行分型，其他13种hrHPV不具体分型。生物芯片法主要采用PCR体外扩增和DNA反向斑点杂交法相结合的技术，检测14种HPV核酸亚型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）。本研究中，共有3 128名研究对象采用生物芯片法进行hrHPV核酸检测，另外3 047名研究对象采用恒温扩增技术进行hrHPV核酸检测。当仅存在某一高危型别阳性时定义为单一感染，存在某一高危型别和其他任何一种高危型别感染时定义为合并其他感染。
1.2.2 细胞学诊断使用PreservCyt保存液保存妇科医师采集的子宫颈脱落细胞学标本。采样后1周内进行细胞学制片。细胞学诊断结果按照贝塞斯达系统（the Bethesda system, TBS）2014分类标准进行判定[4]，包括未见上皮内病变或恶性细胞（no intraepithelial lesions or malignant cells, NILM）、未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US）、不能排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells which cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）、高度鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）、鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma, SCC）、非典型腺细胞（atypical glandular cells, AGC）、子宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和不满意。细胞学诊断结果为≥ASC-US（包括ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AIS和AGC）定义为细胞学异常。
1.2.3 阴道镜检查和病理诊断筛查人群中基线细胞学结果为≥ASC-US的女性或HPV16/18型阳性女性，进行阴道镜检查。阴道镜检查医师在阴道镜下依次采用冰醋酸和Lugol's碘液涂抹子宫颈进行观察。若发现异常，则在异常处直接取活检。若该女性细胞学提示为≥HSIL（包括HSIL、SCC、AIS和AGC），而阴道镜下未发现异常，则在子宫颈鳞柱交界处取随机活检和子宫颈管搔刮（endocervical curettage, ECC）。活检后组织标本立即保存至4%甲醛中，送病理制片和诊断。由高级病理医师进行阅片诊断，按照子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, C IN）命名系统进行诊断[5]，包括正常、CIN1、CIN2、CIN3和子宫颈癌。病理诊断为炎性反应或阴性的，或阴道镜诊断为阴性的，定义为病理正常。
1.3 统计学分析建立Access数据库。问卷和所有诊断信息均采用双人双录入形式录入至数据库。应用R4.3.3软件进行统计处理。计算HPV16、HPV18、HPV16/18、其他hrHPV和合并HPV16/18型的感染率，并按照年龄分层，计算各年龄组的HPV感染率。通过单因素logistic回归进行不同HPV型别的致病风险评估。采用χ2检验比较不同细胞学结果和病理学结果下的HPV分布差异。采用Cochran-Armitage趋势检验评估HPV感染率是否随着细胞学或病理学结果严重程度的增加而呈现上升趋势。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况本研究共纳入6 175名研究对象，hrHPV感染率为17.21%（1 063例）。总人群中，HPV16、HPV18和其他hrHPV感染率分别为2.66%、0.91%和14.70%（表 1）。HPV16单一感染率为1.85%，合并其他型别感染率为0.81%；HPV18单一感染率为0.58%，合并其他型别感染率为0.32%（表 2）。单因素logistic回归分析显示，HPV16单独感染对CIN 2级及以上（CIN grade 2 or worse, C IN2+）致病风险较高（OR=79.30，P < 0.01），其次是HPV16/18感染（OR=71.90，P < 0.01），而单独其他hrHPV感染的致病风险（OR=4.22，P < 0.01）低于HPV16和HPV18单独感染（表 3）。
| hrHPV型别 | 感染例数 | 感染率（%，95% CI） |
| HPV16 | 164 | 2.66（2.28~3.09） |
| HPV18 | 56 | 0.91（0.70~1.18） |
| HPV16/18 | 213 | 3.45（3.02~3.93） |
| 其他hrHPV | 908 | 14.70（13.84~15.61） |
| 注 hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillo-mavirus） | ||
| 感染类型 | HPV16 | HPV18 | |||
| 感染例数 | 感染率 （%，95% CI） |
感染例数 | 感染率 （%，95% CI） |
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| 单一感染 | 114 | 1.85（1.54~2.21） | 36 | 0.58（0.42~0.81） | |
| 合并其他感染 | 50 | 0.81（0.61~1.07） | 20 | 0.32（0.21~0.50） | |
| 合计 | 164 | 2.66（2.28~3.09） | 56 | 0.91（0.70~1.18） | |
| 注 HPV：人乳头瘤病毒（human papillomavirus） | |||||
| hrHPV型别 | OR（95% CI） | Wald | P值 |
| HPV16 | 79.30（47.20~134.00） | 16.50 | < 0.01 |
| HPV18 | 19.00（7.49~42.00） | 6.79 | < 0.01 |
| HPV16/18 | 71.90（43.20~121.00） | 16.30 | < 0.01 |
| 其他hrHPV | 4.22（2.56~6.85) | 5.77 | < 0.01 |
| 注 hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillo-mavirus） | |||
本研究人群年龄21~64岁，中位年龄48岁。21~25岁女性56例，其中检出HPV16阳性和HPV18阳性各1例（感染率均为1.78%），其他型别未检出。将人群分为21~30岁、31~40岁、41~50岁、51~60岁和61~64岁组，各组例数分别为262、838、2 813、2 178和84例，hrHPV感染率分别为13.36%、14.80%、15.00%、20.98%和29.76%。不同年龄组HPV16感染率（χ2=14.15，P=0.007）和其他hrHPV感染率（χ2=40.62，P < 0.01）比较，差异均具有统计学意义；HPV18感染率比较，差异无统计学意义（χ2=8.48，P=0.075）。各年龄组中，其他hrHPV感染率均高于HPV16和HPV18，HPV16感染率在除21~30岁组外其他各年龄组均比HPV18高（图 2）。采用Cochran-Armitage趋势检验分析显示，随着年龄的增加，HPV16（χ2=5.60，P=0.006）和其他hrHPV（χ2=33.39，P < 0.01）感染率均呈现上升趋势。
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| 注 hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillo-mavirus） 图 2 总人群中不同年龄组hrHPV感染率 Fig.2 Prevalence of hrHPV infections across age groups in the general population |
本研究人群的细胞学异常率为8.66%（535例），其中ASC-US、LSIL、ASC-H、HSIL、AGC和SCC分别为417例、40例、22例、31例、22例和3例；细胞学结果不满意的有39例。不同细胞学诊断结果间比较，HPV16（χ2=233.21，P < 0.01）、HPV18（χ2=33.48，P < 0.01）和其他hrHPV（χ2=291.01，P < 0.01）的感染率差异均具有统计学意义（表 4）。采用Cochran-Armitage趋势检验分析显示，随着细胞学病变严重程度增加，HPV16（χ2=90.17，P < 0.01）、HPV18（χ2=4.65，P=0.031）和其他hrHPV（χ2=81.61，P < 0.01）感染率有上升趋势。
| 细胞学诊断结果 | hrHPV型别阳性 | ||
| HPV16 | HPV18 | 其他hrHPV | |
| NILM（n=5 601） | 116（2.07） | 40（0.71） | 713（12.73） |
| ASC-US（n=417） | 27（6.47） | 12（2.88） | 123（29.50） |
| AGC（n=22） | 1（4.55） | 0（0.00） | 4（18.18） |
| LSIL（n=40） | 3（7.50） | 2（5.00） | 28（70.00） |
| ASC-H（n=22） | 4（18.18） | 1（4.55） | 15（68.18） |
| HSIL（n=31） | 11（35.48） | 1（3.23） | 18（58.06） |
| SCC（n=3） | 2（66.67） | 0（0.00） | 2（66.67） |
| 不满意（n=39） | 0（0.00） | 0（0.00） | 5（12.82） |
| χ2值 | 233.21 | 33.48 | 291.01 |
| P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
| 注 NILM：未见上皮内病变或恶性细胞（no intraepithelial lesions or malignant cells）；ASC-US：未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance）；AGC：非典型腺细胞（atypical glandular cells）；LSIL：低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion）；ASC-H：不能排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells which cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion）；HSIL：高度鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion）；SCC：鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma）；hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus） | |||
横断面筛查结果显示，6 175例女性中CIN2+患病率为1.12%（69例），CIN 3级及以上（CIN grade 3 or worse, C IN3+）患病率为0.55%（34例）。不同病理诊断结果人群的hrHPV感染情况见表 5。数据显示，CIN2+和CIN3+患者中，HPV16感染率分别为53.62%和52.94%，HPV18感染率分别为10.14%和5.88%，其他hrHPV感染率分别为50.72%和50.00%（含多重感染）。不同组织病理学诊断结果间比较，HPV16（χ2=43.22，P < 0.01）、其他hrHPV（χ2=43.20，P < 0.01）和任一hrHPV（χ2=99.97，P < 0.01）感染率差异均具有统计学意义，且随着病理级别从正常到CIN2+，HPV16（χ2=36.37，P < 0.01）和任一hrHPV（χ2=88.41，P < 0.01）感染率具有上升趋势。不同组织病理学诊断结果的人群的HPV18感染率比较，差异无统计学意义（χ2=4.72，P=0.190）。
| 病理诊断结果 | hrHPV型别阳性 | |||
| HPV16 | HPV18 | 其他hrHPV | 任一hrHPV | |
| 正常 | 89（18.39） | 35（7.23） | 125（25.83） | 216（44.63） |
| CIN1 | 14（20.29） | 9（13.04） | 41（59.42） | 59（85.51） |
| CIN2+ | 37（53.62） | 7（10.14） | 35（50.72） | 68（98.55） |
| CIN3+ | 18（52.94） | 2（5.88） | 17（50.00） | 34（100.00） |
| χ2值 | 43.22 | 4.72 | 43.20 | 99.97 |
| P值 | < 0.01 | 0.190 | < 0.01 | < 0.01 |
| 注 CIN：子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）；CIN2+：CIN 2级及以上（CIN grade 2 or worse）；CIN3+：CIN 3级及以上（CIN grade 3 or worse）；hrHPV：高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus） | ||||
在组织病理正常、CIN1、CIN2+和CIN3+的人群中，HPV16单一感染率依次为13.84%、15.94%、37.68%和44.12%，混合其他型别HPV感染率依次为4.55%、4.35%、15.94%和8.82%；HPV18单一感染率依次为4.75%、10.14%、5.80%和5.88%，混合其他型别HPV感染率依次为2.48%、2.90%、4.35%和5.88%（表 6）。在所有病理诊断结果中，HPV16单一感染比混合其他型别感染率高，HPV18在病理诊断结果为CIN1和CIN2+中比混合其他型别感染率高（表 6），且HPV16比HPV18单一感染率高。
| 病理诊断结果 | HPV16 | HPV18 | |||
| 单一感染 | 混合其他型别感染 | 单一感染 | 混合其他型别感染 | ||
| 正常 | 67（13.84） | 22（4.55） | 23（4.75） | 12（2.48） | |
| CIN1 | 11（15.94） | 3（4.35） | 7（10.14） | 2（2.90） | |
| CIN2+ | 26（37.68） | 11（15.94） | 4（5.80） | 3（4.35） | |
| CIN3+ | 15（44.12） | 3（8.82） | 1（5.88） | 1（5.88） | |
| 注 CIN：子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）；CIN2+：CIN 2级及以上（CIN grade 2 or worse）；CIN3+：CIN 3级及以上（CIN grade 3 or worse）；HPV：人乳头瘤病毒（human papillomavirus） | |||||
据GLOBOCAN数据显示，2022年约有88%的新发和91%的死亡子宫颈癌病例发生在中低收入国家；人类发展指数（human development index, HDI）低的国家发病率（26.7/10万 vs 9.6/10万）和死亡率（20.0/10万 vs 3.0/10万）均高于HDI高的国家[6]。我国幅员辽阔，中西部地区仍存在卫生资源相对匮乏的现状。有研究表明，中西部地区的子宫颈癌死亡率较高，中部地区死亡率呈下降趋势，而西部地区的死亡率变化不大[7]。低卫生资源地区的子宫颈癌防控应该进一步加强[8]。此外，hrHPV感染率数据同样显示，我国西南地区（17.5%）的hrHPV感染率高于东北（16.5%）和西北（12.2%）地区。hrHPV在不同年龄组和不同癌前病变级别上的分布也有差异[9]。有针对性地进行子宫颈癌的预防依然是西南地区的重点任务。四川省地处西南，医疗资源存在两极分化现象[10]，女性群体对子宫颈癌的认知程度差异较大[11]，使得部分地区女性群体子宫颈癌的发病率与死亡率高于其他区域。本研究检测西南某低卫生资源地区女性子宫颈HPV感染和CIN2+检出情况，旨在为低卫生资源地区的子宫颈癌预防筛查提供科学依据和实证支持。
本研究共纳入的6 175名女性中的hrHPV总感染率为17.21%，高于中国西南地区健康女性HPV感染率（14.94%）[12]，接近子宫颈癌高发区山西省襄垣县（18.9%）[13]；CIN2+患病率（1.12%）高于2018年全国“两癌”筛查的患病率（0.22%）[14]，也高于新疆贫困地区子宫颈癌前病变的患病率（0.12%）[15]和山西省襄垣县的CIN2+患病率（0.76%）[16]。这可能与初筛方法的差异有关。有研究指出，作为子宫颈癌的初筛方法，HPV检测CIN2+的敏感度优于细胞学检查[17-18]，然而，当前参加我国“两癌”筛查的人群中，大部分仍使用细胞学检查作为初筛方式，采用HPV检测作为初筛方式的比例仅有8.57%[14]。这一情况可能导致CIN2+的漏诊。因此，在资源允许的情况下，可以优先考虑将HPV检测或HPV联合细胞学检测作为子宫颈癌的初筛方法，以减少漏诊，便于早期发现子宫颈癌癌前病变并及时治疗。我国城乡人群中最常见的hrHPV为HPV16（2.8%）和HPV18（1.0%）[19-20]。本研究中低卫生资源地区女性自然人群的HPV16和HPV18感染率为2.66%和0.91%，稍低于全国水平，可能是由于HPV型别区域性差异和不同研究中子宫颈癌筛查的年龄范围不同导致的。此外，HPV16和HPV18都以单一感染为主，与国内多数地区的研究相符[21-24]。
不同年龄组间，HPV16和其他hrHPV感染情况不同。随着年龄的增加，其感染率均呈上升趋势，与国内多数研究报道的结果不同[19, 24]。研究表明，hrHPV患病率的年龄分布呈先高后低、再度升高的现象，年龄曲线存在双峰特点[25]。不同研究得出的感染率高峰年龄段结果不一，多数结果第1个高峰为 < 30岁[26-27]。本研究纳入人群年龄为21~64岁，其中 < 30岁203例（3.29%），入组的 < 30岁者例数较少，可能是导致结果存在差异的因素之一。Yan等[28]和Zhang等[29]研究表明，HPV感染率第2个高峰为≥60岁。本研究纳入人群年龄主要为41~60岁（80.82%），≥60岁者仅189例（3.06%），与Yan等[28]和Zhang等[29]的研究纳入人群的年龄构成不同，可能导致结果不同。本研究中纳入的低年龄组人群（< 30岁）和高年龄组人群（≥60岁）相对较少，未来可以考虑在该地区对低年龄组和高年龄组人群进行健康宣教。本研究中，21~40岁间，HPV感染上升趋势较小，可能与性生活和个人卫生有密切关系，随着年龄增长，性生活次数增加，发生不洁性行为的次数也可能上升，感染HPV的可能性增加。因此处于性活跃阶段的女性应避免多个性伴侣和加强个人卫生等。41~64岁间，HPV感染上升明显。这除了与女性由于年龄增加而导致免疫力降低有关，也可能与女性处于围绝经期或绝经期有关。有研究表明，处于围绝经期或绝经期的女性体内激素水平低下与紊乱导致机体免疫功能衰退[30]。因此处于围绝经期或绝经期的女性应定期进行子宫颈癌筛查加以预防。
目前，关于单一感染和多重感染对子宫颈癌前病变和子宫颈癌的发生率的影响尚存争议。有研究表明，HPV多重感染比单一感染发生子宫颈癌前病变的风险更高，且多重感染对子宫颈癌的发生有促进作用[31-32]。也有研究表明，HPV所致的高级病变常见于单一感染者，在多重感染者中未观察到附加或协同作用[33]。单一感染与多重感染者间子宫颈癌发病风险比较，差异无统计学意义（P > 0.05）[34]。不同研究结果可能与种族和地理环境差异有关。本研究所有组织病理诊断结果中，HPV16和HPV18都以单一感染为主；随着组织病理诊断结果严重程度增加，多重感染率并无明显增加趋势，提示HPV多重感染对子宫颈癌前病变和子宫颈癌的促进作用可能并不比单一感染强，不同人群中HPV单一与多重感染与子宫颈癌前病变和子宫颈癌的相关性有待进一步研究。
本研究发现，在CIN2+和CIN3+患者中HPV16感染率较高。这与国内多数相关研究结果一致[35-36]，原因是HPV16的致癌能力强。因此，子宫颈癌初筛应重点关注HPV16型别的检测。当HPV检测结果为HPV16阳性时，临床医师应注重加强监测，并进行后续的阴道镜检查和疾病随访管理，及早发现病变，降低子宫颈癌发病风险。在细胞学诊断和组织病理学诊断中，HPV16和其他hrHPV在不同细胞学或组织病理诊断结果中感染情况不同，且感染率随着诊断结果严重程度增加而上升，与李乐等[37]和任婷玉等[38]的研究结果一致。而HPV18在细胞学诊断结果中感染情况不同，且感染率随着诊断结果严重程度增加而上升，但在组织病理诊断中感染率比较，差异无统计学意义（P=0.19）。这可能是由于当地女性HPV18感染率较低，组织病理学诊断中感染HPV18例数较少。此外，也有研究表明，HPV18与子宫颈鳞状上皮内病变严重程度无明显相关，而与子宫颈腺上皮病变存在更紧密的关联[39]。HPV18是子宫颈腺癌中检出率最高的HPV亚型之一[40]。
综上所述，四川省盐亭县女性自然人群中CIN2+患病率较高，hrHPV感染率较高，HPV16和HPV18以单一感染为主，HPV感染率与年龄、细胞学诊断和组织学诊断相关，子宫颈癌早诊早治工作应当进一步加强。
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