胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤，具有早期诊断难、恶性程度高和治疗预后差的特点，5年生存率 < 10%^[1-2]。外科手术是根治胰腺癌的首要方法，但多数患者确诊时即为局部晚期（30%~35%）或远处转移（50%~55%）^[3]，仅有15%~20%的患者在诊断时有进行手术的指征，且获益十分有限^[4]，即使在可以进行手术切除的情况下，仍然有近四分之三的患者会在2年内复发。化疗是治疗中晚期胰腺癌的主要方法之一。临床以吉西他滨为基础的方案和FOLFIRINOX方案（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）为一线治疗方案^[5]，但是化疗药物的自身耐药性限制其疗效的发挥。虽然近年来免疫治疗和靶向治疗等均有一定进展，为胰腺癌的治疗带来更多可能，但实际疗效仍然差强人意。随着发病率的逐年攀升，胰腺癌的治疗前景愈发严峻。近年来，中医药治疗胰腺癌已取得长足发展。这归因于中医药不仅可以通过多途径、多靶点的机制抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，而且能够延长患者生存期，提高患者生活质量^[6]。

1 胰腺癌的病因病机 1.1 传统医家对胰腺癌病因病机的认识

中医学历史中没有对胰腺癌的直接记载，但根据其解剖定位而言，《医林改错》中提到“……津管一物，最难查看，因上有总提遮盖。总提俗名胰子，其体长于贲门之右、幽门之左，正盖津门。总提下前连气府，接小肠……”，明确指出了胰腺的具体位置，并有了“胰子”的命名。根据其腹部包块、腹痛、食欲不振、不明原因的体质量减轻甚至伴有黄疸和腹腔积液等临床症状来看，可归属为中医积聚、黄疸和鼓胀等范畴。其中，积聚之名首见于《黄帝内经》，并将其分为积、癥、伏梁、肥气、肠覃、息贲、奔豚和瘤等^[7]。在《灵枢·五变》中记载：“脾胃之间，寒温不次，邪气乃止，蓄积留止，大聚乃起”。这与现代医学中胰腺癌的解剖位置基本一致。而对于积聚的病因病机，传统医家更是做出了详备的论述。如宋·王怀隐《太平圣惠方·治食癥诸方》言：“夫人饮食不节，生冷过度，脾胃虚弱，不能消化，与脏器相搏，结聚成快，日渐生长，盘劳不移”。在清·尤在泾《金匮翼·积聚统论》中云：“凡忧思郁怒，久不得解者，多成此疾”。隋·巢元方《诸病源候论·积聚病诸侯》谓：“诸脏受邪，初未能成积聚，留置不去，乃成积聚”^[7]。究其成因，不外乎于饮食内伤、情志失调和外感寒、湿、热邪所致。据统计，70%以上的胰腺癌患者在中晚期可出现阻塞性黄疸，病情危笃。而黄疸之病名首见于《素问·平人气象论》，文中记载：“溺黄赤，安卧者，黄疸……目黄者曰黄疸”。黄疸的病因病机繁多复杂，但究其根本，如《金匮要略·黄疸病脉证并治》所言：“黄家所得，从湿得之”^[8]。湿邪既可从外感受，亦可自内而生。由此可见，黄疸之病是以湿邪为患。此外，胰腺癌晚期多伴发腹腔积液，此时可列为中医学的鼓胀范畴。之于鼓胀的论述，巢元方认为鼓胀的发生多与水毒有关，并在《诸病源候论》中提出鼓胀的病机是“经络痞涩，水气停聚，在于腹内”，实为一种由于气滞、血瘀、水停于腹中扰乱水液正常输布的危重疾病^[9]。总结发现，胰腺癌的发病多为素体虚弱、情志失调、饮食不节和外感寒湿热毒内蕴，久之积而成癌，是一种全身属虚，局部属实，虚实并见的复杂病症。

1.2 现代医家对胰腺癌病因病机的认识

现代医家对胰腺癌病因病机的认识和理解各有建树，但归纳起来总属本虚标实，虚实夹杂。李佩文教授认为，脾气亏虚是胰腺癌发生的根本原因，脾虚运化功能失调，痰湿、气滞、血瘀和毒热等交织为患，日久而结成有形之实邪^[10]。曾普华教授认为，“癌毒致虚”是胰腺癌发病的重要原因，随着大量尼古丁摄入、高脂高胆固醇饮食和急慢性胰腺炎等多种病理因素胶结而成癌毒，从而导致机体功能紊乱，抵抗力下降，癌毒与正虚互结变生诸证^[11]。基于“黜浊培本”理论，贾英杰教授认为，胰腺癌的发病是在正气先虚的基础上，加之致癌因素的长期刺激，脏腑功能失衡，三焦气化失司，浊邪内生，浊滞血脉而为瘀、浊蕴日久而化毒，浊、瘀、毒三者相互胶结，合为一体，久羁为患，变生“癌浊”，由此首创“癌浊致瘤”学说^[12]。刘鲁明教授则主张，脾胃功能失调与湿热毒邪内蕴是胰腺癌发生和发展的重要原因，脾胃失调，湿邪内生，郁久化热，阻滞气机，最终发为癌症^[13]。治疗原则应以清热化湿、理气散结为根本大法。

2 中药治疗胰腺癌的基础研究 2.1 中药单体

中药单体成分是新药开发的重要来源。中药单体研究对指导恶性肿瘤临床治疗和改善预后有着重要意义。中药治疗恶性肿瘤具有不良反应小和受众范围广的作用特点^[14]。在胰腺癌的治疗方面，随着近年来对中药单体的深入研究已经发现多种中药的有效成分具有明确的抗肿瘤作用^[15-25]。总结其作用机制大致可以分为抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤血管生成和增强机体免疫等（表 1）^[16-25]。

2.2 中药方剂 2.2.1 抑制增殖相关通路

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/Akt/mTOR）信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、细胞周期和细胞凋亡的调控中起重要作用。多种生长因子激活PI3K，在质膜上产生第二信使三磷酸化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate, PIP3）。PIP3与细胞内含有普列克底物蛋白同源（Pleckstrin homology, PH）结构域的信号蛋白Akt和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDK1）结合，促使Akt的活化，后者作用于结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）复合体，并最终激活mTORC1复合体，使其下游靶蛋白磷酸化，调节蛋白翻译合成和细胞生长等^[26]。P13K/Akt信号通路与肿瘤的发生密切相关，在多种肿瘤之中均可发现此通路的异常激活，因此使得P13K/Akt信号通路成为肿瘤治疗的重要药物靶点之一。结合蛋白质组学和网络药理学方法发现，清胰化积汤的核心成分槲皮素通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和PI3K/Akt/mTOR通路，促进信号转导与转录激活因子1（signal transduction and activator of transcription 1, STAT1）信号通路介导凋亡和自噬胰腺癌细胞SW1990和PANC-1死亡^[27]。该研究为清胰化积汤治疗胰腺癌奠定基础。研究发现，乌梅丸通过抑制PI3K/Akt信号通路，下调PI3K/Akt通路中的PI3K和Akt蛋白磷酸化水平，进而有效抑制胰腺癌SW1990细胞恶性生物学行为并促进其凋亡^[28]。

2.2.2 诱导凋亡和控制炎性反应等相关通路

血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）是TNF超家族的配体，是一种由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞的多效细胞分子，在炎性反应调节、细胞凋亡和免疫系统发育中起核心作用^[29]。实验证实，加味乌梅丸联合吉西他滨化疗能够降低小鼠血清中TNF-α水平，从而改善荷瘤鼠的恶病质状态^[30]。

2.2.3 侵袭和转移相关通路

肉瘤病毒蛋白（sarcoma, SRC）家族激酶即非受体络氨酸激酶家族，在肿瘤组织中的表达高于正常组织，深度参与肿瘤的发生和发展过程，其中包括肿瘤增殖调节、肿瘤血管生成和肿瘤细胞的侵袭与转移等^[31]。SRC在 > 70%的胰腺癌中呈高表达或高活性状态^[32]。运用柴芍六君子汤联合达沙替尼能抑制胰腺癌中SRC蛋白的异常高表达，展现了有效的抗肿瘤作用^[33]。这是因为SRC被激活后促进信号转导，进一步调控PI3K/Akt等下游信号通路。SRC通过对这些信号通路的调控，影响癌细胞转移和增殖等，进而介导癌细胞生长和发展。碳酸酐酶是细胞内外的pH调节剂，通过催化二氧化碳和水分子可逆地相互转化为游离的碳酸盐离子（碳酸氢盐和氢离子），从而参与细胞pH稳态。碳酸酐酶具有多种亚型，其中碳酸酐酶9和碳酸酐酶12与肿瘤预后相关^[34]。实验发现，复方苦参注射液通过增高碳酸酐酶12蛋白表达和降低碳酸酐酶9蛋白表达，抑制胰腺癌细胞增殖和转移，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡^[35]。

2.2.4 其他

抑制肿瘤血管再生和免疫调节等理念在胰腺癌的治疗中具有重要意义，为胰腺癌的治疗提供更多可能性。肿瘤血管生成是恶性肿瘤生长、浸润与转移的先决条件之一。肿瘤血管生成主要受促血管生成因子[血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮细胞生长因子（endothelial growth factor, EGF）、胎盘生长因子（placenta growth factor, PlGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）、碱性纤维母细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和TGF-β等]和抗血管生成因子[血小板反应蛋白1（thrombospondin-1, TSP-1）和人干扰素α（interferon α, IFN-α）等]的影响。肿瘤新生血管能够允许肿瘤细胞获得充足的氧气和营养物质，并使其扩散到远处器官。因此，抑制肿瘤血管再生是治疗胰腺癌的重要方法之一。研究发现，黄连解胰汤通过下调促肿瘤血管生成基因成纤维细胞生长因子8、成纤维细胞生长因子6和血管生成素样蛋白1的表达，能够抑制肿瘤相关巨噬细胞浸润，从而抑制肿瘤血管生成^[36]。免疫治疗通过调节和增强机体免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散，主要包括单克隆抗体疗法、肿瘤疫苗疗法和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法^[37]。参苓白术散相关的研究发现，TNF受体1与TNF受体2的变化能够调控肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂表达，提示某些免疫相关生物标志物的表达与胰腺癌疾病的发展可能存在相关性^[38]。虽然免疫治疗在其他恶性肿瘤治疗中取得显著疗效，但在胰腺癌治疗中效果仍然有限。这主要归因于免疫耐受性、治疗耐药性和免疫逃逸等。中药配合免疫治疗胰腺癌是否能够增强免疫耐受性、降低治疗耐药性和减少免疫逃逸等缺乏足够的基础研究，尚需大量的研究结果证实。

3 中药治疗胰腺癌的临床研究 3.1 中药联合化疗

化疗是治疗中晚期胰腺癌的主要方法之一，但是化疗药物自身的耐药性和由化疗药物引起的骨髓抑制、神经毒性和消化道反应等众多不良反应给临床治疗带来阻碍，甚至治疗被迫中断，从而限制其疗效发挥。中医药治疗恶性肿瘤具有独特优势，能够直接或间接地抑制肿瘤进展，联合化疗具有减毒增效的作用，可以提高化疗有效率，增强患者免疫功能，减少由化疗引起的不良反应，从而改善患者的生活质量^[39]。

有研究应用胰岩消方联合GP方案（吉西他滨+顺铂）治疗胰腺癌腹膜转移患者，可抑制患者肿瘤标志物[糖类抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）]和炎性细胞因子[白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和IL-6]的表达，有效改善临床症状，提高疾病控制率的同时，降低化疗不良反应发生率，取得令患者满意的临床结果^[40]。但是，该研究随访时间较短且纳入样本量较小，后期应继续完善以提供更有说服力的临床证据。一项纳入165例晚期胰腺癌患者的临床试验发现，健脾散结方（黄芪、白术、半夏、南星、全蝎和蜈蚣）联合化疗组患者中位总生存期（overall survival, OS）可达16.0个月，较单纯化疗组延长5.3个月（P=0.005）；在非化疗亚组中，中药组中位OS可达9.7个月，比非中药组的4.1个月延长（P=0.007）^[41]。这表明健脾散结方是影响晚期胰腺癌预后的独立保护性因素，单独使用或联合化疗治疗胰腺癌可能使患者生存获益。在柴胡桂枝干姜汤联合化疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨+替吉奥）治疗晚期胰腺癌的临床研究中发现，与单纯化疗组比较，中药联合化疗组中位无进展生存期（progression free survival, PFS）延长（3.9个月vs 3.3个月，P < 0.05），血清炎性细胞因子IL-2、IL-6、IL-8和IL-10水平均降低（均P < 0.05）^[42]。以逐瘀镇岩饮联合GP方案化疗治疗为观察组，以单纯GP方案化疗治疗为对照组，对气血瘀滞型中晚期胰腺癌患者的临床疗效进行观察发现，观察组能稳定胰腺癌病灶（疾病控制率：83.3% vs 53.6%），改善中医症状[（12.00±4.55）分vs（15.50±5.37）分]，在一定程度上缓解癌性疼痛（疼痛控制总有效率：84.0% vs 54.5%）^[43]。此外，在增强机体免疫、减轻消化系统症状和骨髓抑制方面，逐瘀镇岩饮治疗气血瘀滞型中晚期胰腺癌也展现出较好效果。TGF-β可以通过调节免疫系统和肿瘤微环境来促进肿瘤细胞的侵袭和转移。研究证明，清胰化积方（蛇六谷、绞股蓝、半枝莲、白花蛇舌草、豆蔻、灵芝和薏苡仁）联合顺铂化疗可有效调控TGF-β/Smads信号通路，通过抑制骨形态发生蛋白2受体、人信号转导分子7、人信号转导分子3和人信号转导分子8水平，增强患者的免疫功能，改善患者生活质量，且安全性较好^[44]。

3.2 中药联合其他疗法

研究发现，清胰化积汤（白芍、厚朴、延胡索、枳实、牡丹皮、柴胡、黄芪、栀子、生大黄、郁金、焦神曲、焦山楂和蒲公英）联合介入化疗栓塞治疗晚期胰腺能使血清免疫抑制酸性蛋白（immunosuppressive acidic protein, IAP）、bFGF、可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ、CA199和CEA水平降低，提高自然杀伤T细胞的杀伤能力^[45]。这表明清胰化积汤联合介入化疗栓塞治疗晚期胰腺癌可以改善患者临床症状，降低肿瘤标志物水平，增强机体免疫功能，提高患者生活质量。近年来，高强度聚焦超声消融（high intensity focused ultrasound, HIFU）技术备受瞩目。有研究将120例中晚期胰腺癌患者分为三组进行治疗：中药抗癌2号方（黄芪、白术、党参、白茯苓、陈皮、薏苡仁、淮山药、枸杞子、女贞子、当归、酒黄精、白花蛇舌草、菝葜、野葡萄藤、藤梨根、生地黄、夏枯草、天龙和蜈蚣）联合HIFU治疗为联合组，中药抗癌2号方单药治疗为中药组，HIFU治疗为HIFU组^[46]。结果发现，联合组疾病控制率为78.4%，高于中药组的52.6%（P < 0.05），联合组较中药组和HIFU组在近期生存获益方面具有优势（P < 0.05）。该研究证实，中药抗癌2号方联合HIFU治疗中晚期胰腺癌可稳定肿瘤标志物（CEA和CA199）水平，临床获益显著；中医药与HIFU联用，既可通过清热解毒类药物与HIFU治疗协同增效，又可通过益气养阴类药物弥补HIFU治疗的缺陷。另一项通过益气健脾化瘀方（炙黄芪、人参、白术、茯苓、炙甘草、神曲、麦芽、木香、砂仁、田七、三棱、莪术、肿节风、天龙、蛇六谷、芒果叶和白花蛇舌草）联合射波刀治疗胰腺癌、并以单纯射波刀治疗作为对照的研究显示，联合组近期有效率和KPS评分均升高，而肿瘤复发转移率和不良反应发生率均下降^[47]。这说明益气健脾化瘀方联合射波刀治疗肿瘤局部控制作用较好，射波刀局部消瘤，中医药祛邪扶正，二者联合，相得益彰，疗效可观。但该研究样本仅40例，仍需大样本研究证明。

3.3 现代名家经验

国医大师周仲瑛教授认为，导致恶性肿瘤发生和发展的关键是“癌毒”^[48]。胰腺癌的病机多为湿热瘀毒互结而成癌毒，从而导致脏腑失调，耗气伤津。治疗应以抗癌解毒为基本大法，辅以软坚散结，扶正祛邪。国医大师刘嘉湘教授则认为，年老体弱和正气不足是胰腺癌发病的重要原因^[49]。正气虚损则无力抵御外邪和内生之积。治疗上以运脾健胃为主，为防止土虚木乘，辅以疏肝养肝，常以柴芍六君子汤（柴胡、白芍、党参、白术、茯苓、甘草、半夏和陈皮）为主加减治疗，收效显著；应用该方加减还可改善患者消化道反应和神经系统毒性。国医大师潘敏求教授则根据胰腺癌脾虚、湿热、瘀毒的病因病机，结合自身多年的临证经验，创制了经验方莪术大黄汤（莪术、大黄、明党参、白术、茯苓、广木香、枳壳、鸡内金、炒山楂、夏枯草、蜈蚣、炒栀子、茵陈、金钱草、重楼和甘草）内服和三王止痛膏（大黄、马钱子、全蝎、蟾酥、重楼、山慈菇、姜黄、麝香、冰片、红花、桃仁、当归和蜈蚣）外敷，能够改善临床症状，减缓复发转移，延长生存期^[50]。李佩文教授多从“脾”论治胰腺癌，认为胰腺癌的发病主要责之于脾虚，而肝脾失和是胰腺癌进展的关键，中晚期的胰腺癌患者则多伴有肾虚之象^[11]。故临床常以香砂六君子汤为基础方随症加减，并重视疏肝（方以四逆散）、补肾（肾阴虚以六味地黄丸、肾阳虚投右归丸），配以清热解毒、化痰祛湿、祛瘀散结之法。此外，李佩文教授善于将传统中药与现代药理相结合，常用半枝莲、石见穿、土茯苓、白花蛇舌草和莪术等抗癌中药，专药专攻，直达病所，可有效达到提高患者生存质量和延长生存期的目的。刘鲁明教授认为，湿热毒邪内蕴是胰腺癌发生和发展的重要原因，主张以清热化湿、理气散结为根本治疗法，并创立以清胰化积方（蛇六谷、白花蛇舌草、半枝莲、绞股兰和白豆蔻）为基础的抗胰腺癌经验方^[14]。临床中以本方为基础灵活运用可稳定肿瘤病灶，延缓疾病进展，且不良反应较小。

4 总结

胰腺癌的发病机制复杂，治疗仍是肿瘤科医师所面临的重大挑战。化疗和放疗仍然是胰腺癌治疗的基石。根治性切除是治愈胰腺癌的唯一希望，但是这种希望仅存在于极少数局限性胰腺癌患者中。因此，提升非局限性胰腺癌患者手术的可能性和淬炼更加精湛的切除技术是胰腺癌治疗的潜在热点。在免疫治疗方面，由于胰腺癌本身免疫原性低、突变负荷少和免疫微环境“冷”的特点，使得免疫治疗优势难以发挥。尽管这些方法对胰腺癌生存的改善有限，但也有小部分改善生存结局的高级别随机对照试验正在改变诊疗指南和临床实践，如针对乳腺癌易感基因突变的聚ADP核糖聚合酶抑制剂olaparib，针对神经营养因子受体酪氨酸激酶融合突变的酪氨酸激酶抑制剂larotrectinib和针对KRASG12C的sotorasib等。

中医药为胰腺癌尤其是不可切除胰腺癌患者带来更多的治疗手段，通过多环节、多靶点的作用可能抑制胰腺恶性肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，中西医结合治疗能在一定程度上改善患者的临床症状，延长生存期，提高生活质量。但是仍然需要进行高质量的基础研究和大样本多中心的临床研究，为胰腺癌的治疗提供更多可靠的数据支持。整体而言，中医药治疗胰腺癌前景广阔，相信随着研究的规范化和精细化，中医药将为胰腺癌患者带来更多福祉。