2024, Vol. 39文章信息
- 郑光浩, 楼寒梅
- Zheng Guanghao, Lou Hanmei
- 妇科放疗十年回顾与展望
- 10-year review and prospect of gynaecological radiotherapy
- 实用肿瘤杂志, 2024, 39(6): 521-530
- Journal of Practical Oncology, 2024, 39(6): 521-530
基金项目
- “尖兵”“领雁”研发攻关科技合作项目(2022C04001)
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通信作者
- 楼寒梅, E-mail: louhm@zjcc.org.cn
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文章历史
- 收稿日期：2024-08-08
PDF
2. 浙江省肿瘤医院妇瘤放疗科, 中国科学院杭州医学研究所, 浙江 杭州 310022
2. Department of Gynecologic Radiation, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou Institute of Medicine, Chinese Academy of Science, Hangzhou 310022, China
放疗在妇科恶性肿瘤中的应用有一百多年的历史。放疗的理论体系（包括放射物理、放射生物和临床肿瘤学知识体系）已逐步得到发展和完善。妇科恶性肿瘤放疗采用的技术主要包括体外放疗（external beam radiotherapy, EBRT）和近距离放疗（brachytherapy, BT）。放疗是局部晚期子宫颈癌（locally advanced cervical cancer, LACC）、阴道癌和外阴癌的唯一根治性治疗手段，是子宫内膜癌和早期子宫颈癌、阴道癌、外阴癌根治术后的重要辅助治疗手段，是复发转移性妇科恶性肿瘤局部姑息减症的治疗方式。因此除外卵巢恶性肿瘤[1]，放疗是妇科恶性肿瘤整体治疗策略中非常重要的组成，甚至是唯一根治性治疗方法。近10年来，随着影像学、计算机技术和放疗设备的进步和迭代，带动了妇科恶性肿瘤整体放疗技术的革新，主要体现在治疗的精准化和个体化，提高了放疗增益比，为部分治疗困难的患者，如大瘤体和解剖异常等提供了有效的放疗解决方案。
1 子宫颈癌放疗至今，子宫颈癌放疗的适应证已经很明确，LACC（FIGO 2018 ⅠB3/ⅡA2期和ⅡB~ⅣA期）的标准治疗为同步放化疗（concurrent chemoradiothrapy，CCRT）：全盆腔±腹主动脉旁照射，剂量45~50 Gy，联合同步化疗（顺铂40 mg/m2，每周1次，共4~6次），继以BT放疗，给予的剂量按照换算成每次2 Gy照射时的生物等效剂量（equivalent dose in 2 Gy fractions，EQD2）计算，为40~45 Gy，56 d内完成[2]。无法耐受手术的早期子宫颈癌采用根治性放疗可获得与手术相同的疗效。子宫颈癌术后存在不良预后因素患者需要接受辅助全盆腔±腹主动脉旁照射，剂量45~50 Gy，联合或不联合同步化疗[3]。
1.1 EBRT技术近代EBRT技术的主要进展是实施调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）和图像引导放疗（image guided radiation therapy, IGRT）。盆腔EBRT从20世纪50年代的体表标记的放疗技术开始，经历骨性标记的二维时代，到近代的三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT）技术，开启了精准放疗时代。盆腹腔照射包括或非常接近敏感的正常组织，如肠道和膀胱，并可引起明显的胃肠道（gastrointestinal，GI）和泌尿生殖道（genitourinary, GU）毒性。3D-CRT的射线束在射野方向和靶区形状一致的，以匹配肿瘤靶区的轮廓进行输出，在3D-CRT的基础上，IMRT利用多叶光栅（multileaf collimator，MLC）技术，调节射线束的强度和形状，达到多束射野、多角度的照射，能够根据病灶和周围器官的形状产生不同的剂量梯度，大幅提高了肿瘤靶区的物理适形度，最大限度地保护周围正常组织。在IMRT的基础上，容积旋转调强放疗（volumetric modulated radiation therapy, VMAT）和螺旋断层放疗（tomotherapy，TOMO）等先进放疗技术应运而生。
EBRT技术迭代的进程中，首先进行了不同放疗技术剂量学的比较。在妇科恶性肿瘤的靶区与危及器官的研究中，与3D-CRT比较，IMRT在靶区覆盖方面表现出优势，并可使小肠、直肠、膀胱和骨髓接受高剂量的体积（V25~V45）都有显著下降[4-5]。此外，针对腹主动脉旁区域和淋巴结局部等特定区域的放疗，IMRT的靶区适形性避免了传统放疗的靶区匹配度差和射线束固定等缺陷，具备更高的可操作性[4, 6]。两项前瞻性随机对照的临床研究解答了IMRT的优势。RTOG 1203（TIME-C）试验将279例子宫颈癌和子宫内膜癌术后患者随机分配至3D-CRT组和IMRT组，结果显示，两组总生存（overall survival, OS）率（P=0.53）、无瘤生存（disease free survival, DFS）率（P=0.21）和局部复发率（P=0.81）比较，差异均无统计学意义；放疗后1年，3D-CRT组患者出现更高频率的腹泻（P=0.042）；3年时，3D-CRT组更多患者报告泌尿功能下降，而IMRT组的扩展性前列腺癌复合指数（expanded prostate cancer index composite, EPIC）生活质量评分优于3D-CRT组（P=0.005），IMRT组患者报告的慢性GI和GU毒性减少，但不影响疗效[7-8]。PARCER研究将300例接受术后放疗的子宫颈癌患者随机分配至图像引导IMRT（image guided-IMRT, IG-IMRT）组和3D-CRT组，中位随访46个月后，IG-IMRT组和3D-CRT组≥2级GI毒性的3年累积发生率分别为21.1%和42.4%（HR=0.46，95% CI：0.29~0.73，P < 0.001），≥2级任何晚期毒性的发生率分别是28.1%和48.9%（HR=0.50，95% CI：0.33~0.76，P < 0.001）；IG-IMRT组患者报告的腹泻更少（P=0.04），食欲改善（P=0.008），肠道症状更少（P=0.002）；IG-IMRT组与3D-CRT组3年盆腔无复发生存（recurrence-free survival, RFS）率分别为81.8%和84%（HR=1.17，95% CI：0.68~1.99，P=0.55），3年DFS率分别为76.9 %和81.2%（HR=1.03，95% CI：0.62~1.71，P=0.89）[9]。因此，IG-IMRT实现了对正常组织的更好保护并减少放疗不良反应的发生，已被确立为妇科肿瘤盆腔放疗的现行标准技术。
2002年以来，一些小样本的研究探索采用大分割放疗的安全性和疗效。最近一项多中心1/2期单臂研究，对61例Ⅰ~Ⅲ期子宫内膜癌患者术后采用立体定向盆腔辅助放疗，放疗剂量30 Gy/5次，每隔1 d或每周1次，短期随访患者耐受性良好，但需要延长随访时间和更多的研究来评估这种治疗方法[10]。
约70%的早期子宫颈癌术后需要接受辅助盆腔放疗，决定取决于临床病理因素。高危（high-risk, HR）因素包括淋巴结转移、切缘阳性和宫旁浸润，接受术后全盆EBRT显著降低局部复发率，没有影响OS率[11-12]。中危因素包括临床肿瘤大小、淋巴血管间隙浸润（lymph-vascular space invasion, LVSI）和子宫颈间质受累。GOG 92研究评估了277例淋巴结阴性的早期（ⅠB期）子宫颈癌患者，至少存在肿瘤体积大（≥4 cm）、深间质浸润（> 1/3）和LVSI中的2个因素（Sedlis标准），随机分为放疗组（EBRT剂量46~50.4 Gy）和无进一步治疗组，长期随访的结果显示，辅助EBRT降低46%的复发风险（HR=0.54，90% CI：0.35~0.81，P=0.007）以及进展或死亡风险（HR=0.58，90% CI：0.40~0.85，P=0.009）[11]。因此子宫颈癌术后存在HR和中危因素者接受EBRT可以降低局部和盆腔外复发的风险，优化OS和DFS。最近的研究整合GOG-49、GOG-92和GOG-141研究中的715例鳞癌和105例腺癌患者，分别进行分析仍显示，鳞癌患者的LVSI、肿瘤大小（≥4 cm）和浸润深度（中1/3，HR=4.31，95% CI：1.81~10.26；深1/3，HR=7.05，95% CI：2.99~16.64）与复发有关，腺癌患者仅肿瘤≥4 cm与复发相关（HR=4.69，95% CI：1.25~17.63），目前临床中仍采用基本相同的模式治疗子宫颈鳞癌和腺癌[13]。与单纯EBRT比较，CCRT有改善术后高中危（high-intermediate-risk, HIR）患者RFS和OS的趋势，但3/4级血液学毒性发生率更高[14]。对于患有肾病、多种并发症、高龄或对顺铂不耐受的患者，可以使用卡铂（AUC=2）[15]。辅助治疗最好在术后6周内开始，延迟开始治疗和延长 > 8周的治疗不利于局部控制（local control, LC）[16]。对于未达到根治性子宫切除术、阴道黏膜表面以外的阳性切缘（即宫旁和阴道旁）或阴道切缘阳性的子宫颈癌患者，需要通过BT进行阴道黏膜的补量±EBRT局部补量[17-18]。
虽然子宫颈癌放疗的适应证已经很明确，然而手术与放疗的研究和争议一直没有停止，尤其针对中期偏晚（比如ⅡB期）和FIGO 2018 ⅢCr期子宫颈癌。鉴于手术加术后辅助放疗的双重治疗的风险和负担，以及明确的放疗疗效，各大指南均推荐采用CCRT[19-20]。修订后的2018年子宫颈癌FIGO分期可能会降低辅助治疗率，从而避免双重治疗。临床研究发现，其他治疗方法，包括新辅助化疗后再行根治性手术（neoadjuvant chemotherapy followed by surgery, NACT-S），疗效均不如标准的CCRT。最近一项研究将635例FIGO ⅠB2、ⅡA和ⅡB期子宫颈鳞癌患者随机分配至NACT-S组和CCRT组，NACT-S组5年DFS率为69.3%，而CCRT组5年DFS率为76.7%（HR=1.38，P=0.038）；此外，45%的NACT-S组患者因为术后不良预后因素需要接受术后放疗[21]。EORTC-55994研究纳入626例FIGO ⅠB2~ⅡB期子宫颈癌患者，并将患者随机分配到基于顺铂的NACT-S组（n=314）和标准CCRT组（n=312）[22]。结果显示，NACT-S组和CCRT组5年PFS率分别为57%和65.6%（HR=0.72，P=0.010），5年OS率分别为71.7 %和75.5%（HR=0.84，P=0.240）。这两项Ⅲ期前瞻性随机对照的临床研究提供了ⅠB2、ⅡA和ⅡB期子宫颈癌选择CCRT的高级别证据。过去、现在和未来，LACC的治疗均首选CCRT。CCRT的实施过程中，除了EBRT技术，BT是不可缺少的特殊放疗手段。
1.2 BTBT是将密封的放射源通过施源器直接放置在肿瘤内或肿瘤旁进行照射。放射源会根据个性化的治疗计划自动在施源器内驻留。常采用的放射源包括放射性核素60钴（60Co）、137铯（137Cs）和192铱（192Ir）等。基于靶体积内使用源分布的特殊放疗模式，赋予BT独特的优势：（1）放射源剂量平方反比定律；（2）改进靶区的剂量，围绕肿瘤中心的密集高剂量的分布倾向；（3）靶区之外的剂量急剧下降；（4）较好的适形治疗。子宫颈、宫体和阴道存在天然的解剖通道，并且放疗耐受量高，非常适合进行子宫颈局部的BT放疗推量，最终联合EBRT的剂量，达到根治性放疗剂量80~90 Gy。在LACC的根治性放疗中，BT的应用与更好的癌症特异性生存（cancer-specific survival, CSS；HR=0.64）和OS（HR=0.66）相关[23]；IMRT技术的广泛应用和技术提升，导致采用立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)代替BT的行为，会对生存产生不利影响[24]。在没有循证证据的情况下，任何EBRT技术不能代替BT进行子宫颈肿瘤的推量，包括SABR[25]。
历史上，BT是基于X线片（二维），以国际辐射单位和测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements, ICRU）剂量参考点为基础，对二维空间上的参考点剂量评估，只有剂量分布的边缘个性化是可能的，无法设计与每例患者真正靶区适形的照射区域。与EBRT类似，技术进步推动了CT/MRI的图像引导的自适应BT（image-guided adaptive BT, IGABT）的发展。该技术需要采用CT/MRI兼容施源器，并进行断层影像扫描，在三维影像上勾画靶体积和危及器官，在此基础上设计治疗计划，并对靶区和危及器官进行剂量优化，利用剂量体积直方图（dose volume histogram, DVH）分析和评估。其优势在于靶区和剂量优化的个体化，提高靶区覆盖，降低危及器官的受照量，从而提高肿瘤LC率并减少放疗不良反应。针对该技术陆续制定了包括靶区命名、勾画和计划目标等通用语言和同质化治疗实施的指南，使用生物有效剂量（biologically effective dose, BED）换算来追踪正常组织（α/β=3）和靶区/HR临床靶区(the HR clinical target volume, HR-CTV；α/β=10）的等效剂量（EQD2），并在治疗过程中整合肿瘤退缩的新概念[26-27]。由于MRI的软组织成像的优势，CT引导靶区精确勾画的能力远不及MRI[28]。MRI引导是IGABT的首选。
围绕基于CT/MRI的IGABT技术的多中心回顾性RetroEMBRACE临床研究纳入了731例患者。该研究结果与历史数据对比，表现出良好的LC率，5年的LC率、盆腔控制率、CSS率和OS率分别为89%、84%、73%和65%，5%和7%的患者分别发生G3~G5的膀胱和GI毒性[29]。随后的多中心前瞻性EMBRACE-Ⅰ研究在2008年7月至2015年12月期间，前瞻性观察1 341例ⅠB1~ⅣB期可分析疗效的子宫颈癌患者；98.2%的患者采用基于MRI的IGABT，中位随访51个月，中位HR-CTV为28 cm3，90% CTV（D90%）的中位最小剂量为90 Gy；5年LC率为92%；5年实际累计3~5级并发症发生率：GU事件为6.8%，GI事件为8.5%，阴道事件为5.7%，瘘为3.2%[30]。腹主动脉旁淋巴结是这两项研究报道的主要淋巴结复发部位。在RetroEMBRACE和EMBRACE-Ⅰ的研究中，分别只有8.8%和27%的患者接受盆腔IMRT治疗，其余为非IMRT放疗，如3D-CRT放疗。正在进行的EMBRACE-Ⅱ研究继续观察验证MRI引导下的IGABT与最新的IMRT技术，并提高转移淋巴结的放疗剂量和降低正常器官的剂量[31]。研究结果会进一步凝练现代放疗技术背景下IGABT的技术标准。另一项针对IGABT与传统二维BT的随机对照试验正在进行中[32]。现代施源器的发展，包括3D打印等自制施源器，允许腔内联合组织间插植或者单纯组织间插植增加大瘤体的局部剂量，提高放疗增益比，组织间插植非常适用于宫旁远端肿瘤延伸、子宫颈肿瘤不规则偏心或者无解剖入径的肿瘤等，可突破常规施源技术无法进行合理布源的限制，以达到理想放疗计划。但插植为有创操作，存在出血、穿孔和感染等风险，与所有复杂的技术一样，足够的培训、增加操作经验与实现计划目标和患者预后之间存在相关性。近10余年来，BT技术能力的持续优化改进允许为每例患者的特定肿瘤量身定制治疗，且根据每次BT时肿瘤退缩后的实时肿瘤状态调整治疗计划，在晚期肿瘤中提供 > 85 Gy的剂量，达到 > 90%的LC率[31]。同时，危及器官（直肠、膀胱、乙状结肠和小肠）的剂量显著减少，可以将严重并发症的绝对概率保持在5%以下[33]。目前IGABT已成为主流的BT治疗技术。此外，由于有肿瘤细胞扩散的风险，卵巢、子宫和阴道是需要被照射的目标，阴道后遗症（包括阴道狭窄、性交困难和生活质量下降）很常见，需要研究和引起临床重视。
BT是子宫颈原发肿瘤部位进行放疗推量的最佳方式，但当由于肿瘤梗阻、解剖变异、并发症和患者拒绝而不可行时，SABR是BT的替代治疗方法。小样本回顾性系列报道显示，SABR代替BT治疗子宫颈癌的5年LC率、PFS率和OS率分别高达80.9%、40.9%和69.4%[34]。另一项多中心回顾性研究报道5年无局部复发生存率为70.0%[35]。在一项前瞻性单中心研究中，子宫颈癌患者采用射波刀代替BT，射波刀的治疗方式为连续2 d，每次剂量为13 Gy，中位随访20个月时，LC率为73%，PFS率为71.7%，无≥3级晚期毒性[36]。
任何放疗都需要进行剂量限制，必须要平衡正常组织毒性的风险与肿瘤控制。BT联合EBRT对危及器官的理想剂量限制（EQD2）为：直肠D2cc < 65 Gy，膀胱D2cc为75~80 Gy，乙状结肠D2cc < 70 Gy，肠D2cc < 70 Gy；当控制在理想剂量限制范围内，放疗的不良反应以轻度为主。危及器官的最大剂量限制（EQD2）为：直肠D2cc < 75 Gy，膀胱D2cc < 90 Gy，乙状结肠D2cc < 75 Gy，肠D2cc < 75 Gy，按照最大剂量进行限制，有助于控制 > 3级的放疗不良反应[37]。
2 子宫内膜癌放疗子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科癌症。子宫内膜癌患者5年OS率 > 80%，Ⅰ期患者达到95%。由于晚期和（或）非子宫内膜样组织学原因，约15%~20%的患者预后不良，发生远处转移的风险较高。子宫内膜癌是通过手术病理分期的，手术治疗是首选治疗，对盆腔和主动脉旁淋巴结转移的评估有助于FIGO分期，扩散到盆腔和腹主动脉旁淋巴结者（ⅢC期）预后较差。除了淋巴结转移，子宫内膜癌的辅助治疗还基于以下风险因素：高龄、深肌层浸润、分化差和LVSI等。针对早期HIR患者辅助治疗的临床研究显示，盆腔EBRT降低盆腔复发的风险，未证实其生存益处[38-40]，但基于PORTEC-2的研究结果，HIR患者术后接受阴道残端BT，LC率和OS率相当，并发症发生率低，对健康相关生活质量的影响小；阴道BT已经取代了EBRT用于治疗HIR患者[41]。HR和（或）晚期子宫内膜癌辅助治疗的研究主要聚焦在EBRT与辅助化疗的比较。GOG-249研究将601例Ⅰ~Ⅱ期HIR或HR子宫内膜癌的患者随机分配至VCB/C组[阴道BT+卡铂（AUC=6）和紫杉醇175 mg/m2共3个周期]和EBRT组：两组RFS和OS无差异；EBRT组盆腔控制更好，急性毒性较低[42]。PORTEC-3招募660例HR子宫内膜癌患者，比较单纯EBRT与EBRT联合化疗，联合的具体方案：EBRT同步2个周期顺铂50 mg/m2化疗，续贯3个周期卡铂（AUC=5）和紫杉醇175 mg/m2[43]。结果显示，EBRT联合化疗组5年无失败生存（failure-free survival, FFS）率更好（75.5% vs 68.6%，HR=0.71，P=0.022），在Ⅲ期患者中更明显，5年FFS率分别为69.3%和58%（HR=0.66，P=0.014），而Ⅰ~Ⅱ期患者5年FFS率分别为80.8%和76.6%（HR=0.85，P=0.47）。GOG-258招募813例Ⅲ~Ⅳ期子宫内膜癌患者，随机入组：一组为EBRT联合化疗，具体方案与PORTEC-3研究相同；另一组为6个周期的卡铂（AUC=6）和紫杉醇175 mg/m2[44]。两组5年RFS率和OS率没有差异。总的来说，GOG-249研究没有显示在HIR或HR的Ⅰ~Ⅱ期患者中，化疗联合阴道BT较EBRT的RFS或OS获益。PORTEC-3研究显示，与单纯EBRT比较，HR患者采用EBRT联合化疗的FFS率升高，并有更好的OS趋势，包括浆液性癌患者。在GOG-258试验中，EBRT联合化疗与单纯化疗比较，RFS和OS均未显示出差异，但联合组的盆腔和腹主动脉旁淋巴结控制明显改善。总体而言，对于HR子宫内膜癌患者，术后辅助治疗模式依然存在较大争议和尚未解决的临床需求。接受EBRT者的盆腔复发率较低，Ⅲ期子宫内膜癌患者，应考虑联合辅助化疗加放疗。考虑到额外的毒性和仍未被证实的OS益处，也可以考虑单模式治疗。
推荐以下子宫内膜癌患者术后接受阴道BT：ⅠA期G1-2，年龄≥60岁和（或）LVSI；ⅠA期G3和ⅠB期G1-2；Ⅱ期G1-2（±EBRT）；ⅠB期G3、Ⅱ期G3或晚期（联合EBRT用于阴道顶端治疗）。方法为在阴道腔内放置施源器，照射阴道顶端和阴道上方2~3 cm，深度为5 mm。建议术后6~8周，阴道残端愈合以后开始治疗。单纯BT剂量推荐2种模式：阴道黏膜表面剂量6 Gy×5 F或者阴道黏膜下0.5 cm剂量7 Gy×3 F，联合EBRT时推荐阴道黏膜剂量4~6 Gy×2~3 F。其目的是消灭阴道穹窿或者阴道残端潜在残留的肿瘤细胞，并避免阴道复发。由于辐照体积非常小，总剂量相对较低，通常耐受性良好，没有不良反应或者只有轻微和短暂的急性不良反应（直肠炎、膀胱炎和阴道分泌物）。
无法耐受手术的子宫内膜癌患者可以采用EBRT+IGABT进行治疗。
3 原发性阴道癌放疗原发性阴道癌是一种罕见的恶性肿瘤，占妇科恶性肿瘤的1%~2%，多数证据来自单一的机构报道、回顾性数据和子宫颈癌的临床经验。目前的分期仍采用FIGO 2009年临床分期标准。根治性放疗适用于Ⅰ~Ⅳ期病例，是多数阴道癌患者首选的治疗方式。手术治疗可作为局限于阴道黏膜和阴道旁组织的早期疾病（Ⅰ~Ⅱ期）的治疗选择，根治性放疗是Ⅱ~ⅣA期阴道癌的主要治疗方法。如同子宫颈癌，放疗方式为CCRT（铂类）+BT，8周完成。术后辅助放疗的2个主要决定因素是近手术切缘或切缘阳性和淋巴结转移。既往报道，Ⅰ~Ⅱ期阴道癌采用手术和（或）放疗的5年OS率分别为71%和48%[45]。
总的放疗原则：阴道上1/3癌，放疗方式如同子宫颈癌；阴道中下1/3癌，要同时包括盆腔和双侧腹股沟淋巴引流区；阴道下1/3癌，放疗方式如同外阴癌。盆腔和（或）双侧腹股沟EBRT首选IMRT技术，剂量45~50 Gy，对于肿大淋巴结，可以考虑同步增量或序贯增量至55~70 Gy。如阴道原发灶已根治手术切除，术后辅助性EBRT方式类似于子宫颈癌，以45~50 Gy剂量覆盖盆腔野，技术采用IMRT或3D-CRT，下野边界必须覆盖阴道全长，阴道远端肿瘤应同时覆盖双侧腹股沟淋巴结，但切缘接近或阳性者，在盆腔EBRT 45~50 Gy剂量以外，需行EBRT加量治疗，瘤床的总剂量达54~60 Gy，或者考虑行BT加量。阴道癌根治性放疗需要BT对阴道病灶局部加量，BT需结合EBRT前和BT前的影像学资料和临床妇科检查（非常重要）等信息，在选择BT方法时，必须考虑肿瘤的范围、位置和反应，强烈推荐IGABT，以达到BT放疗计划的高度个性化。最终使HR-CTV达到70~80 Gy（EQD2）的总剂量（α/β=10），具体实施时需要注意以下情况：因为阴道远端黏膜比近端黏膜的耐受性更低，在阴道下部考虑较低的剂量为70~75 Gy，阴道上部则推荐总剂量为75~80 Gy；对于阴道上部体积大或反应差的肿瘤，可以考虑将剂量增加至85 Gy；全阴道黏膜表面累计剂量达60 Gy后，则行肿瘤局部增量照射到70~80 Gy。腔内施源器可以使用单通道、多通道或部分屏蔽的阴道圆柱形施源器进行，对于 > 5.0 mm的肉眼肿瘤厚度，可使用插植针[46]。
4 外阴癌放疗外阴癌占妇科癌症的2%~5%。考虑到原发肿瘤和腹股沟淋巴结的状态进行个体化管理。外阴癌首选手术治疗。晚期外阴癌如果需要进行脏器去除术才能获得足够手术边缘，则首选放化疗。由于外阴癌的罕见性，外阴癌辅助治疗的前瞻性随机试验受到限制，多数方法是从子宫颈癌的有效辅助治疗中推断出来的。强烈建议在外阴癌的放疗中使用IMRT，以最大限度地降低毗邻关键结构的并发症，可以减少会阴部皮肤的毒性，同时保持足够的肿瘤覆盖率[47]。辅助治疗的2个主要决定因素包括切缘阳性或近切缘和淋巴结转移。与局部复发相关的高风险病理特征包括LVSI、浸润深度 > 5 mm、边缘 < 8 mm和显微镜下边缘阳性。在切缘接近或阳性时，外阴癌患者复发风险较大，总放射剂量应达到≥56 Gy可降低外阴复发风险[48-49]。在一项对257例原发性外阴癌患者的回顾性研究中，未接受辅助放疗的患者中，接近切缘或切缘阳性的患者（n=65）的5年OS率为29%，接受放疗者为67.6%；在手术切缘阴性的患者中（n=192），放疗未带来OS的获益[50]。辅助放疗适用任何淋巴结转移灶≥5 mm、淋巴结囊外扩散和淋巴结转移 < 5 mm但≥2枚的外阴癌患者[51]。对于≥2枚转移或任何扩散 > 2 mm的淋巴结，建议加用化疗作为放疗增敏剂。术后显微镜下的腹股沟转移，给予腹股沟放疗，剂量为50 Gy；当存在多个淋巴结转移或囊外扩散时，腹股沟放疗剂量 > 56 Gy，同时包括盆腔淋巴引流区，剂量为45~50 Gy，如果盆腔淋巴结影像上无转移，则放疗野的上界在髂总动脉分叉处[16]，当腹主动脉旁淋巴结受累则给予扩大野放疗。辅助放疗应同时针对原发肿瘤部位和腹股沟区域，在术后6周内、切口愈合后开始。
5 辅助化疗和免疫治疗以顺铂为主的CCRT和现代的放疗技术使LACC得到很好的控制，但疗效还是存在瓶颈，有待加强系统治疗和局部治疗，进一步改善其预后。最近的OUTBACK研究报道了LACC患者在标准的CCRT完成后进行辅助化疗，显示辅助化疗对OS或PFS没有影响，相反，与约20%的更高毒性发生率相关[52]。探索诱导化疗的GCIG INTERLACE Ⅲ期研究将500例FIGO 2008分期ⅠB2/Ⅱ~ⅣA期子宫颈癌患者随机分组为诱导化疗组[患者先接受卡铂（AUC=2）+紫杉醇80 mg/m2，每周1次，共6周，再进行标准CCRT治疗]和标准CCRT组（常规顺铂每周1次，共4~5程）[53]。结果显示，两组5年PFS率分别为73%和64%（HR=0.65，95% CI：0.46~0.91，P=0.013），5年OS率分别为80%和72%（HR=0.61，95% CI：0.40~0.91，P=0.04）。这是继顺铂为基础的CCRT后，近20多年来首次由传统化疗带来的LACC患者生存获益的Ⅲ期临床研究。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在复发转移性子宫颈癌中的疗效已经确定。在子宫颈癌的根治性放疗中，进行了CCRT联合ICIs的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期确证性的临床研究KEYNOTE-A18和CALLA。KEYNOTE-A18的研究方案为1 060例淋巴结转移的FIGO 2014年分期ⅠB2~ⅡB期和Ⅲ~ⅣA期子宫颈癌患者被随机分配至帕博利珠单抗+CCRT组（n=529）和安慰剂+CCRT组（n=531）：两组2年PFS率分别为68%和57%（95% CI：0.55~0.89，P=0.002 0），达到该研究的主要目标[54]。CALLA研究将770例子宫颈癌患者随机分配至度伐利尤单抗+CCRT组和安慰剂+CCRT组：两组12个月PFS率无差异[55]。两项研究的研究方案类似，研究结果不一。KEYNOTE-A18的阳性研究结果证明ICIs在LACC初治时联合CCRT的治疗价值，但还需要更多的研究进一步证实，并且精准锁定真正获益的目标人群。
6 复发和转移者的放疗基于疾病传播的空间顺序模式，加强对远处转移的局部治疗，特别是对单纯的远处淋巴结区域，如锁骨上和腹股沟淋巴结转移者，有必要进行积极的、出于根治目的的治疗。左锁骨上淋巴结转移的子宫颈癌患者，接受标准的盆腔CCRT和左锁骨上淋巴结转移淋巴结59.4 Gy剂量的放疗，3年OS率为49%[56]。另一项对子宫颈癌伴有远处淋巴结转移的研究显示，CCRT较单纯全身化疗明显生存获益[57]。对38例初诊时或在随访期间被诊断为寡转移子宫颈癌的患者的寡转移病灶进行放疗，中位剂量为60 Gy（50.4~66 Gy），3年OS率为65%[58]。子宫颈癌寡转移病灶采用SABR放疗，完全缓解率为55.4%，完全缓解者2年LC率达89%[59]。子宫颈癌的复发多数在放疗后2年内出现，复发可表现为局部和（或）远处的治疗失败，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）-PET/CT在确定复发病灶的SABR靶区时至关重要，正在进行的随机Ⅲ期临床研究，聚焦SABR在寡转移性疾病中的作用，探索局部放疗的方式和意义，为复发转移患者提供更好的综合治疗策略[60-62]。
7 结语与展望妇科恶性肿瘤的放疗历史悠久，近10年来得到快速发展。以子宫颈癌根治性放疗为代表，妇科恶性肿瘤的精准放疗被带到了新的高度，改善了局部和盆腔控制，降低了晚期GI和GU毒性。其毒性是二维时代观察到的一半。BT插植技术为部分常规技术计划目标不理想的患者提供了特殊的放疗解决方案。大分割的照射技术为复发晚期患者提供无创的局部治疗。虽然成效显著，但规范化治疗和放疗技术的标准化等方面并不如人意。来自美国数据库的分析显示，只有不到一半的LACC患者的治疗符合3个质量基准：总治疗时间（LC的独立预后因素）、使用BT（OS：HR=0.554，P < 0.001）和同步化疗[63-64]。我国地缘辽阔，区域医疗发展不平衡，因综合治疗条件给予适宜的放疗技术，同时与时俱进的规范化放疗体系的建设和培训非常有必要的。
未来随着放疗理念的加深以及放疗设备和技术的持续更迭，在妇科恶性肿瘤中，放疗可获得更稳定持续的肿瘤LC效果，并减少放疗并发症的发生，逐渐突破部分治疗瓶颈，探索创新疗法，成为妇科恶性肿瘤的治疗利器。
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