急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）合并赖氨酸甲基转移酶2A（lysine methyltransferase 2A, KMT2A）基因重排（rearrangement of KMT2A, KMT2Ar）是一种耐药和复发率高的白血病^[1]。研究发现，KMT2Ar AML患者与二倍体AML比较，在早期死亡率和大出血事件方面存在差异，更易表现出明显的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和发生大出血事件^[2]。少部分KMT2Ar AML患者中可发现急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）样的免疫表型^[3]。APL样表型的患者中，mixed lineage leukemia translocated to chromosome 3（MLLT3）作为融合伴侣的t(9;11)(p22;q23)是最常见的核型^[4]。本文报道一例AML患者伴有KMT2A-MLLT3，同时为APL样的免疫表型，在临床上出现类似APL治疗过程中出现的DIC和脑出血的情况。

1 病例资料

患者女性，36岁，因发热伴咳嗽3 d于2023年12月9日入住浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心。一般体格检查无殊。血常规检查示，白细胞计数5.31×10⁹/L，中性粒细胞计数0.80×10⁹/L，血红蛋白101 g/L，血小板计数113×10⁹/L，异常细胞55%。凝血功能+D-二聚体检查示，国际标准化比值1.26，纤维蛋白原2.35 g/L，活化部分凝血活酶时间34.8 s，凝血酶时间14.8 s，凝血酶原时间14.3 s，D-二聚体29 720 μg/L。超敏C反应蛋白209.52 mg/L。肺部CT平扫示，两肺感染性病变。支原体检测示，阳性。骨髓形态学检查示，有核细胞增多，原始细胞明显增生，占96%，该细胞胞体5~20 μm，外形圆形或椭圆形，细胞质量少，着色淡蓝色，核圆形或椭圆形，核染色质细致粒状，有核仁1到数个不等，部分不清晰，其余各系增生相对受抑制，骨髓象考虑急性白血病，AML-M0或急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。免疫分型示，原始髓系细胞群约占非红系细胞的94.1%，表达分化抗原群117（cluster of differentiation 117, CD117）、CD33、CD13、CD64、CD123和CD15，不表达CD34、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR、CD11b、CD14和CD16，提示AML（图 1）。白血病融合基因：KMT2A-MLLT3。基因突变：异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）、KMT2D、含SET结构域的蛋白2（SET domain containing 2, SETD2）和含锌指RNA结合蛋白富含丝氨酸结构域（zinc finger RNA-associated protein with serine-rich domain, ZRSR）阳性。染色体：核型结果47, XX, -9, +2mar^[8]/46, XX^[5]。初步诊断：（1）AML（M0 KMT2A-MLLT3）；（2）肺部感染；（3）支原体感染。

2023年12月9日患者入院后接受抗感染治疗：莫西沙星针0.4 g，1次/d，静脉注射1周。1周后患者体温下降，咳嗽好转，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）下降至39.21 mg/L。2023年12月19日予VA方案诱导治疗：阿扎胞苷（75 mg/m² d1~5）+维奈克拉片（100 mg d1，200 mg d2，400 mg每天1次d3~28），28 d为1个周期，治疗1个周期。

患者诱导治疗期间凝血功能出现持续异常，主要表现为低纤维蛋白原血症，纤维蛋白原水平最低 < 0.5 g/L，活化部分凝血活酶时间延长至45.3 s，凝血酶原时间延长至25 s，血浆D-二聚体明显升高，维持在29 000~79 000 μg/L。2023年12月21日患者开始出现肉眼血尿，复查凝血功能示，纤维蛋白原0.76 g/L，活化部分凝血活酶时间37.7 s，凝血酶原时间15.5 s，D-二聚体32 650 μg/L。患者经中国DIC诊断积分系统（Chinese DIC Scoring System, CDSS）评分^[5-6]达到7分，国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）评分^[7]≥5分，明确出现DIC。2023年12月24日患者突发持续性头痛和头晕，伴恶心和呕吐，呕吐出大量胃内容物，感四肢乏力。查体示，生命体征平稳，双侧瞳孔等大等圆，全身皮肤散在瘀斑，尤左上肢明显（图 2），四肢肌力4级，病理征阴性。复查凝血功能示，纤维蛋白原0.76 g/L，活化部分凝血活酶时间37.7 s，凝血酶原时间15.5 s，D-二聚体32 600 μg/L，血小板计数24×10⁹/L。头颅CT检查示，蛛网膜下腔出血，左侧额颞顶枕部硬膜下出血并大脑镰下疝（图 3）。患者血三系减少，合并DIC和脑出血，手术风险大，予连续输注人纤维蛋白原2.0 g/d和新鲜冰冻血浆200~400 mL/d，积极输注血小板维持在20×10⁹/L以上，予尼莫地平片和甘油果糖降颅压等内科对症治疗。2024年1月15日患者凝血功能开始恢复，复查凝血功能+D-二聚体示，纤维蛋白原1.96 g/L，活化部分凝血活酶时间34.0 s，凝血酶原时间14.9 s，D-二聚体11 960 μg/L，左上肢大片瘀斑逐渐消散。2024年1月22日复查头颅CT示，血肿基本吸收。

化疗结束第7天2024年1月24日复查骨髓，骨髓形态学：原始粒细胞1%。白血病残留检测：阴性。骨髓KMT2A-MLLT3示0.92%。2024年1月29日患者凝血功能和D-二聚体均恢复正常。患者于2024年2月6日再次行VA方案巩固治疗，2024年2月7日予腰椎穿刺+鞘内注射阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg治疗，脑脊液检测微小残留病（minimum residual disease, MRD）阴性。2024年2月10日起予第2次VA方案巩固治疗：阿扎胞苷（75 mg/m² d1~5）+维奈克拉片（400 mg每天1次d1~28），28 d为1个周期。期间未再观察到异常的凝血功能和出血情况的发生。目前随访患者处于缓解状态。

2 讨论

KMT2Ar白血病亦被称为混合谱系白血病^[8]。KMT2A基因位于11号染色体q23区域，由37个外显子构成，长度约为89 kb，并参与编码3 969个氨基酸^[9-10]。这些氨基酸参与组成具有复杂结构域的核蛋白。染色体11q23易位会导致KMT2Ar，进而产生融合蛋白，破坏正常的转录调控机制^[11]。KMT2Ar不仅可导致ALL和AML的发生，还影响患者的治疗反应和预后^{[1, 12]}。KMT2Ar阳性的急性白血病患者通常表现出临床上的高度异质性，包括外周血白细胞计数增加、肝脾淋巴结肿大和易侵犯中枢神经系统等特征^[13]。

此外，一项回顾性分析比较KMT2Ar AML成年患者队列（n=172）和年龄匹配的正常核型AML患者队列（n=522）诱导治疗后早期死亡的发生率和原因发现，KMT2Ar AML患者的60 d死亡率为15%，而核型正常AML患者为7%（P=0.04）；与二倍体AML比较，KMT2Ar AML的主要出血事件发生率和总出血事件发生率均高于二倍体（均P < 0.01）；在可评估的KMT2Ar AML患者中，93%的患者在死亡前表现出明显的DIC功能障碍，而正常核型患者这一比例为54%（P=0.03）^[2]。该研究组采用ISTH评分^[7]预测研究队列中的DIC显示，虽然在基线时，KMT2Ar AML成年患者队列和年龄匹配的正常核型AML患者队列之间的ISTH评分没有差异，但KMT2Ar AML患者在死亡时的评分高于二倍体核型患者，符合明显DIC的标准^[14]。在多变量分析中，KMT2Ar和单核细胞表型是任何出血的唯一独立预测因子。

有学者总结认为，KMT2Ar AML具有类似于APL的出血和DIC倾向，早期识别和治疗可能降低这些患者DIC相关的发病率和死亡率^{[2, 4]}。然而其并没有详细说明KMT2Ar AML患者的特定融合伴侣与出血的关系。而一项对102例KMT2Ar AML患者的研究检测到5种免疫表型：未成熟单核细胞（38%）、粒单核细胞（22%）、成髓细胞（22%）、成熟单核细胞（10%）和APL样（8%）^[3]。在APL样表型患者中，t(9;11)(p22;q23)是最常见的核型，其以MLLT3为融合伴侣。8例（8%）病例显示缺乏CD34表达的APL样免疫表型和HLA-DR表达缺失/减弱，但表达其他骨髓标志物，如CD13、CD33和CD117^[3]。与经典APL不同，这些病例在形态学上缺乏丰富的细胞质颗粒，并表现出较低的外周血的白血病细胞浸润。

本例伴有KMT2A-MLLT3（MLL-AF9）的AML患者同样缺乏CD34和HLA-DR的表达，并表达CD13、CD33和CD117，与APL免疫表型类似，并且在诱导治疗期间出现类似APL患者的异常的凝血功能^[15-16]。本例患者通过CDSS评分^[5-6]和ISTH评分^[7]，明确出现DIC，并且合并脑出血和皮肤大片的瘀斑出血的发生。经过积极治疗，患者DIC和脑出血情况得到明显改善。患者DIC考虑可能与KMT2Ar和APL样的免疫表型有关，但此类重排与异常出血相关的机制尚不明确，需要后续进一步研究。

综上所述，早期识别和积极管理DIC和大出血的发生对于降低KMT2Ar AML诱导治疗期间的死亡风险至关重要。目前，对KMT2Ar AML患者出血情况的关注度较低，我国尚未见相关病例报道。鉴于此，本文通过病例报道和文献学习，强调应对KMT2Ar AML患者进行凝血功能监测和及时关注出血情况，尤其是APL样免疫表型的AML患者，以类似治疗APL的方式，通过积极输注血小板、纤维蛋白原和血浆等，及时改善凝血功能、预防DIC和大出血的发生，从而降低患者死亡率。