2025, Vol. 40文章信息
- 赵嗣钰, 郑琳, 章鹏程, 胡灿, 应荣彪, 章静, 滕理送
- Zhao Siyu, Zheng Lin, Zhang Pengcheng, Hu Can, Ying Rongbiao, Zhang Jing, Teng Lisong
- 新辅助化疗联合免疫治疗对局部晚期胃癌主要病理反应的影响及其相关因素分析
- Impact of neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy on major pathological response in locally advanced gastric cancer and its related factors
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(1): 27-37
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(1): 27-37
基金项目
- 国家自然科学基金项目（82074245）；台州市科技基金项目（22ywb127）；温岭市科技计划项目（2022S00052）；温岭市科技计划项目（2023S00002）
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通信作者
- 滕理送, Email: lsteng@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2024-03-06
PDF引用本文
赵嗣钰, 郑琳, 章鹏程, 胡灿, 应荣彪, 章静, 滕理送. 新辅助化疗联合免疫治疗对局部晚期胃癌主要病理反应的影响及其相关因素分析[J]. 实用肿瘤杂志, 2025, 40(1): 27-37.
Zhao Siyu, Zheng Lin, Zhang Pengcheng, Hu Can, Ying Rongbiao, Zhang Jing, Teng Lisong. Impact of neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy on major pathological response in locally advanced gastric cancer and its related factors[J]. Journal of Practical Oncology, 2025, 40(1): 27-37.
新辅助化疗联合免疫治疗对局部晚期胃癌主要病理反应的影响及其相关因素分析
1. 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科, 浙江 杭州 310000;
2. 台州市肿瘤医院肿瘤内科, 浙江 台州 317502;
3. 台州市肿瘤医院肿瘤放疗科, 浙江 台州 317502;
4. 浙江大学医学院附属第一医院消化内科, 浙江 杭州 310000;
5. 浙江省肿瘤医院胃外科, 浙江 杭州 310022;
6. 台州市肿瘤医院肿瘤外科, 浙江 台州 317502
2. 台州市肿瘤医院肿瘤内科, 浙江 台州 317502;
3. 台州市肿瘤医院肿瘤放疗科, 浙江 台州 317502;
4. 浙江大学医学院附属第一医院消化内科, 浙江 杭州 310000;
5. 浙江省肿瘤医院胃外科, 浙江 杭州 310022;
6. 台州市肿瘤医院肿瘤外科, 浙江 台州 317502
摘要：目的 探索在局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer, LAGC）患者中新辅助化疗联合免疫治疗对于主要病理反应（major pathological response, MPR）的影响并识别最大受益的患者群体。方法 回顾性收集浙江大学医学院附属第一医院2020年1月至2023年2月收治的107例接受新辅助化疗联合免疫治疗后行根治性手术的LAGC患者的临床资料，评估治疗效果和病理反应。分析不同基线特征、治疗方法、炎性反应指标及其变化率对MPR的影响。采用二元逻辑回归分析探讨影响MPR的独立影响因素。结果 新辅助化疗联合免疫治疗的LAGC患者的MPR率高达42.1%，病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率高达19.6%。多因素二元逻辑回归分析显示，新辅助治疗前中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）≤2.64的患者病理达到MPR的可能性是NLR > 2.64的患者的5.854倍（P < 0.05）。结论 新辅助化疗联合免疫治疗是LAGC有效的治疗手段，而基线NLR≤2.64是提高MPR率的有利因素。
关键词：局部晚期胃癌 炎性反应指标 新辅助免疫治疗 病理反应
Impact of neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy on major pathological response in locally advanced gastric cancer and its related factors
1. Department of Surgical Oncology, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China;
2. Department of Medical Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China;
3. Department of Radiation Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China;
4. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China;
5. Department of Gastric Surgery, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China;
6. Department of Surgical Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China
2. Department of Medical Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China;
3. Department of Radiation Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China;
4. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China;
5. Department of Gastric Surgery, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China;
6. Department of Surgical Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, China
Abstract: Objective To explore the impact of neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy on the major pathological response (MPR) in patients with locally advanced gastric cancer (LAGC) and identify the population that benefits the most. Methods The clinical data of 107 LAGC patients who underwent radical surgery after receiving neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy at the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, from January 2020 to February 2023, were retrospectively collected to evaluate treatment outcomes and pathological responses. The influence of different baseline characteristics, treatment methods, inflammatory response indicators, and their rates of change on MPR was analyzed. Binary logistic regression analysis was used to investigate independent factors affecting MPR. Results The MPR rate in LAGC patients treated with neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy was as high as 42.1%, and the pathologic complete response (pCR) rate was as high as 19.6%. Multivariate binary logistic regression analysis showed that the likelihood of achieving MPR in patients with a neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) ≤2.64 before neoadjuvant treatment was 4.854 times higher than that in patients with NLR > 2.64 (P < 0.05). Conclusions Neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy is an effective treatment modality for LAGC, and a baseline NLR ≤2.64 is a favorable factor for increasing the MPR rate.
Key words:
locally advanced gastric cancer inflammatory response indicators neoadjuvant immunotherapy pathological response
胃癌是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一。我国胃癌发病率居全球第4位[1]。根据《2020年全球癌症报告》发布的数据，胃癌的全球新增病例高达1 089 103例，占所有肿瘤的5.6%，位列第5位[1]。此外，胃癌的新增死亡例数达768 793例，占总体肿瘤死亡例数的7.7%，死亡率居全球第3位[1]。由于其早期症状隐匿，患者在确诊时多处于局部进展期或晚期[2-3]。单纯进行手术治疗对于局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer, LAGC）患者而言疗效不佳，即使接受D2根治术，术后5年生存率仍 < 50%[4]。多项研究表明，在术前进行新辅助化疗有助于降低肿瘤分期、提高切除率、降低病死率和延长生存期[5-6]。因此，新辅助化疗已成为LAGC的常规治疗策略。近年来免疫治疗领域蓬勃发展，免疫抑制剂的研发成果显著。将化疗与免疫治疗相结合，可以实现协同作用，从而增强抗癌效果[4]。化疗联合免疫治疗可以增强对肿瘤的免疫应答，从而增强患者对治疗的敏感性，提升治疗反应率[7]。化疗联合免疫治疗有助于激活免疫系统，识别和攻击肿瘤干细胞，从而降低肿瘤复发和转移的风险，提高治疗的持久性和长期疗效[8]。一些研究表明，新辅助化疗联合免疫治疗可以带来长期生存的优势，使患者获得更长的生存时间和更好的生存质量[9-11]。一项首次报道LAGC患者在新辅助化疗中联合免疫治疗的临床Ⅱ期单臂研究显示，接受信迪利单抗与CapeOx方案（奥沙利铂针+卡培他滨片）联合新辅助治疗的患者，病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率达19.4%（95% CI：8.8%~35.7%），主要病理反应（major pathological response, MPR）率为47.2%（95% CI：31.6%~64.3%）[12]。尽管结果令人鼓舞，但仍有部分患者未能获益。因此临床实践中如何精确筛选最大受益的患者亚群值得探讨。本研究回顾性分析107例接受新辅助化疗联合免疫治疗的LAGC患者的炎性反应指标与临床病理资料，探讨影响LAGC患者疗效的独立因素，以期为患者选择最佳治疗方案提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性收集浙江大学医学院附属第一医院2020年1月至2023年2月收治的LAGC患者共107例。纳入标准：（1）年龄≥18周岁；（2）病理确诊为胃腺癌；（3）可行胃癌根治性切除术的LAGC患者（T3-4aNxM0或T2-4aN+M0）；（4）接受≥2个周期的新辅助化疗联合免疫治疗；（5）患者的东部合作肿瘤学组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）评分为0~1分；（6）存在≥1个可测量的病灶。排除标准：（1）属于残胃癌；（2）合并其他部位肿瘤；（3）属于食管胃结合部癌；（4）患者既往或者目前患有自身免疫性疾病或存在严重器质性疾病；（5）临床病理或随访资料不全。本研究已获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会的批准。
1.2 研究方案对LAGC患者行2~4个周期的化疗联合免疫新辅助治疗，行根治性胃癌切除术后进行2~4个周期的原方案辅助治疗，随后原方案免疫药物单药巩固治疗1年。使用实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1标准评估新辅助治疗后影像学资料[13]，将治疗效果分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。根据肿瘤消退等级（tumor regression grade, TRG）Becker标准对术后肿瘤病理反应进行分级[14]：TRG1a，无残留肿瘤细胞，相当于pCR；TRG1b，< 10%的残余肿瘤细胞；TRG2，10%~50%的残余肿瘤细胞；TRG3，> 50%的残余肿瘤细胞。将LAGC患者按新辅助治疗后病理缓解程度分为MPR组（残余存活肿瘤细胞≤10%，TRG1a+b）与非MPR组（残余存活肿瘤细胞 > 10%，TRG2+3）。比较MPR组与非MPR组临床病理特征，并筛选出MPR的独立影响因素。
1.3 临床资料收集收集两组患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、吸烟史、饮酒史、原发性高血压史、糖尿病病史、体能评分、有无幽门螺杆菌感染、微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）[15]、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）分型[16]、血常规、生化、D-二聚体、肿瘤标志物、影像学资料、新辅助化疗与免疫治疗方案、新辅助治疗次数、新辅助疗效、手术方式、肿瘤部位、肿瘤大小、Borrmann分型[17]、Lauren分型[18]、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分型[19]、分化程度、术后TNM分期与临床TNM分期[根据美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control, AJCC/UICC）第8版胃癌分期标准][20]和TRG Becker分级等临床病理资料。
1.4 炎性反应指标计算炎性反应指标包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）、系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）[21]。SII=血小板计数（×109/L）×中性粒细胞计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L）。PNI=血浆白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（×109/L）。根据新辅助治疗前后的实验室指标变化率评估变化趋势：变化率=（指标值新辅助治疗后-指标值新辅助治疗前）/指标值新辅助治疗前。
1.5 统计学分析采用SPSS 25和R 4.2.1软件进行数据分析。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验。计数资料采用频数（百分比）表示，两组间比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的采用中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用秩和检验。将部分连续性变量以中位数为截断值，将数据变为二分类变量。将部分等级变量以临床意义为截断依据，将数据变为二分类变量。单因素二元逻辑回归筛选变量，将P < 0.2的变量进行多因素二元逻辑回归分析，筛选出影响MPR的独立影响因素。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基线特征和新辅助治疗情况经过筛选，共有107例符合入组标准的患者，其中男性占72.0%，患病年龄30~83岁，中位患病年龄为65岁（表 1）。胃窦部位占44.9%。在Borrmann分型中，以浸润溃疡型为主，占62.6%。在临床分期方面，T3和T4分别占49.5%和48.6%，Ⅱ期和Ⅲ期分别占33.6%和66.4%。微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）占13.1%，HER2阳性占11.2%。42.1%（45/107）的患者达到MPR，19.6%（21/107）的患者达到pCR。
表 1 MPR和非MPR的局部晚期胃癌患者新辅助治疗前临床病理特征比较（例，%）
Table 1 Comparison of the clinicopathological features before neoadjuvant therapy between locally advanced gastric cancer patients with and without MPR (case, %)
| 临床病理特征 | 总例数（n=107） | 非MPR（n=62） | MPR（n=45） | t/χ2/Z值 | P值 | 临床病理特征 | 总例数（n=107） | 非MPR（n=62） | MPR（n=45） | t/χ2/Z值 | P值 | |
| 性别 | 0.148 | 0.700 | 临床分期 | 0.318 | 0.573 | |||||||
| 女性 | 30（28.0） | 16（25.8） | 14（31.1） | |||||||||
| 男性 | 77（72.0） | 46（74.2） | 31（68.9） | Ⅱ期 | 36（33.6） | 19（30.6） | 17（37.8） | |||||
| 年龄[M (Q1, Q3), 岁] | 65.00（59.50, 70.00） | 65.00（60.00, 69.75） | 65.00（59.00, 70.00） | -0.120 | 0.904 | |||||||
| 体质量指数（x±s, kg/m2） | 21.71±2.96 | 21.59±2.95 | 21.87±3.01 | -0.491 | 0.624 | Ⅲ期 | 71（66.4） | 43（69.4） | 28（62.2） | |||
| 吸烟 | 1.277 | 0.259 | ||||||||||
| 无 | 83（77.6） | 51（82.3） | 32（71.1） | 病理分型 | 0.661 | 0.719 | ||||||
| 有 | 24（22.4） | 11（17.7） | 13（28.9） | |||||||||
| 饮酒 | 0.366 | 0.545 | 低分化 | 61（57.0） | 34（54.8） | 27（60.0） | ||||||
| 无 | 85（79.4） | 51（82.3） | 34（75.6） | |||||||||
| 有 | 22（20.6） | 11（17.7） | 11（24.4） | 中低分化 | 7（6.5） | 5（8.1） | 2（4.4） | |||||
| 高血压 | 0.721 | 0.396 | ||||||||||
| 无 | 85（79.4） | 47（75.8） | 38（84.4） | 中分化 | 39（36.4） | 23（37.1） | 16（35.6） | |||||
| 有 | 22（20.6） | 15（24.2） | 7（15.6） | |||||||||
| 糖尿病 | 0.040 | 0.841 | 白细胞[M (Q1, Q3), ×109/L] | 6.25（5.09, 7.48） | 6.27（5.46, 7.43） | 6.20（4.65, 7.60） | -0.802 | 0.423 | ||||
| 无 | 98（91.6） | 56（90.3） | 42（93.3） | |||||||||
| 有 | 9（8.4） | 6（9.7） | 3（6.7） | 中性粒细胞[M (Q1, Q3), ×109/L] | 4.03（3.20, 4.88） | 3.90（3.40, 4.82） | 4.35（3.13, 5.40） | -0.063 | 0.950 | |||
| 体能评分 | 0.011 | 0.918 | ||||||||||
| 0分 | 66（61.7） | 39（62.9） | 27（60.0） | 淋巴细胞[M (Q1, Q3), ×109/L] | 1.40（1.12, 1.90） | 1.63（1.12, 1.95） | 1.36（1.10, 1.76） | -1.240 | 0.215 | |||
| 1分 | 41（38.3） | 23（37.1） | 18（40.0） | |||||||||
| 幽门螺杆菌 | 0.014 | 0.904 | 单核细胞[M (Q1, Q3), ×109/L] | 0.40（0.32, 0.54） | 0.43（0.34, 0.61） | 0.35（0.31, 0.44） | -2.437 | 0.015 | ||||
| 阴性 | 85（79.4） | 50（80.6） | 35（77.8） | |||||||||
| 阳性 | 22（20.6） | 12（19.4） | 10（22.2） | 血小板[M (Q1, Q3), ×109/L] | 245.00（194.00, 308.50） | 242.00（209.25, 318.75） | 257.00（182.00, 305.00） | -0.145 | 0.885 | |||
| 肿瘤部位 | 1.499 | 0.473 | ||||||||||
| 贲门 | 32（29.9） | 19（30.6） | 13（28.9） | 血红蛋白[M (Q1, Q3), g/L] | 124.00（103.00, 138.50） | 124.00（99.00, 139.00） | 122.00（105.00, 138.00） | -0.199 | 0.842 | |||
| 胃体 | 27（25.2） | 13（21.0） | 14（31.1） | C反应蛋白[M (Q1, Q3), mg/L] | 2.11（1.13, 5.28） | 2.16（1.11, 4.18） | 2.09（1.16, 5.90） | -0.716 | 0.474 | |||
| 胃窦 | 48（44.9） | 30（48.4） | 18（40.0） | D二聚体[M (Q1, Q3), μg/L] | 541.00（335.50, 935.50） | 562.00（339.00, 1 223.00） | 541.00（333.00, 889.00） | -0.107 | 0.914 | |||
| 肿瘤大小[M (Q1, Q3), cm] | 5.50（4.15, 7.03） | 5.50（4.30, 8.05） | 5.50（4.00, 6.60） | -0.830 | 0.407 | 白蛋白（x±s, g/L） | 40.84±3.89 | 40.64±3.99 | 41.12±3.78 | -0.630 | 0.530 | |
| Borrmann分型 | 5.135 | 0.162 | 癌胚抗原[M (Q1, Q3), ng/mL] | 3.30（2.00, 12.45） | 3.40（1.63, 12.88） | 3.10（2.10, 9.00） | -0.041 | 0.967 | ||||
| 结节隆起型 | 4（3.7） | 3（4.8） | 1（2.2） | 糖类抗原199 [M (Q1, Q3), U/mL] | 11.90（4.40, 61.70） | 14.11（4.87, 136.82） | 10.10（3.40, 23.00） | -1.282 | 0.200 | |||
| 局限溃疡型 | 12（11.2） | 5（8.1） | 7（15.6） | 甲胎蛋白[M (Q1, Q3), ng/mL] | 2.60（1.90, 4.35） | 2.45（1.68, 3.85） | 2.70（1.90, 5.30） | -0.742 | 0.458 | |||
| 浸润溃疡型 | 67（62.6） | 36（58.1） | 31（68.9） | NLR [M (Q1, Q3)] | 2.64（2.08, 3.84） | 2.93（2.11, 4.16） | 2.50（2.01, 3.59） | -1.603 | 0.109 | |||
| 弥漫浸润型 | 24（22.4） | 18（29.0） | 6（13.3） | PLR [M (Q1, Q3)] | 191.67（114.40, 238.73） | 190.64（107.32, 237.32） | 196.75（135.82, 245.97） | -0.565 | 0.572 | |||
| T分期 | 3.167 | 0.205 | MLR [M (Q1, Q3)] | 0.29（0.21, 0.39） | 0.29（0.22, 0.39） | 0.26（0.21, 0.37） | -0.890 | 0.374 | ||||
| 2 | 2（1.9） | 2（3.2） | 0（0.0） | SII [M (Q1, Q3)] | 764.43（451.97, 1 049.44） | 706.30（435.77, 1 031.33） | 833.29（510.71, 1 160.81） | -0.814 | 0.416 | |||
| 3 | 53（49.5） | 27（43.5） | 26（57.8） | PNI（x±s） | 48.57±5.40 | 48.68±5.71 | 48.42±5.00 | 0.242 | 0.809 | |||
| 4 | 52（48.6） | 33（53.2） | 19（42.2） | MSI | 0.876 | 0.349 | ||||||
| N分期 | 2.531 | 0.470 | 不稳定 | 14（13.1） | 6（9.7） | 8（17.8） | ||||||
| 0 | 11（10.3） | 6（9.7） | 5（11.1） | 稳定 | 93（86.9） | 56（90.3） | 37（82.2） | |||||
| 1 | 36（33.6） | 19（30.6） | 17（37.8） | HER2 | 2.498 | 0.114 | ||||||
| 2 | 38（35.5） | 21（33.9） | 17（37.8） | 阴性 | 95（88.8） | 52（83.9） | 43（95.6） | |||||
| 3 | 22（20.6） | 16（25.8） | 6（13.3） | 阳性 | 12（11.2） | 10（16.1） | 2（4.4） | |||||
| 注 MPR：主要病理反应（major pathological response）；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio）；PLR：血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio）；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio）；SII：系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；PNI：预后营养指数（prognostic nutritional index）；MSI：微卫星不稳定（microsatellite instability）；HER2：人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2） | ||||||||||||
在新辅助化疗联合免疫治疗中，信迪利单抗针（200 mg静脉滴注d1，每3周1次；66.4%）是最常用的免疫治疗药物（表 2），其次是卡瑞利珠单抗针（200 mg静脉滴注d1，每3周1次；25.2%）。最常使用的化疗方案是SOX方案（78.5%）：奥沙利铂针（130 mg/m2静脉滴注d1）+替吉奥胶囊（40 mg/m2口服2次/d，d1~14），3周为1个周期。其次是SP方案（10.3%）：顺铂针（75 mg/m2静脉滴注d1）+替吉奥胶囊（40 mg/m2口服2次/d，d1~14），3周为1个周期。76.6%的患者接受了3个周期的新辅助治疗，MPR组和非MPR组的中位治疗周期均为3个周期（P=0.452）。
表 2 107例局部晚期胃癌患者接受的新辅助治疗方案和主要病理反应的关系（例，%）
Table 2 Relationship between neoadjuvant treatment regimens and major pathological response of 107 patients with locally advanced gastric cancer (case, %)
| 新辅助治疗 | 总例数（n=107） | 非MPR（n=62） | MPR（n=45） | χ2值 | P值 |
| 免疫治疗药物 | 5.513 | 0.239 | |||
| 特瑞普利单抗 | 1（0.9） | 0（0.0） | 1（2.2） | ||
| 纳武利尤单抗 | 3（2.8） | 2（3.2） | 1（2.2） | ||
| 替雷利珠单抗 | 5（4.7） | 5（8.1） | 0（0.0） | ||
| 卡瑞利珠单抗 | 27（25.2） | 14（22.6） | 13（28.9） | ||
| 信迪利单抗 | 71（66.4） | 41（66.1） | 30（66.7） | ||
| 化疗方案 | 2.336 | 0.506 | |||
| FOLFOX | 5（4.7） | 4（6.5） | 1（2.2） | ||
| XELOX | 7（6.5） | 4（6.5） | 3（6.7) | ||
| SP | 11（10.3） | 8（12.9） | 3（6.7） | ||
| SOX | 84（78.5） | 46（74.2） | 38（84.4） | ||
| 新辅助治疗周期 | 1.590 | 0.452 | |||
| 2 | 8（7.5） | 6（9.7） | 2（4.4） | ||
| 3 | 82（76.6） | 45（72.6） | 37（82.2） | ||
| 4 | 17（15.9） | 11（17.7） | 6（13.3） | ||
| 注 FOLFOX：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶；XELOX：奥沙利铂+卡培他滨；SP：替吉奥+顺铂；SOX：奥沙利铂+替吉奥 | |||||
MSI不稳定患者和MSI稳定患者的MPR率比较，差异无统计学意义[57.1%（8/14）vs 39.8%（37/93），P=0.349；表 1]。HER2阳性和阴性患者MPR率比较，差异也无统计学意义[16.7%（2/12）vs 45.3%（43/95），P=0.114]。MPR组单核细胞计数少于非MPR组（P=0.015）。两组其余基线特征比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
治疗过程中，2例患者在新辅助治疗后出现PD，术后仅采取替吉奥胶囊单药（替吉奥胶囊40 mg/m2口服2次/d，d1~14，3周为1个周期）辅助化疗4个周期（表 3）。MPR组86.7%达PR，8.9%达CR，非MPR组61.3%达PR，没有患者达到CR。两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义（P < 0.01）。全组有55.1%的患者达到临床降期的目标，其中MPR组有82.2%的患者临床降期，而非MPR组只有35.5%（P < 0.01）。新辅助治疗后MPR组单核细胞计数仍少于非MPR组（P=0.043）。4例影像评估达到临床完全缓解（clinical complete response, cCR），术后病理结果也均达到pCR。
表 3 107例局部晚期胃癌患者新辅助治疗后临床病理特征与主要病理反应的关系（例，%）
Table 3 Relationship between the clinicopathological features of 107 locally advanced gastric cancer patients and the major pathological response after neoadjuvant therapy (case, %)
| 临床病理特征 | 总例数（n=107） | 非MPR（n=62） | MPR（n=45） | t/χ2/Z值 | P值 |
| RECIST评价 | 20.496 | < 0.01 | |||
| PD | 2（1.9） | 2（3.2） | 0（0.0） | ||
| SD | 24（22.4） | 22（35.5） | 2（4.4） | ||
| PR | 77（72.0） | 38（61.3） | 39（86.7） | ||
| CR | 4（3.7） | 0（0.0） | 4（8.9） | ||
| 达到临床降期 | 21.176 | < 0.01 | |||
| 否 | 48（44.9） | 40（64.5） | 8（17.8） | ||
| 是 | 59（55.1） | 22（35.5） | 37（82.2） | ||
| 癌胚抗原[M（Q1，Q3），ng/mL] | 3.50（2.18，5.30） | 3.55（2.20，5.30） | 3.50（2.10，5.10） | -0.145 | 0.885 |
| 糖类抗原199[M（Q1，Q3），U/mL] | 8.10（4.26，22.20） | 7.73（4.23，29.08） | 9.30（4.43，17.70） | -0.167 | 0.867 |
| 甲胎蛋白[M（Q1，Q3），ng/mL] | 3.60（2.68，7.25） | 3.65（2.68，8.02） | 3.60（2.70，5.40） | -0.186 | 0.852 |
| 白细胞[M（Q1，Q3），×109/L] | 4.68（3.96，6.14） | 4.70（3.97，6.19） | 4.65（3.96，6.05） | -0.284 | 0.776 |
| 中性粒细胞[M（Q1，Q3），×109/L] | 2.59（2.00，4.00） | 2.76（1.86，3.93） | 2.50（2.14，4.02） | -0.565 | 0.572 |
| 淋巴细胞[M（Q1，Q3），×109/L] | 1.34（1.04，1.71） | 1.40（1.06，1.70） | 1.28（0.99，1.86） | -0.489 | 0.625 |
| 单核细胞[M（Q1，Q3），×109/L] | 0.49（0.39，0.68） | 0.52（0.39，0.72） | 0.44（0.29，0.61） | -2.026 | 0.043 |
| 血小板[M（Q1，Q3），×109/L] | 151.00（107.00，195.50） | 148.50（107.75，193.75） | 162.00（105.00，201.00） | -0.410 | 0.682 |
| 白蛋白（x±s，g/L） | 39.56±4.45 | 39.54±4.62 | 39.60 ±4.25 | -0.069 | 0.945 |
| C反应蛋白[M（Q1，Q3），mg/L] | 1.75（0.79，3.30） | 1.71（0.78，2.91） | 1.81（0.80，3.67） | -0.656 | 0.512 |
| D二聚体[M（Q1，Q3），μg/L] | 991.00（635.50，1 678.50） | 1 087.00（677.00，1 721.75） | 837.00（558.00，1 280.00） | -1.606 | 0.108 |
| NLR[M（Q1，Q3）] | 2.13（1.37，3.25） | 2.16（1.40，3.65） | 2.12（1.27，2.93） | -0.770 | 0.441 |
| PLR[M（Q1，Q3）] | 121.23（77.30，180.50） | 119.93（77.17，163.47） | 121.23（78.12，191.59） | -0.420 | 0.675 |
| MLR[M（Q1，Q3）] | 0.37（0.28，0.51） | 0.40（0.28，0.58） | 0.32（0.28，0.45） | -1.672 | 0.094 |
| SII[M（Q1，Q3）] | 293.38（180.77，550.50） | 271.16（176.70，529.14） | 335.94（208.34，592.50） | -0.858 | 0.391 |
| PNI（x±s） | 46.46±5.37 | 46.52±5.69 | 46.38±4.96 | 0.137 | 0.891 |
| 手术方式 | 0.712 | 0.701 | |||
| 近端胃切除 | 2（1.9） | 1（1.6） | 1（2.2） | ||
| 远端胃切除 | 62（57.9） | 34（54.8） | 28（62.2） | ||
| 全胃切除 | 43（40.2） | 27（43.5） | 16（35.6） | ||
| Lauren分型 | 1.899 | 0.387 | |||
| 肠型 | 56（52.3） | 30（48.4） | 26（57.8） | ||
| 弥漫型 | 36（33.6） | 21（33.9） | 15（33.3） | ||
| 混合型 | 15（14.0） | 11（17.7） | 4（8.9） | ||
| WHO分型 | 1.585 | 0.663 | |||
| 乳头状腺癌 | 2（1.9） | 2（3.2） | 0（0.0） | ||
| 黏液腺癌 | 4（3.7） | 2（3.2） | 2（4.4） | ||
| 管状腺癌 | 65（60.7） | 37（59.7） | 28（62.2） | ||
| 低黏附性癌 | 36（33.6） | 21（33.9） | 15（33.3） | ||
| 注 RECIST：实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）；PD：疾病进展（progressive disease）；SD：疾病稳定（stable disease）；PR：部分缓解（partial response）；CR：完全缓解（complete response）；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio）；PLR：血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio）；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio）；SII：系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；PNI：预后营养指数（prognostic nutritional index）；WHO：世界卫生组织（World Health Organization） | |||||
MPR组和非MPR组新辅助治疗前后的实验室指标的变化率比较，只有糖类抗原199的变化率差异具有统计学意义（P=0.017，表 4）。
表 4 107例局部晚期胃癌患者新辅助治疗前后实验室指标变化与主要病理反应的关系[M（Q1，Q3）]
Table 4 Relationship between the changes of laboratory indicators before and after neoadjuvant therapy and the major pathological response of 107 locally advanced gastric cancer patients [M(Q1, Q3)]
| 实验室指标 | 变化率（%） | t/Z值 | P值 | ||
| 所有患者（n=107） | 非MPR（n=62） | MPR（n=45） | |||
| 癌胚抗原（ng/mL） | 1.3（-55.0，55.6） | 5.0（-53.1，47.4） | 0.0（-61.3，60.0） | -0.044 | 0.965 |
| 糖类抗原199（U/mL） | -12.2（-78.2，31.1） | -31.8（-81.9，2.1） | 14.3（-71.6，47.5） | -2.383 | 0.017 |
| 甲胎蛋白（ng/mL） | 20.7（-2.2，115.0） | 25.5（-0.7，109.1） | 18.5（-2.3，124.3） | -0.388 | 0.698 |
| 白细胞（×109/L） | -20.0（-39.1，-2.0） | -22.3（-37.7，1.3） | -19.7（-42.4，-5.2） | -0.170 | 0.865 |
| 中性粒细胞（×109/L） | -32.0（-54.3，0.0） | -34.8（-55.6，4.3） | -31.8（-49.4，-5.9） | -0.164 | 0.870 |
| 淋巴细胞（×109/L） | -10.0（-25.8，11.8） | -11.6（-32.5，9.6） | -5.5（-20.9，13.9） | -1.048 | 0.295 |
| 单核细胞（×109/L） | 22.5（-10.3，63.0） | 23.4（-7.8，64.5） | 8.9（-15.9，62.4） | -0.505 | 0.614 |
| 血小板（×109/L） | -40.6（-56.2，-17.8） | -43.7（-57.1，-17.1） | -35.2（-54.7，-17.5） | -0.429 | 0.668 |
| 白蛋白（x±s，g/L） | -2.6±11.9 | -2.1±12.9 | -3.3±10.5 | 0.545 | 0.587 |
| C反应蛋白（mg/L） | 0.0（-66.4，50.8） | 0.3（-54.2，51.4） | -21.4（-74.8，63.5） | -0.682 | 0.495 |
| D二聚体（μg/L） | 53.8（-24.0，280.6） | 53.9（-13.5，334.6） | 53.8（-32.4，214.8） | -0.694 | 0.488 |
| NLR | -25.4（-50.3，15.7） | -21.9（-48.3，19） | -27.0（-52.1，15.7） | -0.170 | 0.865 |
| PLR | -35.2（-54.7，-4.8） | -36.5（-51.8，-2.3） | -31.7（-55.9，-6.8） | -0.404 | 0.686 |
| MLR | 33.3（-4.2，92.4） | 30.4（-0.7，111.9） | 36.8（-18.7，76.2） | -0.612 | 0.540 |
| SII | -58.2（-75.0，-15.9） | -58.1（-73.7，-17.4） | -58.5（-77.6，-13.4） | -0.208 | 0.835 |
| PNI（x±s） | -3.6±12.2 | -3.6±12.8 | -3.6±11.5 | -0.013 | 0.990 |
| 注 MPR：主要病理反应（major pathological response）；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio）；PLR：血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio）；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio）；SII：系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；PNI：预后营养指数（prognostic nutritional index） | |||||
新辅助治疗前NLR水平以中位数2.64为截断值（> 2.64和≤2.64），RECIST评价以客观缓解（CR+PR）为截断值，分别将数据变为二分类变量，并纳入单因素和多因素分析。MPR组与非MPR组患者进行单因素二元逻辑回归分析显示，新辅助治疗前较低的NLR水平、RECIST评价为客观缓解和是否达到临床降期是达到MPR的有利因素（均P < 0.05，表 5）。在未接受抗HER2治疗的情况下，HER2阴性患者较HER2阳性患者显示出MPR率上升的趋势（P=0.077）。新辅助治疗后C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平较低的患者也显示出MPR率上升的趋势（P=0.094）。
表 5 107例局部晚期胃癌患者新辅助治疗疗效影响因素的单因素二元逻辑回归分析
Table 5 Univariate binary logistic regression analysis of factors influencing the efficacy of neoadjuvant therapy for 107 locally advanced gastric cancer patients
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | exp B（95% CI） |
| 性别 | -0.261 | 0.434 | 0.363 | 0.547 | 0.770（0.329~1.801） |
| 年龄 | 0.004 | 0.021 | 0.043 | 0.836 | 1.004（0.964~1.046） |
| 体质量指数 | 0.033 | 0.066 | 0.245 | 0.621 | 1.033（0.907~1.177） |
| 吸烟 | 0.633 | 0.468 | 1.833 | 0.176 | 1.884（0.753~4.710） |
| 饮酒 | 0.405 | 0.480 | 0.712 | 0.399 | 1.500（0.585~3.846） |
| 高血压 | -0.550 | 0.507 | 1.175 | 0.278 | 0.577（0.214~1.559） |
| 糖尿病 | -0.405 | 0.736 | 0.304 | 0.582 | 0.667（0.158~2.821） |
| 体能评分 | 0.123 | 0.402 | 0.093 | 0.760 | 1.130（0.514~2.486） |
| 幽门螺杆菌感染 | 0.174 | 0.482 | 0.131 | 0.717 | 1.190（0.463~3.059） |
| 肿瘤部位 | -0.091 | 0.230 | 0.158 | 0.691 | 0.913（0.582~1.432） |
| Borrmann分型 | -0.374 | 0.287 | 1.696 | 0.193 | 0.688（0.392~1.208） |
| T分期 | -0.272 | 0.367 | 0.549 | 0.459 | 0.762（0.371~1.564） |
| N分期 | -0.270 | 0.217 | 1.551 | 0.213 | 0.763（0.499~1.168） |
| 临床分期 | -0.318 | 0.413 | 0.593 | 0.441 | 0.728（0.324~1.635） |
| 病理分型 | -0.075 | 0.208 | 0.131 | 0.717 | 0.927（0.617~1.394） |
| 新辅助治疗前白细胞计数 | 0.048 | 0.075 | 0.409 | 0.522 | 1.049（0.906~1.215） |
| 新辅助治疗前中性粒细胞计数 | 0.108 | 0.097 | 1.233 | 0.267 | 1.114（0.921~1.348） |
| 新辅助治疗前淋巴细胞计数 | -0.350 | 0.313 | 1.257 | 0.262 | 0.704（0.382~1.300） |
| 新辅助治疗前单核细胞计数 | -1.224 | 1.003 | 1.487 | 0.223 | 0.294（0.041~2.102） |
| 新辅助治疗前血小板计数 | 0.000 | 0.002 | 0.052 | 0.819 | 1.000（0.996~1.003） |
| 新辅助治疗前血红蛋白水平 | 0.006 | 0.007 | 0.731 | 0.393 | 1.006（0.993~1.019） |
| 新辅助治疗前C反应蛋白水平 | 0.021 | 0.026 | 0.634 | 0.426 | 1.021（0.970~1.076） |
| 新辅助治疗前D二聚体水平 | 0.000 | 0.000 | 0.025 | 0.874 | 1.000（1.000~1.000） |
| 新辅助治疗前白蛋白水平 | 0.032 | 0.051 | 0.401 | 0.526 | 1.033（0.935~1.141） |
| 新辅助治疗前癌胚抗原水平 | -0.001 | 0.003 | 0.027 | 0.870 | 0.999（0.994~1.006） |
| 甲胎蛋白水平 | -0.001 | 0.002 | 0.326 | 0.568 | 0.999（0.995~1.003） |
| 新辅助治疗前NLR | 0.864 | 0.403 | 4.595 | 0.032 | 2.372（1.077~5.224） |
| 新辅助治疗前PLR | 0.000 | 0.002 | 0.004 | 0.947 | 1.000（0.997~1.003） |
| 新辅助治疗前MLR | -1.314 | 1.021 | 1.656 | 0.198 | 0.269（0.036~1.988） |
| 新辅助治疗前SII | 0.000 | 0.000 | 0.179 | 0.672 | 1.000（1.000~1.001） |
| 新辅助治疗前PNI | -0.009 | 0.037 | 0.060 | 0.807 | 0.991（0.923~1.065） |
| 新辅助治疗前MSI | -0.702 | 0.580 | 1.465 | 0.226 | 0.496（0.159~1.545） |
| HER2是否阳性 | -1.419 | 0.802 | 3.136 | 0.077 | 0.242（0.050~1.164） |
| 免疫治疗药物 | 0.064 | 0.251 | 0.065 | 0.799 | 1.066（0.652~1.743） |
| 化疗方案 | 0.308 | 0.266 | 1.338 | 0.247 | 1.361（0.807~2.293） |
| 新辅助治疗次数 | 0.036 | 0.411 | 0.008 | 0.930 | 1.037（0.463~2.322） |
| RECIST评价 | 2.609 | 0.769 | 11.509 | 0.001 | 13.579（3.009~61.288） |
| 是否达到临床降期 | 2.129 | 0.472 | 20.379 | < 0.01 | 8.409（3.336~21.195） |
| 新辅助治疗后癌胚抗原水平 | -0.018 | 0.018 | 1.107 | 0.293 | 0.982（0.949~1.016） |
| 新辅助治疗后糖类抗原199水平 | 0.000 | 0.001 | 0.538 | 0.463 | 1.000（0.999~1.001） |
| 新辅助治疗后甲胎蛋白水平 | -0.011 | 0.011 | 1.046 | 0.306 | 0.989（0.967~1.011） |
| 新辅助治疗后白细胞计数 | 0.043 | 0.080 | 0.289 | 0.591 | 1.044（0.893~1.221） |
| 新辅助治疗后中性粒细胞计数 | 0.071 | 0.086 | 0.689 | 0.406 | 1.074（0.908~1.271） |
| 新辅助治疗后淋巴细胞计数 | -0.145 | 0.369 | 0.154 | 0.695 | 0.865（0.420~1.784） |
| 新辅助治疗后单核细胞计数 | 0.048 | 0.207 | 0.054 | 0.815 | 1.049（0.700~1.574） |
| 新辅助治疗后血小板计数 | 0.000 | 0.002 | 0.039 | 0.844 | 1.000（0.995~1.004） |
| 新辅助治疗后白蛋白水平 | 0.003 | 0.044 | 0.005 | 0.944 | 1.003（0.920~1.094） |
| 新辅助治疗后C反应蛋白水平 | 0.057 | 0.034 | 2.800 | 0.094 | 1.059（0.990~1.132） |
| 新辅助治疗后D二聚体水平 | 0.000 | 0.000 | 0.452 | 0.501 | 1.000（1.000~1.000） |
| 新辅助治疗后NLR | 0.072 | 0.069 | 1.068 | 0.301 | 1.074（0.938~1.230） |
| 新辅助治疗后PLR | 0.001 | 0.002 | 0.368 | 0.544 | 1.001（0.997~1.006） |
| 新辅助治疗后MLR | -0.066 | 0.453 | 0.021 | 0.884 | 0.936（0.385~2.276） |
| 新辅助治疗后SII | 0.000 | 0.000 | 0.790 | 0.374 | 1.000（1.000~1.001） |
| 新辅助治疗后PNI | -0.005 | 0.037 | 0.019 | 0.890 | 0.995（0.926~1.069） |
| 手术方式 | -0.316 | 0.377 | 0.702 | 0.402 | 0.729（0.348~1.527） |
| Lauren分型 | -0.363 | 0.282 | 1.659 | 0.198 | 0.696（0.401~1.208） |
| WHO分型 | 0.124 | 0.320 | 0.151 | 0.698 | 1.132（0.605~2.120） |
| 癌胚抗原水平变化率 | -0.102 | 0.160 | 0.406 | 0.524 | 0.903（0.659~1.237） |
| 糖类抗原199水平变化率 | 0.284 | 0.212 | 1.797 | 0.180 | 1.328（0.877~2.011） |
| 甲胎蛋白水平变化率 | -0.011 | 0.028 | 0.160 | 0.689 | 0.989（0.936~1.045） |
| 白细胞计数变化率 | 0.340 | 0.449 | 0.576 | 0.448 | 1.406（0.583~3.387） |
| 中性粒细胞计数变化率 | 0.171 | 0.290 | 0.347 | 0.556 | 1.186（0.672~2.093） |
| 淋巴细胞计数变化率 | -0.036 | 0.256 | 0.019 | 0.889 | 0.965（0.584~1.595） |
| 单核细胞计数变化率 | 0.106 | 0.137 | 0.597 | 0.440 | 1.112（0.850~1.455） |
| 血小板计数变化率 | -0.069 | 0.678 | 0.010 | 0.919 | 0.933（0.247~3.521） |
| 白蛋白水平变化率 | -0.909 | 1.658 | 0.301 | 0.583 | 0.403（0.016~10.385） |
| C反应蛋白水平变化率 | 0.048 | 0.042 | 1.336 | 0.248 | 1.049（0.967~1.139） |
| D二聚体水平变化率 | 0.009 | 0.047 | 0.037 | 0.847 | 1.009（0.921~1.106） |
| NLR变化率 | 0.044 | 0.147 | 0.088 | 0.767 | 1.044（0.784~1.392） |
| PLR变化率 | -0.144 | 0.403 | 0.127 | 0.721 | 0.866（0.393~1.908） |
| MLR变化率 | 0.074 | 0.128 | 0.339 | 0.560 | 1.077（0.839~1.384） |
| SII变化率 | 0.077 | 0.151 | 0.259 | 0.611 | 1.080（0.803~1.453） |
| PNI变化率 | 0.021 | 1.609 | 0.000 | 0.989 | 1.021（0.044~23.918） |
| 注 NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio）；PLR：血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio）；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio）；SII：系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index）；PNI：预后营养指数（prognostic nutritional index）；MSI：微卫星不稳定（microsatellite instability）；HER2：人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2）；RECIST：实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors） | |||||
将单因素分析中P < 0.2的变量纳入到多因素二元逻辑回归分析发现，新辅助治疗前NLR水平、RECIST评价和是否达到临床降期是MPR的独立影响因素（均P < 0.05，表 6）。基线低NLR水平、RECIST评价为客观缓解和达到临床降期是MPR的有利因素。
表 6 107例局部晚期胃癌患者新辅助治疗疗效影响因素的多因素二元逻辑回归分析
Table 6 Multivariable binary logistic regression analysis of factors influencing the efficacy of neoadjuvant therapy for 107 locally advanced gastric cancer patients
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | exp B（95% CI） |
| 吸烟 | 0.664 | 0.727 | 0.834 | 0.361 | 1.943（0.467~8.076） |
| Borrmann分型 | 0.324 | 0.449 | 0.521 | 0.470 | 1.383（0.574~3.335） |
| 新辅助治疗前NLR | 1.767 | 0.661 | 7.142 | 0.008 | 5.854（1.602~21.395） |
| 新辅助治疗前MLR | -4.312 | 2.447 | 3.106 | 0.078 | 0.013（0.000~1.621） |
| HER2是否阳性 | -1.348 | 0.989 | 1.855 | 0.173 | 0.260（0.037~1.807） |
| RECIST评价 | 2.047 | 0.853 | 5.766 | 0.016 | 7.747（1.457~41.204） |
| 是否达到临床降期 | 2.059 | 0.598 | 11.861 | 0.001 | 7.838（2.428~25.297） |
| 新辅助治疗后C反应蛋白水平 | 0.053 | 0.056 | 0.878 | 0.349 | 1.054（0.944~1.177） |
| Lauren分型 | -0.439 | 0.394 | 1.240 | 0.265 | 0.645（0.298~1.396） |
| 糖类抗原199变化率 | 0.300 | 0.278 | 1.159 | 0.282 | 1.349（0.782~2.328） |
| 注 NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio）；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio）；HER2：人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2）；RECIST：实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors） | |||||
本研究纳入107例LAGC患者，结果显示，进行新辅助化疗联合免疫治疗后MPR率高达42.1%，pCR率高达19.6%，与最近的一项荟萃分析结果一致[22]。这项荟萃分析包括了来自20个前瞻性研究的753例患者，LAGC患者在术前新辅助化疗联合程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（programmed death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1）抑制剂治疗后，汇总的pCR率和MPR率分别为21.7%（95% CI：18.1%~25.5%）和44.0%（95% CI：34.1%~53.8%）[22]。本研究通过分析患者的血液学检查指标及其相关衍生指标（NLR、MLR和PLR）和临床病理因素与术后MPR之间的关系，获得影响患者新辅助治疗疗效的独立影响因素。结果表明，新辅助治疗前较低的NLR与良好的术后MPR有关，为LAGC患者临床决策提供依据。
术后MPR是接受新辅助治疗的LAGC患者重要的预后因素之一[23-24]。中性粒细胞等免疫细胞可分泌在化疗药物与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗中发挥重要作用的细胞因子，例如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、白细胞介素6/8（interleukin-6/8, IL-6/8）或转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）[25]。实体瘤的炎性反应可能导致免疫系统的紊乱，从而影响如中性粒细胞与淋巴细胞等外周血指标[26]。这些指标有望预测新辅助治疗中化疗药物与ICI的疗效。由于外周血中的炎性标志物方便收集且成本较低，将其作为依据进行临床决策具有较高的普适性。研究发现，基线NLR可以预测纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤患者的总生存期[27]。一项meta分析显示，基线低NLR的接受ICI治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后更佳[28]。最近的一项研究显示，NLR的基线水平和早期变化可预测接受免疫治疗的晚期结直肠癌患者的生存结局[29]。本研究同样表明，基线低NLR水平是MPR的有利因素。众多研究发现，MLR与疗效和预后密切相关[30-32]，但本研究结果处于临界阳性水平（P=0.078），可能受到多种因素的影响，例如样本量大小、研究设计差异和患者人群异质性等。
本项单中心回顾性研究初步证实，基线NLR水平是影响LAGC患者新辅助化疗联合免疫治疗疗效的独立影响因素，有助于指导临床医师为患者制定更好的治疗策略。然而，需要在更大样本的基础上进行前瞻性临床试验，以进一步研究炎性指标如NLR对LAGC患者在化疗联合免疫新辅助治疗中的影响。
综上所述，本研究结果表明，新辅助化疗联合免疫治疗是对LAGC患者有效的治疗手段，其MPR率高达42.1%，pCR率高达19.6%。研究进一步揭示了新辅助治疗前NLR与MPR的关系，表明基线NLR≤2.64是提高MPR率的有利因素。此发现对于指导LAGC患者的治疗决策具有重要的临床意义。然而，为了更全面地验证这一结论，需要在更大规模的前瞻性临床试验中进行验证。
参考文献
| [1] |
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI:10.3322/caac.21660 |
| [2] |
In H, Solsky I, Palis B, et al. Validation of the 8th edition of the AJCC TNM Staging System for Gastric Cancer using the National Cancer Database[J]. Ann Surg Oncol, 2017, 24(12): 3683-3691. DOI:10.1245/s10434-017-6078-x |
| [3] |
田一童, 赵静, 郑和健, 等. 2023年ASCO胃癌治疗进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2023, 38(4): 332-339. |
| [4] |
Khan K, Rane JK, Cunningham D, et al. Efficacy and cardiotoxic safety profile of raltitrexed in fluoropyrimidines-pretreated or high-risk cardiac patients with GI malignancies: large single-center experience[J]. Clin Colorectal Cancer, 2019, 18(1): 64-71. DOI:10.1016/j.clcc.2018.09.010 |
| [5] |
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Engl J Med, 2006, 355(1): 11-20. DOI:10.1056/NEJMoa055531 |
| [6] |
Ychou M, Boige V, Pignon JP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(13): 1715-1721. DOI:10.1200/JCO.2010.33.0597 |
| [7] |
Wang YN, Wang YY, Wang J, et al. Vinblastine resets tumor-associated macrophages toward M1 phenotype and promotes antitumor immune response[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(8): e007253. DOI:10.1136/jitc-2023-007253 |
| [8] |
Walcher L, Kistenmacher AK, Suo HZ, et al. Cancer stem cells-origins and biomarkers: perspectives for targeted personalized therapies[J]. Front Immunol, 2020, 11: 1280. DOI:10.3389/fimmu.2020.01280 |
| [9] |
Liu L, Woo Y, D'Apuzzo M, et al. Immunotherapy-based neoadjuvant treatment of advanced microsatellite instability-high gastric cancer: a case series[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20(8): 857-865. DOI:10.6004/jnccn.2022.7023 |
| [10] |
Petricevic B, Kabiljo J, Zirnbauer R, et al. Neoadjuvant immunotherapy in gastrointestinal cancers-the new standard of care?[J]. Semin Cancer Biol, 2022, 86(Pt 2): 834-850. |
| [11] |
Lin JL, Lin M, Lin GT, et al. Oncological outcomes of sequential laparoscopic gastrectomy after treatment with camrelizumab combined with nab-paclitaxel plus S-1 for gastric cancer with serosal invasion[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1322152. DOI:10.3389/fimmu.2024.1322152 |
| [12] |
Jiang HP, Yu XF, Li N, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant sintilimab, oxaliplatin and capecitabine in patients with locally advanced, resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: early results of a phase 2 study[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(3): e003635. DOI:10.1136/jitc-2021-003635 |
| [13] |
Schwartz LH, Litière S, de Vries E, et al. RECIST 1.1-Update and clarification: From the RECIST committee[J]. Eur J Cancer, 2016, 62: 132-137.
|
| [14] |
Becker K, Mueller JD, Schulmacher C, et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy[J]. Cancer, 2003, 98(7): 1521-1530. DOI:10.1002/cncr.11660 |
| [15] |
Boutin M, Gill S. Controversies and management of deficient mismatch repair gastrointestinal cancers in the neoadjuvant setting[J]. Ther Adv Med Oncol, 2023, 15: 17588359231162577. DOI:10.1177/17588359231162577 |
| [16] |
Shitara K, Baba E, Fujitani K, et al. Discovery and development of trastuzumab deruxtecan and safety management for patients with HER2-positive gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(4): 780-789. DOI:10.1007/s10120-021-01196-3 |
| [17] |
Song XH, Zhang WH, Kai-Liu, et al. Prognostic impact of Borrmann classification on advanced gastric cancer: a retrospective cohort from a single institution in Western China[J]. World J Surg Oncol, 2020, 18(1): 204. DOI:10.1186/s12957-020-01987-5 |
| [18] |
Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification[J]. Acta Pathol Microbiol Scand, 1965, 64: 31-49. DOI:10.1111/apm.1965.64.1.31 |
| [19] |
Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system[J]. Histopathology, 2020, 76(2): 182-188. DOI:10.1111/his.13975 |
| [20] |
Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(2): 93-99. DOI:10.3322/caac.21388 |
| [21] |
Deng QW, He BS, Liu X, et al. Prognostic value of pre-operative inflammatory response biomarkers in gastric cancer patients and the construction of a predictive model[J]. J Transl Med, 2015, 13: 66. DOI:10.1186/s12967-015-0409-0 |
| [22] |
Yuan Z, Cui H, Wang SY, et al. Combining neoadjuvant chemotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors for locally advanced, resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Front Oncol, 2023, 13: 1103320. DOI:10.3389/fonc.2023.1103320 |
| [23] |
Sun CY, Niu PH, Zhang XJ, et al. Concurrent clinical and pathological response predicts favorable prognosis of patients with gastric cancer after neoadjuvant therapy: a real-world study[J]. BMC Cancer, 2023, 23(1): 996. DOI:10.1186/s12885-023-11508-8 |
| [24] |
Guo FL, Xiang XS, Huang YH, et al. Long-term survival outcome of locally advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy[J]. Int J Clin Oncol, 2023, 28(9): 1158-1165. DOI:10.1007/s10147-023-02369-z |
| [25] |
Lim JU, Yoon HK. Potential predictive value of change in inflammatory cytokines levels subsequent to initiation of immune checkpoint inhibitor in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Cytokine, 2021, 138: 155363. DOI:10.1016/j.cyto.2020.155363 |
| [26] |
Nakamura K, Smyth MJ. Myeloid immunosuppression and immune checkpoints in the tumor microenvironment[J]. Cell Mol Immunol, 2020, 17(1): 1-12. DOI:10.1038/s41423-019-0306-1 |
| [27] |
Capone M, Giannarelli D, Mallardo D, et al. Baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and derived NLR could predict overall survival in patients with advanced melanoma treated with nivolumab[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 74. DOI:10.1186/s40425-018-0383-1 |
| [28] |
Li Y, Zhang ZB, Hu Y, et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) may predict the outcomes of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs)[J]. Front Oncol, 2020, 10: 654. DOI:10.3389/fonc.2020.00654 |
| [29] |
Ouyang H, Xiao BJ, Huang Y, et al. Baseline and early changes in the neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) predict survival outcomes in advanced colorectal cancer patients treated with immunotherapy[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 123: 110703. DOI:10.1016/j.intimp.2023.110703 |
| [30] |
Methods Medicine CAM. Retracted: clinical value of PLR, MLR, and NWR in neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer[J]. Comput Math Methods Med, 2023, 2023: 9858574. DOI:10.1155/2023/9858574 |
| [31] |
Gou MM, Zhang Y. Pretreatment platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) as a prognosticating indicator for gastric cancer patients receiving immunotherapy[J]. Discov Oncol, 2022, 13(1): 118. DOI:10.1007/s12672-022-00571-5 |
| [32] |
Zheng L, Xiong AN, Wang SY, et al. Decreased monocyte-to-lymphocyte ratio was associated with satisfied outcomes of first-line PD-1 inhibitors plus chemotherapy in stage ⅢB-Ⅳ non-small cell lung cancer[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1094378. DOI:10.3389/fimmu.2023.1094378 |